Objetivos: Avaliar e relacionar os níveis séricos do Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dos pacientes esquizofrênicos em tratamento de restrição dietética, atendidos no Ambulatório de Demência e Esquizofrenia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), com os níveis séricos de BDNF em pacientes esquizofrênicos sem restrição dietética. Método: Este estudo longitudinal avaliou 45 pacientes durante 2 anos, com idades entre 18 e 50 anos, provenientes do PRODESQ. Foram aferidos peso e altura e coletadas amostras de sangue para verificação dos níveis séricos de BDNF, glicose, colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, além da aplicação do questionário de frequência alimentar (QFA) e anamnese nutricional. Ao final do estudo encontramos 3 grupos: (a) Grupo A, em dieta continuada nos 2 momentos; (b) grupo B, em dieta em algum dos momentos durante o estudo e (c) grupo C, sem dieta nos 2 momentos ao longo do estudo. Resultados: O grupo C reduziu significativamente o consumo de calorias (efeito de interação; p=0,003), ácidos graxos saturados (efeito de interação; p=0,027), ácidos graxos polinsaturados (efeito de interação; p=0,024), magnésio (efeito de interação; p<0,001), ferro (efeito de interação; p=0,001), fibras (efeito de interação; p=0,034), folato (efeito de interação; p=0,004) e zinco (efeito de interação; p=0,006) de um ano para o outro, quando comparado com os demais grupos. Em relação à redução do consumo de calorias e demais macro e micronutrientes neste grupo, pode-se supor que, apesar de não se fazer intervenção nutricional formal neste grupo, houve um efeito de mudança de comportamento alimentar nestes indivíduos após aplicação dos questionários de avaliação nutricional e do QFA. Houve associação positiva significativa entre a dose de antipsicóticos e a variação dos níveis de BDNF (r=0,515; p=0,001). No grupo A, houve associação positiva entre a variação do IMC (r=0,536; p=0,022), a dose de neurolépticos (r=0,597; p=0,009) e a variação de peso (r=0,608; p=0,007) em relação à variação dos níveis de BDNF. Em relação ao grupo C, a variação do BDNF associou-se inversamente e significativamente com as variações de sódio (rs=-0,577; p=0,039), fibras (r=-0,767; p=0,001), ferro (rs=-0,635; p=0,015), ácidos graxos-monoinsaturados (AGM) (r=-0,662; p=0,010), zinco (rs=-0,600; p=0,023), ácidos graxos-saturados (AGS) (rs=-0,534; p=0,049) e folato (r=-0,729; p=0,003). No grupo C, apenas a variação do folato permaneceu associada, e de forma negativa, com a variação dos níveis de BDNF, ou seja, em sujeitos sem orientação nutricional, porém com redução de calorias por conta própria, a maior redução da ingestão de folato mostrou associação com aumento dos níveis de BDNF ao longo do tempo. Esta relação, aparentemente contraditória, pode ser melhor entendida se considerarmos que estes casos estavam com dieta com excesso de folato, e a redução foi no sentido de maior normalização destes níveis. Adicionalmente, esta associação pode ser entendida dentro do fato de que o folato participa do ciclo da homocisteína, que possui dois caminhos: o da transulfuração (que produz glutatião e tem efeito protetor) e o da remetilação (no qual o folato participa). Nossos resultados sugerem a hipótese de que talvez o mecanismo de regulação do BDNF envolva o ciclo do ácido fólico e a redução das calorias da dieta, porém são necessários dados adicionais para verificar as modificações dessas duas vias com a redução (ou talvez normalização) da ingestão de folato, especialmente, a medida dos cofatores B6 e B12 e da Homocisteína, substância chave neste ciclo. / Objectives: To assess and compare blood levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of schizophrenic patients undergoing nutritional monitoring, seen at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), to BDNF blood levels in schizophrenic patients without nutritional monitoring. Method: This longitudinal study assessed 45 patients from this program between 18 and 50 years old for 2 years. Weight and height were measured and blood samples were collected to verify blood levels of BDNF, glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides. Patients were required to answer the Food Frequency Questionnaire (FFQ) and nutritional anamnesis. At the end of the study, three groups were found: (a) group A, on continued diet at both assessments; (b) group B, on diet at some moment during the study and (c) group C, with no diet at both assessments. Results: Group C significantly reduced the consumption of calories (interaction effect; p=0.003), saturated fatty acids (interaction effect; p=0.027), polyunsaturated fatty acids (interaction effect; p=0.024), magnesium (interaction effect p<0.001), iron (interaction effect; p=0.001), fibers (interaction effect; p=0.034), folate (interaction effect; p=0.004) and zinc (interaction effect; p=0.006) from one year to the next, when compared to the other groups. Regarding the reduction in the consumption of calories and other macro and micronutrients in this group, it is possible to suppose that, although this group did not undergo formal nutritional intervention, there was an effect of change in these individuals’ eating habits after undergoing nutritional assessment questionnaires and the FFQ. There was significant positive association between the mean equivalent medication dose and the variation in BDNF levels (r=0,515; p=0,001). In group A, there was positive association between the BMI variation (r=0.536; p=0.022), neuroleptics dose (r=0.597; p=0.009) and weight variation (r=0.608; p=0.007) and the variation in BDNF levels. Regarding group C, BDNF variation was inversely and significantly associated with the variations in sodium (rs=-0.577; p=0.039), fibers (r=-0.767; p=0.001), iron (rs=-0.635; p=0.015), monounsaturated fatty acids (MFAs) (r=-0.662; p=0.010), zinc (rs=-0.600; p=0.023), saturated fatty acids (SFAs) (rs=-0.534; p=0.049) and folate (r=-0.729; p=0.003). In group C, only folate remained negatively associated with BDNF variation, i.e., the higher the reduction in folate intake, the higher the increase in BDNF levels along the time. Our results suggest the hypothesis that perhaps the BDNF regulation mechanism involved the acid folic cycle and the reduction of calories in the diet.

