Bakgrund: Nervus medianus är armens mittersta nerv med både efferenta och afferenta nervfibrer. För att undersöka perifera nerver används neurografi. N. medianus sensorik går att undersöka både ortodromt och antidromt där den antidroma metoden framförallt används vid karpaltunnelsyndromfrågeställning. Vanligtvis stimuleras nerven då 7 respektive 14 cm från registreringspunkten på digitorum III, men det finns fördelar med att istället för 7 cm-punkten använda sig av proximal stimulering ovanför armvecket. För denna metod finns dock ont om referensvärden. Syftet med denna studie var därför att samla in referensvärden för latenstider och amplituder.  Metod: Försökspersonerna bestod av 34 personer mellan 22 och 65 år. N. medianus undersöktes sensoriskt med proximal stimulering och registrering på dig III med både 0,1 och 0,2 ms impulsduration.  Resultat: Peaklatenstider varierade mellan 5,94 och 8,7 ms (x̄=7,00 ms) och amplituder varierade mellan 7,2 𝜇V och 72,6 𝜇V (x̄=35,6) vid 0,1 ms impulsduration. Det fanns ett signifikant bidrag av både längd och ålder på både latenstider och amplituder och en signifikant könsskillnad mellan män och kvinnor kunde uppmätas. Det fanns en signifikant, men mycket liten, skillnad i latenstid för impulsduration, men inga skillnader i amplituder. Variationskoefficienten för tre upprepade mätningar varierade mellan 0,9 och 5,3 % för peaklatens och 1,0 och 15,6 % för amplitud.  Slutsats: Hos friska försökspersoner ses en viss variation för amplituder medan latenstider ligger mer samlat. Ålder och längd bör tas med i beräkning av individuella normalvärden och en könsaspekt kan inte heller uteslutas. Impulsduration bör inte ha någon klinisk relevans. Reliabiliteten är bättre för latenstider än amplituder. / Background:. Sensory nerves can be examined both orthodromic and antidromic with nerve conduction studies. In the mixed median nerve is the antidromic method mainly used for evaluation of carpal tunnel syndrome. Usually the nerve is stimulated 7 and 14 cm from the recording at digitorum III, but there are some advantages in changing the 7 cm stimulation point to a more proximal one. The purpose of this study was to collect reference values for peak latency times and amplitudes with a proximal stimulation.  Methods: 34 test subjects in the age of 22-65 years were recruited for the study. Sensory nerve conduction studies of the median nerve with proximal stimulation and recording at digitorum III were performed with both 0,1 and 0,2 ms stimulus duration.  Results: Latency times varied between 5,94 and 8,7 ms (x̄=7,00 ms) and amplitudes varied between 7,2 𝜇V and 72,6 𝜇V (x̄=35,6) when 0,1 ms stimulus duration was used. There was a significant contribution by both length and age on latency times and amplitudes and a significant sex difference. There was a small difference in latency times by stimulus duration, but not in amplitudes. The coefficient of variation varied between 0,9 and 5,3 % for peak latency time and 1,0 and 15,6 % for amplitude.  Conclusion: There was some variation in amplitudes, but the latency times were more gathered together. Age and length have to be taken in consideration while individually reference values are calculated and a sex difference cannot be ruled out. Stimulus duration probably does not have a clinically relevant impact. The reliability is better for latency times than for amplitudes.

In recent years, neural networks have seen increased interest from both the cognitive computing and computation neuroscience fields. Neuromorphic computing systems simulate neural network efficiently, but have not yet reached the amount of neurons that a mammal has. Increasing this quantity is an aspiration, but more neurons will also increase the traffic load of the system. The placement of the neurons onto the neuromorphic computing system has a significant effect on the network load. This thesis introduces algorithms for placing a large amount of neurons in an efficient and agile way. First, an analysis of placement algorithms for very large scale integration design is done, displaying that computing complexity of these algorithms is high. When using the predefined underlying structure of the neural network, more rapid algorithms can be used. The results show that the population placement algorithm has high computing speed as well as providing exceptional result.

