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Die vorliegende Arbeit beschreibt die Reaktionen von Nitrenen und Dinitrenen, die durch die Photolyse ihrer aromatischen Azide und Bisazide in einer Novolakmatrix generiert wurden. Ein Reaktionsmechanismus wird vorgestellt. Eine Reihe von aromatischen Aziden und Bisaziden wurden synthetisiert und spektroskopisch charakterisiert. Die Vergrößerung des konjugierten -Systems im Molekül durch die Einführung entsprechender Gruppen zwischen den beiden Phenylringen zeigt sich in der bathochromen Verschiebung der langwelligsten Absorptionsbande zur i-Linie (365 nm) der Quecksilberbestrahlungsquelle. Gleichzeitig wird die Quantenausbeute der Photolyse der Azidgruppen in ein Nitren unter Abspaltung von molekularem Stickstoff reduziert. Novolakdimere und Trimere wurden als Modellverbindungen für ein Novolak mit geringem Molekulargewicht synthetisiert. Struktur-Eigenschafts-Beziehungen dieser Oligomere wurden durch den Einsatz von spektroskopischen und chromatographischen Methoden aufgestellt. Die Photolyse aller untersuchten Bisazide erfolgt ausschließlich biphotonisch, d.h. die Abspaltung der beiden Stickstoffmoleküle erfolgt sequentiell durch die Absorption von zwei Photonen. Die Hauptreaktionsprodukte der in der Novolakmatrix photolytisch generierten Nitrene sind erstens, die primären Amine Aminoazid und Diamin. Zweitens, entstehen sekundäre Amine durch die H-Abstraktion der Nitrene an den Methylenbrücken vom Novolakoligomer und der anschließenden Rekombination der gebildeten Imino- und Kohlenstoffradikale. Aus der Wasserstoffabstraktion der Nitrene an den Hydroxygruppen vom Novolak resultiert die Bildung von Chinoniminderivaten. Die Rekombination von Oligomerradikalen führt zu einem Novolak mit erhöhtem Molekulargewicht. Durch die Anwendung von chromatographischen und spektroskopischen Methoden und der Synthese von Modellverbindungen wurde sowohl die Bildung der Aminoazide in der photochemischen Reaktion der Bisazide, als auch die Reaktion der Nitrene an den Hydroxygruppen des Novolakes erstmalig bewiesen. / In this thesis experimental investigations of the reactions of aromatic nitrenes and bisnitrenes generated by photolysis of azides and bisazides in a novolak matrix are presented and a reaction mechanism is proposed. Various bisazides and aminoazides were synthesized and characterized using spectroscopic methods. The extension of the conjugated -system in the molecules attained by introducing appropriate linkage groups between the two phenyl rings is reflected by a bathochromic shift of the absorption maximum towards the i-line (365 nm) of the mercury lamp. At the same time the quantum yield of the photolysis of the azido group leading to a nitrene by extrusion of molecular nitrogen (N2) is reduced. Novolak dimers and trimers used as model compounds for low molecular weight novolaks were synthesized. The relationship between structure and properties of these oligomers was established by means of spectroscopic and chromatographic methods. The photolysis of all investigated bisazides exclusively proceeds by a biphotonic mechanism, i.e. the two nitrogen molecules are sequentially extruded by absorption of two photons. Main reaction products of the photochemically generated nitrenes in the novolak matrix are firstly, the corresponding primary amines, aminoazides and diamines. Secondly, secondary amines are formed by hydrogen abstraction of the nitrenes from the methylene bridges and subsequent recombination of the formed imino radical and the carbon radical. The hydrogen abstraction from the hydroxy group of the novolak oligomers results in the formation of quinonimine derivatives. Recombination of the polymer radicals leads to novolaks with increased molecular weight. Applying chromatographic methods and synthesizing model compounds, the formation of aminoazides in the photochemical reaction of bisazides and the reaction of the nitrenes with the hydroxy group of the novolak were evidenced for the first time.

