INTRODUÇÃO: A esquizofrenia é um transtorno que se caracteriza pela desorganização de diversos processos mentais, dentre os quais a cognição. Pacientes com esquizofrenia apresentam alterações na amplitude e latência dos potenciais evocados P300 e MMN. A maioria das drogas antipsicóticas atuais têm pouco efeito sobre os sintomas negativos e prejuízos cognitivos dos pacientes, por isso, pesquisadores têm buscado alternativas farmacológicas que possam agir sobre os prejuízos cognitivos e sintomas negativos. Pesquisas recentes demonstraram que o nitroprussiato de sódio (NPS) é capaz de atenuar algumas das manifestações do transtorno que não respondem adequadamente aos tratamentos hoje disponíveis. OBJETIVO: Investigar os efeitos da infusão de NPS sobre a sintomatologia e os potenciais evocados auditivos MMN e P300 em pacientes com esquizofrenia em um ensaio duplo-cego controlado por placebo. MÉTODO: Foram avaliados 12 pacientes com idade entre 25 e 54 anos em tratamento antipsicótico acompanhados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Cada paciente participou de duas sessões experimentais, uma com infusão de NPS e outra com placebo. Escalas psiquiátricas (BPRS e PANSS) foram aplicadas imediatamente antes da infusão de NPS ou soro glicosado, a cada hora durante a infusão e imediatamente após a realização dos exames de P300 e MMN, realizados após o fim da infusão. RESULTADOS: A infusão de NPS foi associada a um aumento significativo da amplitude do potencial evocado MMN e a uma redução nos escores das escalas de sintomas psiquiátricos BPRS e PANSS em comparação com o placebo. CONCLUSÃO: A infusão de NPS foi associada à melhora dos sintomas de esquizofrenia conforme medidos pela BPRS e PANSS e a um aumento da amplitude do potencial evocado MMN. Não houve efeitos da administração do NPS sobre o potencial evocado P300. / INTRODUCTION: Schizophrenia is a mental disorder characterized by disorganization of several mental processes including cognition. Schizophrenia patients present alterations in the amplitude and latency of auditory evoked potentials P300 and MMN. Most current antipsychotics have little or no effect on the negative symptoms or cognitive impairment in schizophrenia, which led researchers to search for pharmacological alternatives that may counteract these manifestations. Recent evidence suggests that sodium nitroprusside (SNP) is able to ameliorate some of the manifestations associated with schizohrenia that do not respond adequately to currently available treatments. OBJECTIVE: To investigate the effects of SNP on schizophrenia symptoms and on the evoked potentials P300 and MMN in a double-blind, placebocontrolled trial. METHODS: The trial involved 12 patients aged 25-54 years in antipsychotic treatment followed up at the Ribeirã Preto Medical School University Hospital. Each patient attended two experimental sessions, one for the infusion of SNP and another for the infusion of placebo. The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) and the Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS) were completed immediately before the infusion, every consecutive hour, and immediately after the P300 and MMN tests, performed after the end of the infusion. RESULTS: The infusion of SNP was associated with a significant increase in the amplitude of MMN and with a reduction in the psychopathology scores of the BPRS and PANSS compared to placebo. CONCLUSION: The administration of SNP was associated with an improvement in schizophrenia symptoms as measured with the BPRS and PANSS and with an increase in the amplitude of the evoked potential MMN. There were no effects of SNP on the evoled potential P300.