Feeding is one of the most important behaviors for an animal’s survival. At a gross level, it is known that the nervous system plays a major role in the expression of this complex behavior, yet a detailed understanding of the neural circuits directing feeding behavior remains unknown. Here we identify a command neuron in Drosophila melanogaster whose artificial activation, using dTrpA1, a heat-activated cation channel, induces the appearance of complete feeding behavior. We use behavioral, genetic, cellular and optical imaging techniques to show that the induced behavior is composed of multiple motor programs and can function to uptake exogenous, even noxious, material. Furthermore, we resolve the neuron’s location to the subesophageal ganglion, characterize its pre and post-synaptic sites, and determine its responsiveness to sucrose stimulation. Interestingly, the neuron’s dendritic field is proximal to sweet sensing axon terminals and its baseline activity corresponds to the fly’s satiation state, suggesting a potential point of integration between sensory, motor and motivational systems. The identification of a command neuron for feeding in a genetically tractable organism provides a useful model to develop a deeper understanding of the neural control of this ubiquitous and evolutionarily ancient behavior.

The intestinal epithelium represents one of the first lines of defense against pathogenic bacteria. Immune regulation at this critical barrier is necessary to maintain organismal fitness, and mis-regulation here has been linked to numerous debilitating diseases. Functional relationships between the nervous system and immune system have been found to be critical in the proper coordination of immune defenses at barrier surfaces, however the precise mechanisms underlying theses interactions remains unclear. Through conducting a forward genetic screen utilizing the model organism Caenorhabditis elegans, we uncovered a surprising requirement for the olfactory neuron gene olrn-1 in the regulation of intestinal epithelial immunity. During nematode development, olrn-1 is required to program the expression of odorant receptors in the AWC olfactory neuron pair. Here, we show that olrn-1 also functions in AWC neurons in the cell non-autonomous suppression of the canonical p38 MAPK PMK-1 immune pathway in the intestine. Low activity of OLRN-1, which activates the p38 MAPK signaling cassette in AWC neurons during larval development, also de-represses the p38 MAPK PMK-1 pathway in the intestine to promote immune effector transcription, increased clearance of an intestinal pathogen and resistance to bacterial infection. However, derepression of the p38 MAPK PMK-1 pathway also results in severe developmental and reproductive defects, demonstrating the critical function of OLRN-1 to both prime C. elegans intestinal epithelial cells for the induction of anti-pathogen responses, and to limit the deleterious effects of immune hyper-activation. These data reveal an unexpected connection between olfactory receptor development and innate immunity, as well as demonstrate how neuronal regulation of immune responses within the intestinal epithelium is critical for both reproductive and developmental fitness.

Peu d’études françaises ont abordé le rôle des expositions chimiques autres que les pesticides dans les maladies neurodégénératives. Des interrogations persistent notamment sur le rôle de l’exposition environnementale ou professionnelle aux métaux dans la maladie de Parkinson (MP) et sur l’existence d’un excès de maladies du motoneurone (MMN) parmi les militaires qui peuvent être exposés au plomb ou à d’autres produits. Nous avons abordé ces questions en France à travers des études nationales au sein du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons observé une augmentation de l’incidence de la MP (2010-2014) dans les cantons caractérisés par des proportions élevées de travailleurs dans les secteurs de l’agriculture, la métallurgie et l’industrie textile ; l’exposition professionnelle aux pesticides, métaux et solvants respectivement pourraient contribuer à ces associations. Par ailleurs, nous avons observé une incidence de la MMN (2010-2016) plus élevée de 16% chez les hommes de 50 ans et plus affiliés à la Caisse nationale militaire de sécurité sociale par rapport aux hommes de la population générale. Le tabagisme et des facteurs professionnels pourraient expliquer cette association. Enfin, nous avons utilisé des données de biosurveillance à partir de mousses prélevées dans les régions rurales pour étudier le rôle des retombées atmosphériques en métaux (cuire, fer, mercure, manganèse, plomb, zinc) dans la MP. Son incidence (2010-2015) était 4% plus élevée dans les régions où la concentration en métaux dans les mousses était la plus élevée. Une association positive et statistiquement significative est retrouvée pour le cuivre et le mercure. En utilisant différents indicateurs pour approcher l’exposition aux métaux, ce travail souligne la complexité de