La réaction d’aziridination catalysée par les sels de cuivre permet de former des aziridines à partir d’oléfines en employant une source de nitrènes générée à partir de aryliminoiodanes.Le développement au laboratoire d’une version « one-pot » impliquant l’iodosylbenzène et un sulfonamide ainsi que l’emploi de l’iminoiodane N-Ses a rendu cette réaction plus attractive en synthèse.La première partie de ce travail a été consacrée à l’étude de la réactivité particulière des esters ω-insaturés dans les conditions d’aziridination. En effet, dans ces conditions, l’aziridine subit une ouverture intramoléculaire par le carbonyle de l’ester pour fournir une γ-lactone 5,5-disubstituée. Cette nouvelle réaction, baptisée réaction d’aminolactonisation, a été exemplifiée sur une série de dérivés styréniques 1-propanoates ou butanoates pour donner les γ-lactones correspondantes avec de très bons rendements. Cependant, sans doute pour des raisons stériques, les composés o-bromés et o-chlorés ont donné majoritairement le produit d’aziridination sans évoluer vers la forme lactonique. Par la suite, ces aziridines placées en milieu acide, ont conduit à la formation de γ-lactones ortho halogénées avec de bons rendements. Enfin, le champ d’application de cette méthodologie a été étendu à la formation d’hétérocycles gem-disubstitués, au départ d’alcools oléfiniques et de carbamates insaturés.La seconde partie de ce travail a été consacrée à l’élaboration d’hétérocycles fonctionnalisés à partir des produits issus de la réaction d’aminolactonisation. Ainsi, en exploitant la réactivité de la partie aromatique, il nous a été possible, notamment via des réactions de couplage croisé, d’obtenir différents motifs tels que des spiroindolines, des indolines gem-3,3-disubstituées ou encore des indolinobutyrolactones avec de très bons rendements. Par ailleurs, en usant de la réactivité de certaines γ-lactones, il nous a été possible d’élaborer deux autres motifs relativement intéressants tels qu’une benzospirolactone ou encore un spirohexahydropyrroloindole. Ce dernier composé a fait l’objet d’une étude approfondie dans le cadre de la synthèse d’un analogue spirolactone de la physostigmine, molécule utilisée notamment dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.Enfin, dans le cadre d’une approche à la synthèse de la Fiscaline A, possédant un motif indoline 3,3-disubstituée au sein de sa structure, nos efforts se sont concentrés sur la fonctionnalisation de la position C-2 du noyau indoline. L’ensemble des stratégies élaborées a fait l’objet de la troisième partie de ce travail de thèse. / The reaction of an olefin with a nitrene generated from a phenyliminoiodane in the presence of a copper catalyst allows the direct formation of an aziridine.The versatility of this reaction was improved by a one-pot procedure developed in our laboratory mediated by iodosylbenzene and a sulfonamide and by the use of Ses iminoiodane. The first part of this thesis was devoted to the study of the unexpected reaction observed with ω-unsaturated esters under aziridination conditions in which an intramolecular ring-opening of the aziridine by the carbonyl oxygen of the ester function is observed providing a 5,5-disubstituted butyrolactone. This new reaction named aminolactonization reaction has been used on various styrene-derived 1-propanoates or butanoates for the synthesis of 5,5-disubstituted butyrolactones in high yields. Probably due to hindrance effects, o-bromo and o-chloro compounds selectively gave the aziridination product. The reactivity of these compounds, under acidic conditions, has been investigated and various ortho halogenated γ-lactones have been obtained in good yields. Finally, the field of application of this methodology has been extended to the formation of gem-disubstituted heterocycles starting from, for example, an olefinic alcohol and an unsaturated carbamate. The second part of this work was dedicated to the elaboration of functionalized heterocycles starting from aminolactonization products. To this end, the reactivity of the aromatic ring has been studied to give access to new scaffolds such as spiroindolines, gem-3,3-disubstituted indolines and indolinobutyrolactones in good yields. Furthermore, the reactivity of such γ-lactones allowed us to synthesize new interesting scaffolds such as benzospirolactone or spirohexahydropyrroloindole. The latter has been used as an intermediate for the synthesis of a spirolactone analogue of physostigmine used for the treatment of Alzheimer’s disease.Finally, this methodology was further exploited for an approach to the total synthesis of Fiscalin A, focusing on the C-2 functionalization of the indoline ring. The results are discussed in the third part of this work.