Objetivos: Avaliar e relacionar os níveis séricos do Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dos pacientes esquizofrênicos em tratamento de restrição dietética, atendidos no Ambulatório de Demência e Esquizofrenia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), com os níveis séricos de BDNF em pacientes esquizofrênicos sem restrição dietética. Método: Este estudo longitudinal avaliou 45 pacientes durante 2 anos, com idades entre 18 e 50 anos, provenientes do PRODESQ. Foram aferidos peso e altura e coletadas amostras de sangue para verificação dos níveis séricos de BDNF, glicose, colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, além da aplicação do questionário de frequência alimentar (QFA) e anamnese nutricional. Ao final do estudo encontramos 3 grupos: (a) Grupo A, em dieta continuada nos 2 momentos; (b) grupo B, em dieta em algum dos momentos durante o estudo e (c) grupo C, sem dieta nos 2 momentos ao longo do estudo. Resultados: O grupo C reduziu significativamente o consumo de calorias (efeito de interação; p=0,003), ácidos graxos saturados (efeito de interação; p=0,027), ácidos graxos polinsaturados (efeito de interação; p=0,024), magnésio (efeito de interação; p<0,001), ferro (efeito de interação; p=0,001), fibras (efeito de interação; p=0,034), folato (efeito de interação; p=0,004) e zinco (efeito de interação; p=0,006) de um ano para o outro, quando comparado com os demais grupos. Em relação à redução do consumo de calorias e demais macro e micronutrientes neste grupo, pode-se supor que, apesar de não se fazer intervenção nutricional formal neste grupo, houve um efeito de mudança de comportamento alimentar nestes indivíduos após aplicação dos questionários de avaliação nutricional e do QFA. Houve associação positiva significativa entre a dose de antipsicóticos e a variação dos níveis de BDNF (r=0,515; p=0,001). No grupo A, houve associação positiva entre a variação do IMC (r=0,536; p=0,022), a dose de neurolépticos (r=0,597; p=0,009) e a variação de peso (r=0,608; p=0,007) em relação à variação dos níveis de BDNF. Em relação ao grupo C, a variação do BDNF associou-se inversamente e significativamente com as variações de sódio (rs=-0,577; p=0,039), fibras (r=-0,767; p=0,001), ferro (rs=-0,635; p=0,015), ácidos graxos-monoinsaturados (AGM) (r=-0,662; p=0,010), zinco (rs=-0,600; p=0,023), ácidos graxos-saturados (AGS) (rs=-0,534; p=0,049) e folato (r=-0,729; p=0,003). No grupo C, apenas a variação do folato permaneceu associada, e de forma negativa, com a variação dos níveis de BDNF, ou seja, em sujeitos sem orientação nutricional, porém com redução de calorias por conta própria, a maior redução da ingestão de folato mostrou associação com aumento dos níveis de BDNF ao longo do tempo. Esta relação, aparentemente contraditória, pode ser melhor entendida se considerarmos que estes casos estavam com dieta com excesso de folato, e a redução foi no sentido de maior normalização destes níveis. Adicionalmente, esta associação pode ser entendida dentro do fato de que o folato participa do ciclo da homocisteína, que possui dois caminhos: o da transulfuração (que produz glutatião e tem efeito protetor) e o da remetilação (no qual o folato participa). Nossos resultados sugerem a hipótese de que talvez o mecanismo de regulação do BDNF envolva o ciclo do ácido fólico e a redução das calorias da dieta, porém são necessários dados adicionais para verificar as modificações dessas duas vias com a redução (ou talvez normalização) da ingestão de folato, especialmente, a medida dos cofatores B6 e B12 e da Homocisteína, substância chave neste ciclo. / Objectives: To assess and compare blood levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of schizophrenic patients undergoing nutritional monitoring, seen at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), to BDNF blood levels in schizophrenic patients without nutritional monitoring. Method: This longitudinal study assessed 45 patients from this program between 18 and 50 years old for 2 years. Weight and height were measured and blood samples were collected to verify blood levels of BDNF, glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides. Patients were required to answer the Food Frequency Questionnaire (FFQ) and nutritional anamnesis. At the end of the study, three groups were found: (a) group A, on continued diet at both assessments; (b) group B, on diet at some moment during the study and (c) group C, with no diet at both assessments. Results: Group C significantly reduced the consumption of calories (interaction effect; p=0.003), saturated fatty acids (interaction effect; p=0.027), polyunsaturated fatty acids (interaction effect; p=0.024), magnesium (interaction effect p<0.001), iron (interaction effect; p=0.001), fibers (interaction effect; p=0.034), folate (interaction effect; p=0.004) and zinc (interaction effect; p=0.006) from one year to the next, when compared to the other groups. Regarding the reduction in the consumption of calories and other macro and micronutrients in this group, it is possible to suppose that, although this group did not undergo formal nutritional intervention, there was an effect of change in these individuals’ eating habits after undergoing nutritional assessment questionnaires and the FFQ. There was significant positive association between the mean equivalent medication dose and the variation in BDNF levels (r=0,515; p=0,001). In group A, there was positive association between the BMI variation (r=0.536; p=0.022), neuroleptics dose (r=0.597; p=0.009) and weight variation (r=0.608; p=0.007) and the variation in BDNF levels. Regarding group C, BDNF variation was inversely and significantly associated with the variations in sodium (rs=-0.577; p=0.039), fibers (r=-0.767; p=0.001), iron (rs=-0.635; p=0.015), monounsaturated fatty acids (MFAs) (r=-0.662; p=0.010), zinc (rs=-0.600; p=0.023), saturated fatty acids (SFAs) (rs=-0.534; p=0.049) and folate (r=-0.729; p=0.003). In group C, only folate remained negatively associated with BDNF variation, i.e., the higher the reduction in folate intake, the higher the increase in BDNF levels along the time. Our results suggest the hypothesis that perhaps the BDNF regulation mechanism involved the acid folic cycle and the reduction of calories in the diet.