l’étude du rôle étiologique de nuisances dont les déterminants d’exposition sont à la fois environnementaux et professionnels. / Few French studies have examined the role of chemical exposures other than pesticides in neurodegenerative diseases. There are still uncertainties regarding the role of environmental or occupational exposure to metals in Parkinson’s disease (PD) and the excess risk of motor neuron disease (MND) among military personnel who can be exposed to lead and other products. We have examined these questions in France through nationwide incidence studies within national health insurance databases (Système National des Données de Santé, SNDS). We observed an increased PD incidence (2010-2014) in areas characterized by high proportions of workers in agriculture, metallurgy and textile sectors; occupational exposure to pesticides, metals, or solvents respectively may contribute to these associations. Furthermore, we observed a 16% increased incidence of MND (2010-2016) among men aged 50 years and older covered by the national military social security fund (Caisse nationale militaire de sécurité sociale) compared to men from the general population. This excess risk is possibly explained by smoking and occupational factors. Finally, we used biomonitoring data from mosses obtained in rural regions to investigate the role of atmospheric deposition of metals (copper, iron, mercury, manganese, lead, zinc) in PD. Its incidence (2010-2015) was 4% higher in areas where overall metal concentrations in mosses were the highest. There was a statistically significant positive association for copper and mercury. Using different indicators to assess exposure to metals, our work highlights the complexity of studies on the etiologic role of chemicals whose exposure determinants are both environmental and occupational.

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La maladie d’Alzheimer (MA) représente la cause la plus importante de la démence, pourtant la cause de la MA reste toujours inconnue. Des données récentes suggèrent que la protéine BMI1 joue un rôle protecteur contre la MA et un rôle essentiel dans l’intégrité de l’hétérochromatine constitutive (hét-c) – les régions génomiques inactives au niveau de la transcription. Les niveaux de BMI1 et d’hét-c sont diminués dans les cerveaux de patients atteints de la MA, et des modèles de déficience de BMI1 in vivo et in vitro reproduisent des phénotypes canoniques de la MA. Nous avançons l’hypothèse que la perturbation de l’hét-c, effectuée par l’inactivation de gènes impliqués dans son intégrité, induira trois phénotypes canoniques de la MA : l’amyloïdopathie, la tauopathie et l’apoptose. Les knock-out (KO) de ces gènes se réalisent individuellement via le système CRISPR-Cas9 dans des neurones humains in vitro. Huit des 38 conditions de KO manifestent une perturbation d’hét-c, analysée par Western Blot; six manifestent une amyloïdopathie, deux manifestent une tauopathie et quatre manifestent des niveaux élevés d’apoptose, analysés par microscopie confocale et immunofluorescence. Les conditions de KO de gènes impliqués dans les domaines associés à la lamine manifestent plusieurs ou tous ces phénotypes de la MA. Ces résultats peuvent suggérer une nouvelle théorie qui expliquerait la cause de la MA : la dérépression de ces domaines induit l’activation des long interspersed elements (LINEs) dont leur dérépression cause des dommages à l’ADN et une réponse immunitaire innée aboutissant à un état sénescent et pro-inflammatoire qui entraîne la neurodégénérescence. / Alzheimer’s Disease (AD) represents the number one cause of dementia, however the cause of AD remains unknown. Recent data suggest that the protein BMI1 plays a protective role against AD and an essential role in the integrity of constitutive heterochromatin (c-het) – transcriptionally inactive, genomic regions. The levels of BMI1 and c-het are diminished in brains of AD patients, and models of BMI1 deficiency in vivo and in vitro reproduce canonical phenotypes of AD. We hypothesize that the disruption of c-het, brought about by inactivating genes implicated in its integrity, will induce three canonical phenotypes of AD: amyloidopathy, tauopathy and apoptosis. These gene knock-outs (KO) are carried out individually via the CRISPR-Cas9 system in human neurons in vitro. Eight of the 38 KO conditions present a disruption of c-het, analysed by Western Blot; six present amyloidopathy, two present tauopathy and four present elevated levels of apoptosis, analysed by confocal microscopy and immunofluorescence. The KO conditions of genes implicated in lamina-associated domains present some or all these AD phenotypes. These results may suggest a novel theory that would explain the cause of Alzheimer’s Disease: the derepression of these domains induces the activity of long interspersed elements (LINEs) which causes DNA damage and an innate immune response, culminating in a pro-inflammatory state of cellular senescence which leads to neurodegeneration.