Les transferts de nitrène représentent un outil synthétique très intéressant pour former simplement une liaison C-N à partir d’une liaison C-H. Notre laboratoire a développé des précurseurs de nitrène chiraux : les sulfonimidamides. Leur utilisation a abouti, en présence de catalyseurs de cuivre et de rhodium, à des réactions d’aziridination d’oléfine et d’amination C-H hautement diastéréosélectives. Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ces travaux. Les sulfonimidamides ont pu être combinés avec des complexes scorpionate de cuivre et d’argent, au cours d’une collaboration COST avec le groupe de Pedro Pérez à Huelva, avec de bons résultats pour l’aziridination d’oléfines et l’amination C-H. De même, des nouveaux complexes de cuivre développés dans l’équipe de Didier Bourissou à Toulouse, ont pu être testés avec succès pour l’aziridination de différentes oléfines, dans le cadre d’une collaboration ANR. D’autre part, le champ d’application de la réaction d’amination C-H catalysée par le rhodium a été étendu avec d’excellents résultats à des substrats complexes comme les terpènes et différents éthers d’énol, ainsi qu’à des substrats peu réactifs comme les alcanes. Enfin, des études mécanistiques ont été menées pour tenter d’élucider la nature du transfert de nitrène. Les résultats obtenus sont en faveur d’un mécanisme concerté asynchrone, mais ils ne permettent pas d’exclure définitivement un transfert radicalaire. L’isolement d’un complexe métal-carbène étant supposé plus aisé qu’un complexe métal-nitrène, nous nous sommes tournés vers le développement de carbènes de sulfoximines, analogues carbonés des sulfonimidamides, sans résultat satisfaisant pour le moment. / Catalytic nitrene transfers are useful tools in organic synthesis, to perform the transformation of a C-H bond into a C-N bond. Our group has previously demonstrated that sulfonimidamieds are efficient chiral nitrène precursors. Combined with copper or rhodium complexes, they have allowed to uncover olefin aziridination and C-H amination that occur with high level of stereoselectivity. These PhD studies stand within the framework of this topic. Sulfonimidamides have first been combined with scorpionate copper and silver complexes developed by Pedro Perez in Huelva, to afford either aziridines or C-H amination products in very good yields. In the same way, new copper catalysts developed in the group of Didier Bourissou in Toulouse were evaluated with good results in olefin aziridination. On the other hand, rhodium catalyzed C-H amination has been applied to more complex substrates such as terpenes and enol ethers, as well as to less reactives substrates like alkanes, with excellent results in terms of regio-, chemo-, and stereoselectivity. Mechanistic studies have also been conducted. These point to an asynchronous concerted nitrene transfer, but the involvement of radicals cannot be ruled out. We have finally turned our attention to the formation of carbenes from sulfoximines, which are the carbo-analogs of sulfonimidamides, but without success so far.

The work centersaround perfluoroaryl azides (PFAAs), and theirability to undergo certain fast and robusttransformations. The chemistry was furtherappliedfor biomedical applications. The first section focuses on the azide-aldehyde-amine cycloaddition using PFAAs. Experimental and computational investigations uncovered a fast azide-enamine cycloaddition to form triazolines, which spontaneously rearrange into stable amidine products. In addition, this transformation was explored in the formulation of pure nanodrugs. Because this reaction can introduce a phenyl and a perfluoroaryl moiety enabling supramolecular interactions near the antibiotic drug, the resulting ciprofloxacin derivatives formed nano-sized aggregates by precipitation, which displayed aggregation-induced emission for bacterial imaging as well as enhanced size-dependent antibacterial efficacy. In the second section, the high electrophilicity of PFAAs was explored to transform azides to aryl amides. The reactivity of PFAAs in the thioacid/azide reaction was studied. In addition, PFAAs were discovered to react with phenylacetaldehyde to form aryl amidesviaan azide-enol cycloaddition, similar tothe perfluoroaryl azide-aldehyde-amine reaction.This strategyof amide synthesiswas furthermoregeneralized through a combination of base-catalyzed azide-enolate cycloaddition reaction and acid-or heat-promoted rearrangement of triazolines. The last section describes a type of azide fluorogens whose fluorescence can be switched on by alight-initiated intramolecular nitrene insertion intoa C-H bond in the neighboring aromaticring. These fluorogenic structures were efficiently accessed via the direct nucleophilic aromatic substitution of PFAAs. / <p>QC 20150903</p>

Les amines sont des composés essentiels en biologie, pharmacie et agriculture. La synthèse directe de tels composés constitue un enjeu majeur dans le domaine de la chimie. Le travail présenté dans ce manuscrit porte sur l’étude et le développement de synthèses intégrant le transfert de nitrène par des catalyseurs de fer pour l’obtention de composés aminés. Dans une première partie, nous avons étudié la réaction d’aziridination par plusieurs catalyseurs à base de fer sur différentes oléfines. Nous rapportons ici, comment des études mécanistiques couplées à des investigations des structures électroniques et des profils réactionnels, par des méthodes quantiques de type DFT, peuvent conduire à une complète compréhension du mécanisme, ainsi qu’au développement rationnel de nouveaux catalyseurs de fer pour la réaction d’aziridination. Nous avons pu établir que l’affinité électronique joue un rôle majeur dans ce type de transformation. Dans une seconde partie, nous avons étudié la possibilité d’intégrer la catalyse de transfert de nitrène de fer dans des processus multi-séquentiels. Nous avons pu obtenir des amidines et imidazolidines dans des réactions