Objetivos: Avaliar e relacionar os níveis séricos do Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dos pacientes esquizofrênicos em tratamento de restrição dietética, atendidos no Ambulatório de Demência e Esquizofrenia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), com os níveis séricos de BDNF em pacientes esquizofrênicos sem restrição dietética. Método: Este estudo longitudinal avaliou 45 pacientes durante 2 anos, com idades entre 18 e 50 anos, provenientes do PRODESQ. Foram aferidos peso e altura e coletadas amostras de sangue para verificação dos níveis séricos de BDNF, glicose, colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, além da aplicação do questionário de frequência alimentar (QFA) e anamnese nutricional. Ao final do estudo encontramos 3 grupos: (a) Grupo A, em dieta continuada nos 2 momentos; (b) grupo B, em dieta em algum dos momentos durante o estudo e (c) grupo C, sem dieta nos 2 momentos ao longo do estudo. Resultados: O grupo C reduziu significativamente o consumo de calorias (efeito de interação; p=0,003), ácidos graxos saturados (efeito de interação; p=0,027), ácidos graxos polinsaturados (efeito de interação; p=0,024), magnésio (efeito de interação; p<0,001), ferro (efeito de interação; p=0,001), fibras (efeito de interação; p=0,034), folato (efeito de interação; p=0,004) e zinco (efeito de interação; p=0,006) de um ano para o outro, quando comparado com os demais grupos. Em relação à redução do consumo de calorias e demais macro e micronutrientes neste grupo, pode-se supor que, apesar de não se fazer intervenção nutricional formal neste grupo, houve um efeito de mudança de comportamento alimentar nestes indivíduos após aplicação dos questionários de avaliação nutricional e do QFA. Houve associação positiva significativa entre a dose de antipsicóticos e a variação dos níveis de BDNF (r=0,515; p=0,001). No grupo A, houve associação positiva entre a variação do IMC (r=0,536; p=0,022), a dose de neurolépticos (r=0,597; p=0,009) e a variação de peso (r=0,608; p=0,007) em relação à variação dos níveis de BDNF. Em relação ao grupo C, a variação do BDNF associou-se inversamente e significativamente com as variações de sódio (rs=-0,577; p=0,039), fibras (r=-0,767; p=0,001), ferro (rs=-0,635; p=0,015), ácidos graxos-monoinsaturados (AGM) (r=-0,662; p=0,010), zinco (rs=-0,600; p=0,023), ácidos graxos-saturados (AGS) (rs=-0,534; p=0,049) e folato (r=-0,729; p=0,003). No grupo C, apenas a variação do folato permaneceu associada, e de forma negativa, com a variação dos níveis de BDNF, ou seja, em sujeitos sem orientação nutricional, porém com redução de calorias por conta própria, a maior redução da ingestão de folato mostrou associação com aumento dos níveis de BDNF ao longo do tempo. Esta relação, aparentemente contraditória, pode ser melhor entendida se considerarmos que estes casos estavam com dieta com excesso de folato, e a redução foi no sentido de maior normalização destes níveis. Adicionalmente, esta associação pode ser entendida dentro do fato de que o folato participa do ciclo da homocisteína, que possui dois caminhos: o da transulfuração (que produz glutatião e tem efeito protetor) e o da remetilação (no qual o folato participa). Nossos resultados sugerem a hipótese de que talvez o mecanismo de regulação do BDNF envolva o ciclo do ácido fólico e a redução das calorias da dieta, porém são necessários dados adicionais para verificar as modificações dessas duas vias com a redução (ou talvez normalização) da ingestão de folato, especialmente, a medida dos cofatores B6 e B12 e da Homocisteína, substância chave neste ciclo. / Objectives: To assess and compare blood levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of schizophrenic patients undergoing nutritional monitoring, seen at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), to BDNF blood levels in schizophrenic patients without nutritional monitoring. Method: This longitudinal study assessed 45 patients from this program between 18 and 50 years old for 2 years. Weight and height were measured and blood samples were collected to verify blood levels of BDNF, glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides. Patients were required to answer the Food Frequency Questionnaire (FFQ) and nutritional anamnesis. At the end of the study, three groups were found: (a) group A, on continued diet at both assessments; (b) group B, on diet at some moment during the study and (c) group C, with no diet at both assessments. Results: Group C significantly reduced the consumption of calories (interaction effect; p=0.003), saturated fatty acids (interaction effect; p=0.027), polyunsaturated fatty acids (interaction effect; p=0.024), magnesium (interaction effect p<0.001), iron (interaction effect; p=0.001), fibers (interaction effect; p=0.034), folate (interaction effect; p=0.004) and zinc (interaction effect; p=0.006) from one year to the next, when compared to the other groups. Regarding the reduction in the consumption of calories and other macro and micronutrients in this group, it is possible to suppose that, although this group did not undergo formal nutritional intervention, there was an effect of change in these individuals’ eating habits after undergoing nutritional assessment questionnaires and the FFQ. There was significant positive association between the mean equivalent medication dose and the variation in BDNF levels (r=0,515; p=0,001). In group A, there was positive association between the BMI variation (r=0.536; p=0.022), neuroleptics dose (r=0.597; p=0.009) and weight variation (r=0.608; p=0.007) and the variation in BDNF levels. Regarding group C, BDNF variation was inversely and significantly associated with the variations in sodium (rs=-0.577; p=0.039), fibers (r=-0.767; p=0.001), iron (rs=-0.635; p=0.015), monounsaturated fatty acids (MFAs) (r=-0.662; p=0.010), zinc (rs=-0.600; p=0.023), saturated fatty acids (SFAs) (rs=-0.534; p=0.049) and folate (r=-0.729; p=0.003). In group C, only folate remained negatively associated with BDNF variation, i.e., the higher the reduction in folate intake, the higher the increase in BDNF levels along the time. Our results suggest the hypothesis that perhaps the BDNF regulation mechanism involved the acid folic cycle and the reduction of calories in the diet.