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Der Palmomentalreflex (PMR) wird im Allgemeinen als Primitivreflex und kortikales Enthemmungszeichen (frontal release sign) gedeutet. Erstmals wurde er bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) beschrieben und mit einer Schädigung der kortikobulbären Trakte assoziiert. Auch ein Zusammenhang mit kognitiven Veränderungen wird diskutiert. Diese spielen bei der ALS neben motorischen Defiziten mittlerweile eine ebenso wichtige Rolle. Ziel der vorliegenden prospektiven monozentrischen Querschnittsstudie war es, den Einfluss motorischer und neurokognitiver Dysfunktionen auf das Auftreten eines PMR in der ALS zu untersuchen. Hierfür wurden 97 Patienten mit ALS und ALS-Varianten eingeschlossen und in Abhängigkeit des PMR untereinander verglichen. Der PMR wurde in einem standardisierten Verfahren klinisch getestet. Das neurokognitive Profil wurde mithilfe des Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) erhoben. Die Krankheitsschwere und motorische Affektion wurden anhand der revidierten ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) und einer standardisierten klinischen Untersuchung ermittelt. In 52 % aller Patienten konnte ein pathologischer PMR nachgewiesen werden. Diese Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten ohne PMR signifikant häufiger klinische Zeichen einer motorischen Dysfunktion in der bulbären Region. Eine systematische Untersuchung mithilfe einer adaptierten Form des Sydney Facial Grading System konnte zudem signifikante Beeinträchtigungen der bulbär-innervierten mimischen Muskulatur bei Patienten mit pathologischem PMR aufdecken. Allerdings konnte die vorliegende Arbeit entgegen bisherigen Annahmen keine Korrelation mit einer isolierten Schädigung des oberen Motoneurons in der bulbären Region bestätigen. In der ALSFRS-R schnitten Patienten mit PMR schlechter in bulbären, aber auch in spinal-respiratorischen Funktionen ab. Das kognitive Leistungsprofil des ECAS zeigte für Patienten mit PMR signifikant niedrigere Durchschnittswerte im ALS-spezifischen Teil, in der Subdomäne der exekutiven Funktionen und der ECAS Gesamtwertung. Auch unter Berücksichtigung der alters- und bildungsadaptierten Cut-Off-Werten war deren Anteil mit kognitiven Defiziten in jenen Teilergebnissen höher. Ferner erbrachte die Verhaltens- und Psychose-Befragung bei Patienten mit PMR Hinweise auf eine Häufung von Verhaltensauffälligkeiten. Eine multivariate Regressionsanalyse legte einen signifikanten Einfluss von bulbär-motorischen Schädigungszeichen, niedrigeren Werten spinal-respiratorischer Funktionen der ALSFRS-R und Beeinträchtigungen exekutiver Funktionen für das Auftreten eines PMR dar. Dabei war der motoneuronale Schaden in der Bulbärhirnregion der stärkste Prädiktor. In der Studie konnte damit gezeigt werden, dass ein motoneuronaler Schaden in der nach den El-Escorial-Kriterien definierten bulbären Region einen deutlich stärkeren Einfluss im Vergleich zu exekutiven Funktionsstörungen auf das Auftreten eines PMR hat. Bei dem Krankheitsbild der ALS scheint er daher primär ein klinisches Zeichen eines motorischen Schadens in der bulbären Region und nur in geringerem Maße exekutiver Dysfunktion zu sein. In unklaren diagnostischen Situationen könnte der PMR daher als zusätzlicher klinischer Marker herangezogen werden, um eine motoneuronale Schädigung in der bulbären Region oder eine exekutive Funktionsstörung aufzudecken.:I. Abkürzungsverzeichnis I II. Abbildungsverzeichnis II III. Tabellenverzeichnis IV 1 Einleitung 1 1.1 Der Palmomentalreflex 