multicomposants via la réaction entre un substrat, un donneur de nitrène et un nitrile, le tout catalysé par le fer. Les calculs DFT ont pu confirmer le mécanisme proposer expérimentalement. Une seconde étude a pu mettre en lumière les réactions monotopes à travers la synthèse de 2-iminothiazolidines via l’ouverture de cycle d’une aziridine suivie de l’insertion d’un isothiocyanate avec de bons rendements. Ces deux types de réactions ont démontré le fort potentiel du transfert de nitrène dans des réactions multi-séquentielles et ouvrent la porte au développement de nouvelles voies de synthèses efficaces dans une chimie durable. / Amines are essential compounds in biology, pharmacy and agriculture. Therefore, their direct synthesis is a major issue in chemistry. The work presented in this manuscript focuses on the study and development of syntheses integrating nitrene transfer by iron catalysts in order to obtain amines. In a first part, we studied the aziridination reaction with several iron catalysts on different olefins. We report here, how mechanistic studies coupled with investigations of electronic structures and reactivity profiles, by quantum methods of DFT type, can lead to a complete understanding of the mechanism, as well as to the rational development of new iron catalysts for the aziridination reaction. We have been able to establish that electron affinity plays a major role in this type of transformation. In a second part, we studied the possibility to integrate iron-catalyzed nitrene transfer in multi-sequential processes. We have been able to obtain amidines and imidazolidines in multicomponent reactions via the reaction between a substrate, a nitrene donor, a nitrile and an iron catalyst. The DFT calculations were able to confirm the mechanism proposed experimentally. A second study was to highlight telescoping reactions through the synthesis of 2-iminothiazolidines via the ring opening of an aziridine followed by the insertion of an isothiocyanate with good yields. These two types of reactions have shown the strong potential of nitrene transfer in multi-sequential reactions and open the way to the development of new efficient synthesis routes in the context of green chemistry.

Les sulfilimines et sulfoximines sont des analogues monoazotés des sulfoxydes et des sulfones. Ces motifs ont récemment connu un regain d’intérêt considérable, notamment dû à leurs présences dans plusieurs molécules d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique et pour l’agrochimie. Les travaux présentés dans ce manuscrit visent à développer de nouvelles stratégies de synthèse pour accéder à ces composés. Ces méthodes sont basées sur l’amination de thioéthers et de sulfoxydes via un intermédiaire nitrène métallique. Au cours des dernières années, notre groupe de recherche a mis au point un précurseur de nitrènes stable et facile à manipuler, les N-mésyloxycarbamates. Leur association avec des dimères de rhodium a permis de développer des réactions d’amination variées telles que l’insertion dans un lien C-H, l’aziridination de styrènes ou encore l’amination de thioéthers ou sulfoxydes pour former des sulfilimines et sulfoximines. Dans la perspective d’utiliser un métal de transition moins toxique et coûteux, il a été choisi d’étudier les complexes de fer. Dans un premier temps, une réaction d’amination photochimique de thioéthers en flux continu a été développée. Cette stratégie repose sur l’utilisation du Fe(acac)3 comme catalyseur et de la lumière UVA pour générer un nitrène métallique à partir de N-mésyloxycarbamates. Le choix d’un solvant biphasique constitué d’acétate d’éthyle et d’eau a permis de solubiliser le sous-produit de la réaction, à savoir le mésylate de sodium. Par la suite, une nouvelle méthode d’amination de thioéthers et de sulfoxydes, basée sur la formation in situ d’un complexe Fe butylimidazole a été mise au point. L’utilisation du butylimidazole comme base a permis d’obtenir des conditions homogènes grâce à la formation d’un liquide ionique comme sous-produit de la réaction. Cette méthodologie donne accès à plusieurs sulfilimines et sulfoximines avec d’excellents rendements, en batch ou en flux continu. Enfin, la réaction d’amination stéréosélective de thioéthers a été étudiée. Un système catalytique constitué d’un catalyseur de fer (II) et d’un ligand Pyox a permis d’obtenir des résultats prometteurs. / Sulfilimines and sulfoximines are aza-analogues of sulfoxides and sulfones. In recent years, these motifs have received considerable attention as they can be found in an array of biologically relevant molecules, including pharmaceuticals and agrochemicals. In the present thesis, we have developed new strategies to access these compounds. The methods are based on the amination of sulfides and sulfoxides via a metal nitrene species. Our research group has developed stable and easy to handle nitrene precursors, namely N-mesyloxycarbamates. We have performed various amination reactions such as C-H insertion, aziridination or sulfimidation in the presence of a rhodium dimer catalyst. As an alternative to rhodium, we have decided to study iron catalysts because of their low toxicity and wide availability. First, a photochemical amination reaction of sulfides was developed in continuous flow. The strategy relies on the use of Fe(acac)3 as a catalyst and UVA light to generate a metal nitrene from N-mesyloxycarbamates. A biphasic mixture was used as it allowed the solubilization of the by-product, namely sodium mesylate. Then, a novel amination reaction was also developed. The use of 1-butylimidazole as a base proved instrumental in enabling a homogenous reaction mixture. The methodology allowed the access to a wide range of sulfilimines and sulfoximines with excellent yields, in batch or in continuous flow. Finally, the stereoselective amination of thioanisole was studied. A catalytic system consisting of iron (II) catalyst and a Pyox ligand showed promising results.