O Transtorno do Humor Bipolar (THB) é um transtorno psiquiátrico grave e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. Evidências sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem um importante papel na neuroprogressão do THB, visto que seus níveis séricos encontram-se diminuídos em pacientes com múltiplos episódios em comparação com aqueles que tiveram apenas um episódio maníaco. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a memória e os níveis de BDNF em um modelo animal de mania induzido por D-anfetamina (AMPH), em estágios precoce e tardio do THB. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em grupos precoce (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 7 dias) e tardio (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 35 dias). Nos grupos tardios, as injeções ocorreram 5 vezes por 7 dias seguidos intercalados por 7 dias sem injeção. Uma semana após a última injeção, os ratos foram submetidos aos testes de habituação ao campo aberto ou esquiva inibitória passiva e, após, procedeu-se com a eutanásia e isolamento do hipocampo, córtex pré-frontal e região da amígdala. Os níveis de mRNA de BDNF foram dosados por PCR quantitativo em tempo real e os seus níveis protéicos foram dosados por ELISA sanduíche. A AMPH prejudicou a memória de habituação tanto no tratamento precoce quanto no tardio, sendo mais prejudicial no tratamento tardio (p<0,05). Este prejuízo foi acompanhado de uma redução nos níveis protéicos de BDNF no hipocampo e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no córtex pré-frontal. Na esquiva inibitória, todos os grupos (salina e AMPH, precoce e tardio) aprenderam o estímulo aversivo, porém a AMPH diminuiu significativamente o tempo de descida da plataforma dos ratos em comparação à salina. Não houve diferenças entre os grupos precoce e tardio, embora os ratos do grupo AMPH tardio apresentaram uma redução nos níveis protéicos de BDNF no córtex pré-frontal e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no hipocampo em comparação com o grupo AMPH precoce. Esses resultados sugerem que os prejuízos cognitivos observados com a progressão do THB podem estar associados a alterações nos níveis de BDNF no hipocampo e córtex pré-frontal. / Bipolar disorder (BD) is a severe and highly disabling psychiatric disorder whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Evidences suggest that brain-derived neurotrophic fator (BDNF) plays an importante role in BD neuroprogression, as its serum levels are reduced in patients who had multiple mood episodes in comparison to those with only episode. The objective of the present study was to evaluate memory and BDNF levels in an amphetamine (AMPH)-induced animal model of mania, in early and late stages of BD. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into early groups (saline or AMPH 2mg/kg ip for 7 days) and late groups (saline or AMPH 2 mg/kg for 35 days). In the late groups, animals were injected for 7 days straight followed by 7 days without any injection, being this protocol repeated 5 times. One week after the last injection, rats were submitted to the open-field habituation test or passive inhibitory avoidance test. Right after that, the rats were killed and the hippocampus, prefrontal cortex, and amygdala region were isolated. BDNF mRNA levels were measured by quantitative Real Time PCR, and protein levels were measured by sandwich ELISA. AMPH impaired habituation memory both in early and late treatments, but memory was worse in the late group. This impairment was accompanied by a reduction of BDNF protein levels in hippocampus and an increase of BDNF mRNA levels in prefrontal cortex of late AMPH-treated rats. In the inhibitory avoidance, on the other hand, all groups (saline and AMPH, early and late) showed significant differences in latency to step-down between training and test trials, which show that even AMPH-treated rats have managed to learn the aversive stimulus. However, AMPH has significantly decreased the latency to step-down in the test when comparing to Sal-treated rats, which suggests an AMPH-induced impairment in this memory task. No difference in behavior was observed between late and early treatments for this test, although late AMPH-treated rats presented a reduction of BDNF protein levels in prefrontal cortex and an increase of BDNF mRNA levels in hippocampus in comparison to early AMPH-treated rats. These results suggest that the cognitive impairment in BD may be associated with alterations in BDNF levels in hippocampus and prefrontal cortex.