1 1.1.1 Allgemeine Definition 1 1.1.2 Epidemiologie des PMR 1 1.1.3 Neuroanatomische Grundlagen des PMR 3 1.1.4 Klinische Bedeutung 5 1.2 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) 6 1.2.1 Definition 6 1.2.2 Einteilung und klinische Phänotypen 7 1.2.2.1 Spinaler Beginn 7 1.2.2.2 Bulbärer Beginn 8 1.2.2.3 Varianten der ALS 9 1.2.2.3.1 Progressive Muskelatrophie (PMA) 9 1.2.2.3.2 Primäre Lateralsklerose (PLS) 10 1.2.2.3.3 Flail-Arm-Syndrom und Flail-Leg-Syndrom 10 1.2.2.3.4 Progressive Bulbärparalyse und Pseudobulbärparese 11 1.2.2.3.5 Axiale und respiratorische ALS 12 1.2.2.3.6 Hemiplegische und pseudopolyneuritische ALS 12 1.2.3 Krankheitsprogress und Erkrankungsschwere der ALS 13 1.2.4 ALS und kognitiv-behaviorale Veränderungen 13 1.2.5 Kognitions- und Verhaltenserfassung bei der ALS 15 1.2.5.1 Diagnostische Kriterien nach Strong et al. 15 1.2.5.2 Der Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 15 1.3 Fragestellungen 17 2 Material und Methoden 18 2.1 Studiendesign und Patientenkollektiv 18 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 18 2.1.2 Patientengruppen nach revidierten El-Escorial-Kriterien 18 2.2 Klinisch-neurologische Untersuchung 20 2.2.1 Untersuchung der zervikal- und lumbosakral-innervierten Muskulatur 20 2.2.1.1 Evaluation der Kraftgrade 20 2.2.1.2 Evaluation des Reflexstatus 22 2.2.2 Untersuchung der bulbär-innervierten Muskulatur 23 2.3 Untersuchung des PMR 25 2.3.1 Auslösbarkeit des PMR 26 2.3.1.1 Uni- oder bilaterale Reflexantwort 26 2.3.1.2 Habituation 26 2.3.1.3 Reflexzonenerweiterung 26 2.4 Bewertung des PMR 27 2.5 Die revidierte ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) 28 2.6 Der Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 30 2.7 Statistische Auswertung 32 3 Ergebnisse 33 3.1 Demographische Daten 33 3.1.1 Gesamtkohorte 33 3.1.2 Kohorten 33 3.2 ALS Phänotypen 34 3.3 Erstmanifestationsort der Erkrankung 36 3.4 Bulbäre Region 37 3.4.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der bulbären Region 38 3.5 Zervikale Region 40 3.5.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der zervikalen Region 41 3.6 Lumbosakrale Region 43 3.6.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der lumbosakralen Region 44 3.7 Der PMR und eine Affektion des 1. bzw. 2. Motoneurons 46 3.8 Funktionsprüfung der mimischen Muskulatur 48 3.9 Ergebnisse des Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 50 3.9.1 Ergebnisse der durchschnittlichen kognitiven Leistungen des Gesamtkollektivs 50 3.9.2 Prävalenz und Profil der kognitiven Dysfunktion des Gesamtkollektivs nach alters- und bildungskorrigierten Cut-Off-Werten 50 3.9.3 Spezifität und Sensitivität der Subscores bezüglich der ECAS Gesamtpunktzahl 51 3.9.4 Spezifität und Sensitivität der Einzeldomänen des ALS-spezifischen Teils 52 3.9.5 Spezifität und Sensitivität der Einzeldomänen des nicht-ALS-spezifischen Teils 52 3.9.6 ECAS - ALS-spezifische Funktionen in Abhängigkeit des PMR 53 3.9.7 ECAS - nicht-ALS-spezifische Funktionen in Abhängigkeit des PMR 54 3.9.8 ECAS Teil- und Gesamtergebnisse in Abhängigkeit des PMR 55 3.9.9 Prävalenz und Profil der kognitiven Dysfunktion nach alters- und bildungskorrigierten Cut-Off-Werten in Abhängigkeit des PMR 56 3.9.10 Ergebnisse der ECAS Verhaltens- und Psychose-Befragung 59 3.10 Ergebnisse der revidierten ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) 61 3.10.1 Durchschnittswert in der ALSFRS-R des Gesamtkollektivs 61 3.10.2 Durchschnittswert in der ALSFRS-R in Abhängigkeit des PMR 61 3.11 Einflussfaktoren auf das Auftreten des PMR 63 3.11.1 Univariate