The synthesis of metal-redox active ligand complexes is described, along with reactivity studies aimed at facilitating novel C-N bond forming reactions. A copper bis(iminosemiquinone) structure is characterized, analyzed and its reduction series are characterized and the reactivity of the Cu(II) bis(amidophenolate) analog is investigated with tosyl azide. The identification of the major reaction product and its characterization is detailed, with reaction sensitivities and heavily distorted x-ray diffraction single crystal structure generating a complex data set. The characterization of the isolated product is ongoing, with EPR studies aimed at identifying the radical nature of the complex. Unusual solvent effects and solubility issues have been noted with these initial EPR studies and more data is necessary before analysis can be properly attempted. An ytterbium bis(amidophenolate) complex was synthesized and its reactivity studied with aryl azides. Initial reactivities generate the first documented lanthanide tetrazenes in-lieu of the targeted ytterbium imido. Reactivities and characterization of these complexes support a stable, heavily ionic tetrazene-metal complex with no observed redox nature, UV light sensitivities, or imido azide-tetrazene equilibrium observed in various tetrazene transition metal complexes. Synthesis of a sterically blocked ytterbium imido was attempted, utilizing DMAP. Initial isolation was achieved with characterization and reactivity studies supporting the imido nature of the complex. The weak coordinating of the DMAP provided instability that proved in opposition to crystallization, however, so the imido could not be confirmed. Initial reactions using alternative steric hinderance from triphenylphosphine oxide and pyridine N-oxide prove promising to increasing the stability of the presumed ytterbium imido. Organic synthesis was performed generating a potential antibacterial agent. The synthesis of cyclopropenes was initiated as antagonists for ETR proteins in fruits and plants. The intermediates proved highly sensitive to harsh chemical conditions, which was overcome utilizing a tin-mediated Barbier allylation. The cyclopropene alcohol synthon was synthesized, though protecting group optimization is necessary.

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Hochvalente Metal-oxo-, -peroxo- und -nitrenzentren später Übergangsmetalle werden als reaktive Intermediate vieler technologisch interessanter und biologischer Transformationsreaktionen wie die Oxidation von Kohlenwasserstoffen, Hydroxylierung, Aminierung, Aziridierung und Sauerstoffreduktion angenommen. Die Isolierung und Charakterisierung solcher Intermediate, wenngleich sie sich schwierig gestaltet, kann wichtige Informationen zum Mechanismus solcher Reaktionen liefern und kann somit zu einer gezielten Optimierung und Herstellung von verbesserten Katalysatoren genutzt werden. In dieser Arbeit wurden drei unterschiedliche Intermediate – Eisenoxo , Kobaltperoxo- und Kupfernitrenkomplexe – näher untersucht. Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Reaktivität der hier untersuchten hoch-valenten reaktiven Intermediate maßgeblich abhängig vom Ligandsystem, dem Zentralmetall und dem verwendeten Oxidationsmittel sind. / High-valent metal-oxo, -peroxo and -nitrene cores of late transition metals have been proposed as reactive intermediates in transformations that are both technologically attractive and fundamental for the functioning of biological systems, like the activation of C−H bonds in hydrocarbons and the reduction of dioxygen. The isolation and characterization of such species, despite being challenging, provides valuable information about the mechanisms of the reactions performed and can help in the design of improved catalysts. In this work, three different kinds of intermediates were studied, namely iron-oxo, cobalt-peroxo and copper-nitrenes. Several new reactive species were isolated and spectroscopically characterized, and their reactivity was thoroughly investigated. It was shown that the reactivity patterns of the high-valent reactive intermediates here studied depend greatly on subtle changes in the ligand system, the metal center and the oxidant employed.