A Síndrome de Guillain-Barré é uma polirradiculoneuropatia aguda imuno-mediada, clinicamente apresentando-se com envolvimento sensitivo e motor e curso progressivo, em muitos casos determinando grande incapacidade e morbimortalidade nos pacientes que a desenvolvem. Este projeto de pesquisa teve como objetivo o seguimento de uma coorte de 22 indivíduos portadores da Síndrome de Guillain-Barré admitidos no Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de Janeiro de 2008 a Dezembro de 2009 para a correlação dos achados clínicos com os níveis liquóricos de interleucina-6 (IL-6) e do fator neurotrófico ciliar do nervo (CNTF). Na admissão, foi coletado o líquido cefalorraquidiano dos pacientes para dosagem de IL-6 e CNTF e, após seis meses, os pacientes foram estratificados em dois grupos, de acordo com a escala de Hughes: bom e mau prognóstico. Não foi identificada associação entre esses níveis e os achados clínicos. Mesmo assim, acreditamos que o estudo dessas substâncias pode ajudar a esclarecer a fisiopatologia da Síndrome de Guillain-Barré. / The Guillain-Barré syndrome (GBS) is an acute polyradiculoneuropathy, which is usually immune-mediated. It is characterized by clinical features associated with a progressive motor and sensory involvement, leading often to major disability and morbidity in affected individuals. In this work, we investigate the correlation between clinical findings and cerebrospinal fluid levels of interleukine-6 (IL-6) and of ciliary neurotrophic factor (CNTF) in a cohort of patients with GBS during the period January 2008 - December 2009 at the Hospital de Clínicas in Porto Alegre. Interleukine-6 is an immune modulator produced in the immune system with the function of B-cells’ stimulation and antibody secretion. The CNTF is produced in the CNS and plays an important role in the survival of some types of neurons. In this regard, the clinical and prognostic correlation with cerebrospinal fluid may help to elucidate the physiopathology of the Guillain-Barré syndrome.

Objetivo Geral: O objetivo geral desta tese é investigar os aspectos clínicos, neurobiológicos e cognitivos do transtorno bipolar associados à comorbidade ansiosa, e, mais especificamente, às experiências traumáticas. Métodos: Pacientes ambulatoriais com diagnóstico de Transtorno Bipolar I ou II de acordo com DSM-IV foram recrutados para todos as estudos. No primeiro estudo transversal, 162 pacientes preencheram a escala WHOQOL-BREF, que avalia qualidade de vida. Estes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de comorbidade com transtorno de ansiedade, para fins de comparação em relação à qualidade de vida e a variáveis clínicas. Para o segundo estudo, 163 pacientes tiveram sangue coletado para medida de BDNF sérico. Estes pacientes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de experiência traumática, conforme os critérios A1 e A2 do DSM-IV, para fins de comparação em relação aos níveis séricos de BDNF e variáveis clínicas. Finalmente, para avaliar a memória emocional, recrutamos 20 pacientes eutímicos e 20 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo. Os participantes foram designados a assistir a uma história de conteúdo emocional ou neutro. Uma semana depois um teste de memória foi aplicado.A presença de comorbidade ansiosa no TB está associada a escores mais baixos de qualidade de vida em todos os domínios da WHOQOL-BREF. A piora na qualidade de vida se mantém estatísticamente significativa no domínio psicológico, mesmo depois de controlar para o nível de depressão, como fator de confusão. A presença de comorbidade com transtorno de ansiedade no TB também se mostrou associada ao abuso e à dependência de álcool, à ciclagem rápida, à psicose, ao número de tentativas de suicídio e a um pior funcionamento. A presença de experiências traumáticas no TB está associada ao uso e ao abuso de álcool, à comorbidade com transtornos de ansiedade e a níveis séricos de BDNF mais baixos, em comparação com os pacientes sem eventos traumáticos. Em relação à função da amígdala, os controles normais, conforme o esperado, apresentaram melhor memória para a informação com impacto emocional. No entanto, esse mecanismo de aumento da memória para o conteúdo emocional em relação ao neutro, não foi observado no TB. Além disso, os pacientes bipolares não perceberam apropriadamente o impacto emocional da informação. De forma geral, os pacientes com TB tiveram um pior desempenho na evocação da memória, em comparação com os controles. Discussão: Os resultados indicam que a presença tanto de comorbidade com transtorno de ansiedade quanto de experiências traumáticas no TB estão associadas à maior gravidade das variáveis clínicas. Isso pode ser explicado, em parte, pelos níveis reduzidos de BDNF associados a experiências traumáticas, e em parte, pela disfunção da amígdala, e consequentemente do processamento das emoções, observada no TB. / The aim of this thesis is to examine the clinical, neurobiological and cognitive aspects of bipolar disorder when associated with anxiety comorbidity and, more specifically, with traumatic experiences. Methods: Bipolar Disorder outpatients type I and II, as diagnosed by DSM-IV criteria, were recruited for all studies. In the first study, 162 patients were assessed using the WHOQOL-BREF, as quality of life measure. Subjects with and without anxiety comorbidity were compared in regards of quality of life scores and clinical features. In the second study, 163 patients had blood withdrawn for BDNF measure. The reported TE was assessed using DSM-IV A1 and A2 criteria. Subjects were divided in two groups according to presence or absence of lifetime TE. The levels of BDNF, comorbidity and other clinical features were compared between groups. Finally, in order to evaluate emotional memory, 20 euthymic bipolar patients and 20 sex, age and schooling years matched controls were recruited. Participants were shown a slide show of an emotionally neutral story, or a closely matched emotionally arousing story. One week later participants were assessed on a memory-recall test. Results: Anxiety comorbidity in BD patients was associated with lower scores in all domains of quality of life. The impact of anxiety comorbidity on the psychological domain of the WHOQOL-BREF was kept, even when the current level of depression was added to the model as a confounding factor. Current anxiety comorbidity was also associated with lifetime alcohol abuse and dependence, rapid cycling, lifetime psychosis, number of suicide attempts, and a lower score in a functioning measure. Our results indicated that bipolar patients with a history of TE have alcohol abuse/dependence, anxiety comorbidity, and lower levels of serum BDNF compared with those without a history of TE. The results for emotional memory showed that, as expected, healthy controls presented a clear pattern of increased memory for the emotional content. In contrast, bipolar patients had no enhancement of memory for the emotional content as they recalled both neutral and emotional version in the same manner. The self report of emotional impact of emotional condition was significantly different from neutral condition in controls but not in patients. Bipolar patients also presented a lower overall recall rate than controls. Discussion: The results suggest that either anxiety comorbidity or traumatic experiences in bipolar disorder are associated with a worse clinical presentation. Further, the results suggest that this may be in part explained by lower BDNF levels associated with traumatic events and in part by amygdala dysfunction and, consequently, impaired emotional memory circuitry observed in BD patients.