logistische Regressionsanalyse mit der Zielvariable PMR 63 3.11.2 Bivariate Korrelationen, Prüfung auf Multikollinearität und Modellformulierung 65 3.11.3 Einfluss bulbär-motorischer Schädigungszeichen, exekutiver Dysfunktionen und der ALSFRS-RS auf das Auftreten des PMR 66 4 Diskussion 68 4.1 Patienten und Methoden 68 4.2 Motoneuronale Schädigung und der PMR 70 4.3 Die ALSFRS-R und der PMR 73 4.4 Kognitiv-behavoriale Veränderungen im ECAS und der PMR 73 4.5 Einfluss bulbär-motorischer Schädigungszeichen und kognitiver Dysfunktionen auf den PMR 76 4.6 Schlussfolgerung und Ausblick 76 4.7 Limitationen der Studie 77 5 Zusammenfassung 79 6 Abstract 81 7 Literaturverzeichnis 82 8 Aus der Arbeit hervorgegangene Publikationen 95 9 Danksagung 96 10 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 97 11 Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 98 / The palmomental reflex (PMR) is commonly interpreted as a primitive reflex and a sign of cortical disinhibition (frontal release sign). It has originally been described in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and attributed to lesions of corticobulbar tracts. A relation to cognitive changes is also discussed, which play an essential role in ALS besides motor deficits. The aim of this prospective cross-sectional monocenter study was to investigate the impact of motor and neurocognitive impairment on the appearance of PMR in ALS patients. 97 patients with ALS and ALS variants were enrolled and compared among each other regarding PMR. PMR was clinically examined in a standardized procedure. To assess the cognitive profile the Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) was performed. Disease severity and affection of motor system were evaluated by the revised ALS functional rating scale (ALSFRS-R) and standardized clinical examination. In 52 % of all patients pathological PMR was present. These patients showed significantly more frequent motor dysfunction in bulbar region than patients without PMR. By applying an adapted version of the Sydney Grading System a systematic examination revealed significant impairment of bulbar-innervated facial muscles in patients with pathological PMR. However, contrary to previous assumptions, this study could not confirm a correlation with isolated upper motor neuron involvement in the bulbar region. In ALSFRS-R, patients with PMR performed worse for bulbar functions as well as for spinal and respiratory functions. The neurocognitive profile of the ECAS revealed significantly lower average values in the ALS-specific sub score, its subdomain of executive functions and ECAS total score for patients with PMR. In consideration of age- and education-adapted cut off values published by Loose et al., the proportion with cognitive deficits in above mentioned scores was also higher in patients with PMR. Furthermore, a behavioral and psychosis assessment detected indications of behavioral impairment in patients with PMR. In a multivariate regression analysis, motor dysfunction in the bulbar region, lower scores for spinal and respiratory functions in ALSFRS-R and impaired executive functions had an impact on the appearance of PMR, while motor dysfunction in the bulbar region being the strongest predictor. This study hereby presented that motor dysfunction in the bulbar region based on El-Escorial criteria has a much stronger impact on PMR than executive dysfunctions. Therefore, PMR is suggested to be primarily a sign of bulbar involvement and, to a lesser degree, of executive dysfunction in ALS. As an additional clinical