Objetivos: o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) desempenha um papel central na neurogênese e plasticidade sináptica. O Transtorno Bipolar (TB) é um dos mais graves transtornos psiquiátricos e está associado a maus resultados. Alguns estudos sugerem que o BDNF está diminuído durante os episódios de humor, e normal durante a eutimia, mas esses resultados ainda são controversos. O objetivo deste estudo foi realizar uma metanálise de todos os estudos que mediram os níveis periféricos de BDNF em adultos com TB. Métodos: foi realizada uma revisão sistemática utilizando banco de dados eletrônicos. Os critérios de inclusão foram estudos com dosagem de BDNF em plasma ou soro in vivo em pacientes adultos com TB. O tamanho de efeito (ES) das diferenças de BDNF entre pacientes com TB em diferentes estados de humor e controles foi calculado. Resultados: treze estudos com 1.113 participantes foram incluídos. O BDNF se encontra diminuído tanto na mania quanto na depressão quando comparados aos controles (ES -0,81, IC 95% -1,11 a -0,52, p<0,0001 e ES -0,97, IC 95% -1,79 a -0,51, p=0,02, respectivamente). Os níveis de BDNF não foram diferentes na eutimia quando comparados com os controles (ES -0,20, IC 95% -0,61 a 0,21, p=0,33). A análise de metarregressão na eutimia mostrou que a idade (p<0,0001) e a duração da doença (p=0,04) influenciaram a variação no ES. Houve também um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento da mania aguda (ES -0,63, IC 95% -1,11 a -0,15, p=0,01). Conclusões: os níveis de BDNF estão consistentemente reduzidos durante os episódios maníacos e depressivos, e normalizam após o tratamento de mania aguda. Na eutimia, o BDNF diminui com a idade e o tempo de doença. Estes dados sugerem que o BDNF periférico possui potencial para se tornar um biomarcador de episódios de humor e de progressão de doença no TB. / Objectives: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a central role in synaptic plasticity and neurogenesis. Bipolar disorder (BD) is among the most disabling of all psychiatric disorders and is associated with poor outcomes. Some studies suggest that BDNF is decreased during mood states, and normal during euthymia, but others do not. The aim of this study was to perform a meta-analysis of all studies that measured peripheral BDNF levels in adults with BD. Methods: We conducted a systematic review using electronic database. Inclusion criteria were studies that measured BDNF in plasma or serum in vivo in adult patients with BD. Effect Sizes (ES) of the differences in BDNF between patients with BD in different mood states and controls were calculated. Results: Thirteen studies with 1113 participants were included. The BDNF was decreased both in mania and depression when compared to controls (ES -0.81, 95% CI -1.11 to -0.52, p<0.0001 and ES -0.97, 95% CI -1.79 to -0.51, p=0.02, respectively). The BDNF levels were not different in euthymia when compared with controls (ES -0.20, 95% CI -0.61 to 0.21, p=0.33). Meta-regression analyses in euthymia showed that age (p<0.0001) and length of illness (p=0.04) influenced the variation in ES. There was also an increase in BDNF levels following the treatment for acute mania (ES -0.63, 95% CI - 1.11 to -0.15, p=0.01). Conclusions: BDNF levels are consistently reduced during manic and depressive episodes, and recover after the treatment for acute mania. In euthymia, BDNF decreases with age and length of illness. These data suggest that peripheral BDNF has the potential to be a biomarker of mood states and disease progression for BD.

doença de Parkinson (DP) possui prevalência de 3,3% na população brasileira. Essa doença é caracterizada por sintomas motores característicos. Os pacientes com DP apresentam também sintomas não motores como o déficit cognitivo. Esse sintoma prejudica a qualidade de vida dos pacientes e pode progredir ao longo do tempo. O déficit cognitivo não possui uma neuropatologia bem compreendida. Vários estudos sugerem que a etiologia desse sintoma seja devida pelo menos em parte ao perfil genético do paciente. No presente trabalho, foram analisados dois genes envolvidos com a neuroplasticidade sináptica, o BDNF e a APOE e sua possível associação com a ocorrência de déficit cognitivo na Doença de Parkinson. O BDNF é relacionado à sobrevivência, diferenciação e manutenção dos neurônios, e também com a formação de memória. Um polimorfismo na região codificante (Val66Met) nesse gene está relacionado a uma menor secreção de proteína. A APOE interage com neurônios, promovendo sinaptogênese, crescimento axonal, reparo de nervos e na prevenção de morte neuronal. Essa lipoproteína possui três isoformas codificadas pelos alelos ε2, ε3 e ε4. O alelo ε4 foi previamente associado a demência na DP em alguns estudos. Um total de 163 pacientes com DP idiopática foram diagnosticados e recrutados no ambulatório de Distúrbios do Movimento no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Todos os indivíduos foram genotipados para os polimorfismos dos genes BDNF e APOE por técnicas baseadas em PCR. A escala do Mini Mental Test Examination (MMSE) foi utilizada para definir a ocorrência de déficit cognitivo Pacientes portadores do alelo 66Met do gene do BDNF apresentaram maior prevalência de déficit cognitivo (p=0,006; PR=1,52; IC=95% [1,12-2,05]). Em relação a APOE, não foi encontrada associação do alelo ε4 com déficit cognitivo na DP (p=0,393; PR=1,15; IC=95% [0,84-1,58]). Esses resultados corroboram trabalhos anteriores que descrevem associações genéticas com déficit cognitivo na DP e sugerem que o BDNF possa ter um importante papel na patogênese do déficit cognitivo na doença de Parkinson. / Parkinson's disease (PD) has a prevalence of 3.3% in the Brazilian population. This disease is characterized by motor symptoms. However patients with this disease also present non-motor symptoms as cognitive impairment. This symptom greatly affects functioning and patient`s quality of life. The Cognitive impairment neuropathology is still not elucidated. Several studies suggested that its etiology is due, at least in part, to patient`s genetic profile. In the present study, two genes related to neuroplasticity were investigated, BDNF and APOE. BDNF is related to survival, differentiation and neuron maintenance, as well as memory formation. A coding polymorphism in this gene (Val66Met) is related to impaired secretion of the BDNF protein. APOE interacts with neurons, promoting synaptogenesis stimulation, axonal growth, nerve repair and prevent neuronal death. This protein has three isoforms coded by the ε2, ε3 and ε4 alleles. Allele ε4 was previously associated with dementia in Parkinson's disease in studies. A total of 163 patients were diagnosed and recruited at the Movement Disorders clinics at "Hospital de Clínicas de Porto Alegre. All individuals were genotyped for polymorphisms in BDNF and APOE by PCR based methods. Cognitive impairment diagnosis was based on the Mini Mental Test Examination (MMSE). Carriers of BDNF 66Met allele presented a higher prevalence of cognitive impairment (p=0.006, PR=1.52, 95% CI [1.12-2.05]). However, no association was observed for ε4 carriers with cognitive impairment (p=0.393, PR=1.15, 95% CI [0.84-1.58]). These results extend previously described genetic associations with cognitive impairment in PD and suggest that BDNF might play a role in the pathogenesis of cognitive impairment in Parkinson's disease.

Objetivo Geral: O objetivo geral desta tese é investigar os aspectos clínicos, neurobiológicos e cognitivos do transtorno bipolar associados à comorbidade ansiosa, e, mais especificamente, às experiências traumáticas. Métodos: Pacientes ambulatoriais com diagnóstico de Transtorno Bipolar I ou II de acordo com DSM-IV foram recrutados para todos as estudos. No primeiro estudo transversal, 162 pacientes preencheram a escala WHOQOL-BREF, que avalia qualidade de vida. Estes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de comorbidade com transtorno de ansiedade, para fins de comparação em relação à qualidade de vida e a variáveis clínicas. Para o segundo estudo, 163 pacientes tiveram sangue coletado para medida de BDNF sérico. Estes pacientes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de experiência traumática, conforme os critérios A1 e A2 do DSM-IV, para fins de comparação em relação aos níveis séricos de BDNF e variáveis clínicas. Finalmente, para avaliar a memória emocional, recrutamos 20 pacientes eutímicos e 20 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo. Os participantes foram designados a assistir a uma história de conteúdo emocional ou neutro. Uma semana depois um teste de memória foi aplicado.A presença de comorbidade ansiosa no TB está associada a escores mais baixos de qualidade de vida em todos os domínios da WHOQOL-BREF. A piora na qualidade de vida se mantém estatísticamente significativa no domínio psicológico, mesmo depois de controlar para o nível de depressão, como fator de confusão. A presença de comorbidade com transtorno de ansiedade no TB também se mostrou associada ao abuso e à dependência de álcool, à ciclagem rápida, à psicose, ao número de tentativas de suicídio e a um pior funcionamento. A presença de experiências traumáticas no TB está associada ao uso e ao abuso de álcool, à comorbidade com transtornos de ansiedade e a níveis séricos de BDNF mais baixos, em comparação com os pacientes sem eventos traumáticos. Em relação à função da amígdala, os controles normais, conforme o esperado, apresentaram melhor memória para a informação com impacto emocional. No entanto, esse mecanismo de aumento da memória para o conteúdo emocional em relação ao neutro, não foi observado no TB. Além disso, os pacientes bipolares não perceberam apropriadamente o impacto emocional da informação. De forma geral, os pacientes com TB tiveram um pior desempenho na evocação da memória, em comparação com os controles. Discussão: Os resultados indicam que a presença tanto de comorbidade com transtorno de ansiedade quanto de experiências traumáticas no TB estão associadas à maior gravidade das variáveis clínicas. Isso