marker, PMR may help to define bulbar involvement or executive dysfunction in unclear situations.:I. Abkürzungsverzeichnis I II. Abbildungsverzeichnis II III. Tabellenverzeichnis IV 1 Einleitung 1 1.1 Der Palmomentalreflex 1 1.1.1 Allgemeine Definition 1 1.1.2 Epidemiologie des PMR 1 1.1.3 Neuroanatomische Grundlagen des PMR 3 1.1.4 Klinische Bedeutung 5 1.2 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) 6 1.2.1 Definition 6 1.2.2 Einteilung und klinische Phänotypen 7 1.2.2.1 Spinaler Beginn 7 1.2.2.2 Bulbärer Beginn 8 1.2.2.3 Varianten der ALS 9 1.2.2.3.1 Progressive Muskelatrophie (PMA) 9 1.2.2.3.2 Primäre Lateralsklerose (PLS) 10 1.2.2.3.3 Flail-Arm-Syndrom und Flail-Leg-Syndrom 10 1.2.2.3.4 Progressive Bulbärparalyse und Pseudobulbärparese 11 1.2.2.3.5 Axiale und respiratorische ALS 12 1.2.2.3.6 Hemiplegische und pseudopolyneuritische ALS 12 1.2.3 Krankheitsprogress und Erkrankungsschwere der ALS 13 1.2.4 ALS und kognitiv-behaviorale Veränderungen 13 1.2.5 Kognitions- und Verhaltenserfassung bei der ALS 15 1.2.5.1 Diagnostische Kriterien nach Strong et al. 15 1.2.5.2 Der Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 15 1.3 Fragestellungen 17 2 Material und Methoden 18 2.1 Studiendesign und Patientenkollektiv 18 2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 18 2.1.2 Patientengruppen nach revidierten El-Escorial-Kriterien 18 2.2 Klinisch-neurologische Untersuchung 20 2.2.1 Untersuchung der zervikal- und lumbosakral-innervierten Muskulatur 20 2.2.1.1 Evaluation der Kraftgrade 20 2.2.1.2 Evaluation des Reflexstatus 22 2.2.2 Untersuchung der bulbär-innervierten Muskulatur 23 2.3 Untersuchung des PMR 25 2.3.1 Auslösbarkeit des PMR 26 2.3.1.1 Uni- oder bilaterale Reflexantwort 26 2.3.1.2 Habituation 26 2.3.1.3 Reflexzonenerweiterung 26 2.4 Bewertung des PMR 27 2.5 Die revidierte ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) 28 2.6 Der Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 30 2.7 Statistische Auswertung 32 3 Ergebnisse 33 3.1 Demographische Daten 33 3.1.1 Gesamtkohorte 33 3.1.2 Kohorten 33 3.2 ALS Phänotypen 34 3.3 Erstmanifestationsort der Erkrankung 36 3.4 Bulbäre Region 37 3.4.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der bulbären Region 38 3.5 Zervikale Region 40 3.5.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der zervikalen Region 41 3.6 Lumbosakrale Region 43 3.6.1 Differenzierte Motoneuronaffektion in der lumbosakralen Region 44 3.7 Der PMR und eine Affektion des 1. bzw. 2. Motoneurons 46 3.8 Funktionsprüfung der mimischen Muskulatur 48 3.9 Ergebnisse des Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) 50 3.9.1 Ergebnisse der durchschnittlichen kognitiven Leistungen des Gesamtkollektivs 50 3.9.2 Prävalenz und Profil der kognitiven Dysfunktion des Gesamtkollektivs nach alters- und bildungskorrigierten Cut-Off-Werten 50 3.9.3 Spezifität und Sensitivität der Subscores bezüglich der ECAS Gesamtpunktzahl 51 3.9.4 Spezifität und Sensitivität der Einzeldomänen des ALS-spezifischen Teils 52 3.9.5 Spezifität und Sensitivität der Einzeldomänen des nicht-ALS-spezifischen Teils 52 3.9.6 ECAS - ALS-spezifische Funktionen in Abhängigkeit des PMR 53 3.9.7 ECAS - nicht-ALS-spezifische Funktionen in Abhängigkeit des PMR 54 3.9.8 ECAS Teil- und Gesamtergebnisse in Abhängigkeit des PMR 55 3.9.9 Prävalenz und Profil der kognitiven Dysfunktion nach alters- und bildungskorrigierten Cut-Off-Werten in Abhängigkeit des PMR 56 3.9.10 Ergebnisse der ECAS Verhaltens- und Psychose-Befragung 59 3.10 Ergebnisse der revidierten ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) 61 3.10.1 Durchschnittswert in der ALSFRS-R des Gesamtkollektivs 61 3.10.2 Durchschnittswert in der ALSFRS-R in Abhängigkeit des PMR 61 3.11 Einflussfaktoren auf das Auftreten des PMR 63 3.11.1 Univariate logistische Regressionsanalyse mit der Zielvariable PMR 63 3.11.2 Bivariate Korrelationen, Prüfung auf Multikollinearität und Modellformulierung 65 3.11.3 Einfluss bulbär-motorischer Schädigungszeichen, exekutiver Dysfunktionen und der ALSFRS-RS auf das Auftreten des PMR 66 4 Diskussion 68 4.1 Patienten und Methoden 68 4.2 Motoneuronale Schädigung und der PMR 70 4.3 Die ALSFRS-R und der PMR 73 4.4 Kognitiv-behavoriale Veränderungen im ECAS und der PMR 73 4.5 Einfluss bulbär-motorischer Schädigungszeichen und kognitiver Dysfunktionen auf den PMR 76 4.6 Schlussfolgerung und Ausblick 76 4.7 Limitationen der Studie 77 5 Zusammenfassung 79 6 Abstract 81 7 Literaturverzeichnis 82 8 Aus der Arbeit hervorgegangene Publikationen 95 9 Danksagung 96 10 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 97 11 Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 98

Artificial Neural Networks are successfully solving a wide range of problems with impressive performance. Nevertheless, often very little or nothing is understood in the workings behind these black-box solutions as they are hard to interpret, let alone to explain. This thesis proposes a set of complementary interpretable visualization models of neural activity, developed through prototyping, to answer the research question ”How may neural activity of Recurrent Neural Networks for text sequence prediction be represented, transformed and visualized during the inference process to explain interpretable functionality with respect to the text domain of some individual hidden neurons, as well as automatically detect these?”. Specifically, a Vanilla and a Long Short-Term Memory architecture are utilized for character respectively word prediction as testbeds. The research method is experimental; causalities between text features triggering neurons and detected patterns of corresponding nerve impulses are investigated. The result reveals not only that there exist neurons with clear and consistent feature-specific patterns of activity, but also that the proposed models of visualization successfully may automatically detect and interpretably present some of these. / Artificiella Neurala Nätverk löser framgångsrikt ett brett spektrum av problem med imponerande prestanda. Ändå är det ofta mycket lite eller ingenting som går att förstå bakom dessa svart-låda-lösningar, eftersom de är svåra att tolka och desto svårare att förklara. Den här uppsatsen föreslår en uppsättning komplementerande tolkningsbara visualiseringsmodeller av neural aktivitet, utvecklad genom prototypering, för att besvara forskningsfrågan ”Hur kan användningsprocessen av Rekurrenta Neurala Nätverk för textgenerering visualiseras på ett sätt för att automatiskt detektera och förklara tolkningsbar funktionalitet hos några enskilda dolda neuroner?”. Specifikt används en standardoch en LSTM (långt korttidsminne)-arkitektur för teckenrespektive ordprediktering som testbäddar. Forskningsmetoden är experimentell; orsakssamband mellan specifika typer av tecken/ord i texten som triggar neuroner, och detekterade mönster av motsvarande nervimpulser undersöks. Resultatet avslöjar inte bara att neuroner med tydliga och konsekventa tecken/ord-specifika aktivitetsmönster existerar, men också att de utvecklade modellerna för visualisering framgångsrikt kan automatiskt upptäcka och tolkningsbart presentera några av dessa.