pode ser explicado, em parte, pelos níveis reduzidos de BDNF associados a experiências traumáticas, e em parte, pela disfunção da amígdala, e consequentemente do processamento das emoções, observada no TB. / The aim of this thesis is to examine the clinical, neurobiological and cognitive aspects of bipolar disorder when associated with anxiety comorbidity and, more specifically, with traumatic experiences. Methods: Bipolar Disorder outpatients type I and II, as diagnosed by DSM-IV criteria, were recruited for all studies. In the first study, 162 patients were assessed using the WHOQOL-BREF, as quality of life measure. Subjects with and without anxiety comorbidity were compared in regards of quality of life scores and clinical features. In the second study, 163 patients had blood withdrawn for BDNF measure. The reported TE was assessed using DSM-IV A1 and A2 criteria. Subjects were divided in two groups according to presence or absence of lifetime TE. The levels of BDNF, comorbidity and other clinical features were compared between groups. Finally, in order to evaluate emotional memory, 20 euthymic bipolar patients and 20 sex, age and schooling years matched controls were recruited. Participants were shown a slide show of an emotionally neutral story, or a closely matched emotionally arousing story. One week later participants were assessed on a memory-recall test. Results: Anxiety comorbidity in BD patients was associated with lower scores in all domains of quality of life. The impact of anxiety comorbidity on the psychological domain of the WHOQOL-BREF was kept, even when the current level of depression was added to the model as a confounding factor. Current anxiety comorbidity was also associated with lifetime alcohol abuse and dependence, rapid cycling, lifetime psychosis, number of suicide attempts, and a lower score in a functioning measure. Our results indicated that bipolar patients with a history of TE have alcohol abuse/dependence, anxiety comorbidity, and lower levels of serum BDNF compared with those without a history of TE. The results for emotional memory showed that, as expected, healthy controls presented a clear pattern of increased memory for the emotional content. In contrast, bipolar patients had no enhancement of memory for the emotional content as they recalled both neutral and emotional version in the same manner. The self report of emotional impact of emotional condition was significantly different from neutral condition in controls but not in patients. Bipolar patients also presented a lower overall recall rate than controls. Discussion: The results suggest that either anxiety comorbidity or traumatic experiences in bipolar disorder are associated with a worse clinical presentation. Further, the results suggest that this may be in part explained by lower BDNF levels associated with traumatic events and in part by amygdala dysfunction and, consequently, impaired emotional memory circuitry observed in BD patients.

Objetivos: o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) desempenha um papel central na neurogênese e plasticidade sináptica. O Transtorno Bipolar (TB) é um dos mais graves transtornos psiquiátricos e está associado a maus resultados. Alguns estudos sugerem que o BDNF está diminuído durante os episódios de humor, e normal durante a eutimia, mas esses resultados ainda são controversos. O objetivo deste estudo foi realizar uma metanálise de todos os estudos que mediram os níveis periféricos de BDNF em adultos com TB. Métodos: foi realizada uma revisão sistemática utilizando banco de dados eletrônicos. Os critérios de inclusão foram estudos com dosagem de BDNF em plasma ou soro in vivo em pacientes adultos com TB. O tamanho de efeito (ES) das diferenças de BDNF entre pacientes com TB em diferentes estados de humor e controles foi calculado. Resultados: treze estudos com 1.113 participantes foram incluídos. O BDNF se encontra diminuído tanto na mania quanto na depressão quando comparados aos controles (ES -0,81, IC 95% -1,11 a -0,52, p<0,0001 e ES -0,97, IC 95% -1,79 a -0,51, p=0,02, respectivamente). Os níveis de BDNF não foram diferentes na eutimia quando comparados com os controles (ES -0,20, IC 95% -0,61 a 0,21, p=0,33). A análise de metarregressão na eutimia mostrou que a idade (p<0,0001) e a duração da doença (p=0,04) influenciaram a variação no ES. Houve também um aumento nos níveis de BDNF após o tratamento da mania aguda (ES -0,63, IC 95% -1,11 a -0,15, p=0,01). Conclusões: os níveis de BDNF estão consistentemente reduzidos durante os episódios maníacos e depressivos, e normalizam após o tratamento de mania aguda. Na eutimia, o BDNF diminui com a idade e o tempo de doença. Estes dados sugerem que o BDNF periférico possui potencial para se tornar um biomarcador de episódios de humor e de progressão de doença no TB. / Objectives: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a central role in synaptic plasticity and neurogenesis. Bipolar disorder (BD) is among the most disabling of all psychiatric disorders and is associated with poor outcomes. Some studies suggest that BDNF is decreased during mood states, and normal during euthymia, but others do not. The aim of this study was to perform a meta-analysis of all studies that measured peripheral BDNF levels in adults with BD. Methods: We conducted a systematic review using electronic database. Inclusion criteria were studies that measured BDNF in plasma or serum in vivo in adult patients with BD. Effect Sizes (ES) of the differences in BDNF between patients with BD in different mood states and controls were calculated. Results: Thirteen studies with 1113 participants were included. The BDNF was decreased both in mania and depression when compared to controls (ES -0.81, 95% CI -1.11 to -0.52, p<0.0001 and ES -0.97, 95% CI -1.79 to -0.51, p=0.02, respectively). The BDNF levels were not different in euthymia when compared with controls (ES -0.20, 95% CI -0.61 to 0.21, p=0.33). Meta-regression analyses in euthymia showed that age (p<0.0001) and length of illness (p=0.04) influenced the variation in ES. There was also an increase in BDNF levels following the treatment for acute mania (ES -0.63, 95% CI - 1.11 to -0.15, p=0.01). Conclusions: BDNF levels are consistently reduced during manic and depressive episodes, and recover after the treatment for acute mania. In euthymia, BDNF decreases with age and length of illness. These data suggest that peripheral BDNF has the potential to be a biomarker of mood states and disease progression for BD.