INTRODUÇÃO: A esquizofrenia é um transtorno que se caracteriza pela desorganização de diversos processos mentais, dentre os quais a cognição. Pacientes com esquizofrenia apresentam alterações na amplitude e latência dos potenciais evocados P300 e MMN. A maioria das drogas antipsicóticas atuais têm pouco efeito sobre os sintomas negativos e prejuízos cognitivos dos pacientes, por isso, pesquisadores têm buscado alternativas farmacológicas que possam agir sobre os prejuízos cognitivos e sintomas negativos. Pesquisas recentes demonstraram que o nitroprussiato de sódio (NPS) é capaz de atenuar algumas das manifestações do transtorno que não respondem adequadamente aos tratamentos hoje disponíveis. OBJETIVO: Investigar os efeitos da infusão de NPS sobre a sintomatologia e os potenciais evocados auditivos MMN e P300 em pacientes com esquizofrenia em um ensaio duplo-cego controlado por placebo. MÉTODO: Foram avaliados 12 pacientes com idade entre 25 e 54 anos em tratamento antipsicótico acompanhados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Cada paciente participou de duas sessões experimentais, uma com infusão de NPS e outra com placebo. Escalas psiquiátricas (BPRS e PANSS) foram aplicadas imediatamente antes da infusão de NPS ou soro glicosado, a cada hora durante a infusão e imediatamente após a realização dos exames de P300 e MMN, realizados após o fim da infusão. RESULTADOS: A infusão de NPS foi associada a um aumento significativo da amplitude do potencial evocado MMN e a uma redução nos escores das escalas de sintomas psiquiátricos BPRS e PANSS em comparação com o placebo. CONCLUSÃO: A infusão de NPS foi associada à melhora dos sintomas de esquizofrenia conforme medidos pela BPRS e PANSS e a um aumento da amplitude do potencial evocado MMN. Não houve efeitos da administração do NPS sobre o potencial evocado P300. / INTRODUCTION: Schizophrenia is a mental disorder characterized by disorganization of several mental processes including cognition. Schizophrenia patients present alterations in the amplitude and latency of auditory evoked potentials P300 and MMN. Most current antipsychotics have little or no effect on the negative symptoms or cognitive impairment in schizophrenia, which led researchers to search for pharmacological alternatives that may counteract these manifestations. Recent evidence suggests that sodium nitroprusside (SNP) is able to ameliorate some of the manifestations associated with schizohrenia that do not respond adequately to currently available treatments. OBJECTIVE: To investigate the effects of SNP on schizophrenia symptoms and on the evoked potentials P300 and MMN in a double-blind, placebocontrolled trial. METHODS: The trial involved 12 patients aged 25-54 years in antipsychotic treatment followed up at the Ribeirã Preto Medical School University Hospital. Each patient attended two experimental sessions, one for the infusion of SNP and another for the infusion of placebo. The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) and the Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS) were completed immediately before the infusion, every consecutive hour, and immediately after the P300 and MMN tests, performed after the end of the infusion. RESULTS: The infusion of SNP was associated with a significant increase in the amplitude of MMN and with a reduction in the psychopathology scores of the BPRS and PANSS compared to placebo. CONCLUSION: The administration of SNP was associated with an improvement in schizophrenia symptoms as measured with the BPRS and PANSS and with an increase in the amplitude of the evoked potential MMN. There were no effects of SNP on the evoled potential P300.

Orientador: João Domingos Rodrigues / Resumo: Perante a atual demanda hídrica para manutenção de cultivos intensos e sucessivos, faz-se necessária a busca de alternativas para o manejo correto da água a fim de reduzir seu desperdício. Uma dessas alternativas se concentra na utilização de águas de qualidade inferior como, por exemplo, águas salobras. No entanto, uso de águas salobras podem ocasionar diversas alterações no metabolismo das plantas, necessitando de estratégias que permitam o uso dessas águas. Na busca dessas alternativas, busca-se substâncias biológicas ou sintéticas que gerem respostas fisiológicas e bioquímicas que promovam a adaptação das plantas às condições ambientais adversas, a exemplo do óxido nítrico (NO). Partindo desse pressuposto, objetivou-se com este trabalho avaliar o efeito atenuante do óxido nítrico em plantas de alface crespa, cv. Vera, cultivada sob estresse salino. O experimento foi realizado em casa de vegetação nos meses de abril e maio de 2019, da Fazenda Experimental de São Manuel da FCA, localizada no município de São Manuel/SP. O delineamento experimental adotado foi o de blocos ao acaso, em esquema fatorial de 5 x 2, sendo o primeiro fator compreendido por cinco concentrações de nitroprussiato de sódio (NPS) (0, 50, 100, 150 e 200 µmol) e o segundo fator foi composto por dois níveis salinos da água de irrigação (0,2 e 3,5 dS m-1, respectivamente, sem e com estresse salino), com quatro repetições. As concentrações de NPS foram aplicadas semanalmente (via foliar), totalizando três ap... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In view of the current water demand for maintaining intense and successive crops, it is necessary to search for alternatives for the correct management of water in order to reduce its waste. One of these alternatives focuses on the use of lower quality water, such as brackish water. However, the use of brackish water can cause several changes in the metabolism of plants, requiring strategies that allow the use of these waters. In the search for these alternatives, biological or synthetic substances are sought that generate physiological and biochemical responses that promote the adaptation of plants to adverse environmental conditions, such as nitric oxide (NO). Based on this assumption, the aim of this study was to evaluate the attenuating effect of nitric oxide on crisp lettuce plants, cv. Vera, grown under salt stress. The experiment was carried out in a greenhouse in the months of April and May 2019, at the São Manuel da FCA Experimental Farm, located in the municipality of São Manuel / SP. The experimental design adopted was that of randomized blocks, in a 5 x 2 factorial scheme, the first factor being comprised of five concentrations of sodium nitroprusside (SNP) (0, 50, 100, 150 and 200 µmol) and the second factor was composed of two saline levels of irrigation water (0.2 and 3.5 dS m-1, respectively, without and with salt stress), with four repetitions. SNP concentrations were applied weekly (via leaf), totaling three applications during the cycle. The variables analy... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A busca pelo entendimento da etiofisiopatogênese da esquizofrenia permanece desafiadora e tratamentos convencionais com medicações antipsicóticas que agem principalmente através da modulação da neurotransmissão dopaminérgica mostramse insuficientes, vistos os elevados índices de refratariedade e superrefratariedade nesta população. Estudos recentes apontam resultados promissores de moduladores do sistema glutamatérgico com ação em receptores NMDA, como o nitroprussiato de sódio (NPS), um doador de óxido nítrico, capaz de reduzir sintomas positivos, negativos e cognitivos do transtorno. O objetivo do presente estudo foi estudar os efeitos da administração repetida de NPS sobre a sintomatologia de pacientes com esquizofrenia. Recrutados 17 pacientes portadores de esquizofrenia acompanhados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP, em idade entre 18-45 anos, submetidos ao protocolo experimental com delineamento cruzado, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Cada participante recebeu oito infusões intravenosas, sendo destas, quatro de NPS (0,5 ?g/kg/min por 4 horas/sessão) e quatro de placebo, em intervalo de 15 dias entre as sessões. A avaliação dos sintomas positivos, negativos e cognitivos foi feita através dos seguintes instrumentos: Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa para Esquizofrenia (PANSS), Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), Escala de Impressão Clínica Geral - Esquizofrenia (CGI-SCH), Stroop Color Word Test (SCWT), N-back, Teste de Fluência Verbal (FAS). Para avaliação de efeitos colaterais das medicações foi usada a Escala de Avaliação de Efeitos Colaterais (UKU). A análise dos dados demográficos e clínicos da amostra foi realizada através de estatística descritiva. As análises estatísticas foram feitas com o programa Statistical Package for the Social Sciences versão 17.0. Para avaliar o efeito do NPS nos escores BPRS, PANSS, SCWT, N-back e FAS, os dados foram submetidos a análise de variância de medidas repetidas para modelos de estudo crossover. Análises independentes para sessões de nitroprussiato de sódio e placebo foram realizadas quando houve significância estatística, seguidas de teste t de Student, que também foi empregado para avaliações pareadas entre dados do ínicio e final das sessões. Para análise da CGI-SCH, foi utilizado o teste de Friedman para medidas não-paramétricas. O nível de significância adotado foi de p<0,05. A população amostral que completou o estudo foi de 14 indivíduos portadores de esquizofrenia crônica, refratária ou superrefratária, com bom nível de escolaridade, idade média de 32,94 anos e quase na totalidade usuários de clozapina. Foram realizadas 121 infusões. Observou-se diminuição estatisticamente significativa nos escores iniciais da BPRS, PANSS positiva e negativa e CGI-SCH, com manutenção da redução dos escores nos dias 15, 30 e 60 após término das sessões experimentais. Nas avaliações cognitivas, houve diferença significativa entre as sessões nos escores da SCWT e não houve diferença na análise da FAS e da Nback. Os resultados confirmaram achados anteriores de que o NPS, doador de NO, pode proporcionar melhora clínica significativa nos sintomas positivos e negativos daesquizofrenia, além de melhora parcial nos sintomas cognitivos. Além disso, o ensaio com administração repetida sugere que a droga é segura, não apresenta efeitos colaterais significativos na maioria dos casos e leva a uma melhora sustentada por até 60 dias nos sintomas da esquizofrenia / The knowledge about etiology of schizophrenia remains challenging and conventional treatments with antipsychotic medications that act mainly through the modulation of dopaminergic neurotransmission have proven insufficient, considering the high rates of treatment resistance in this population. Recent studies point to promising results of modulators of the glutamatergic system with action on NMDA receptors such as sodium nitroprusside (SNP), a nitric oxide donor, capable of reducing the positive, negative and cognitive symptoms of the disorder. The aim of the present study was to study the effects of repeated NPS administration on the symptomatology of patients with schizophrenia. A total of 17 schizophrenia patients were enrolled at the Ribeirão Preto Medical School University Hospital, aged 18-45 years took part in a double-blind, randomized, placebo-controlled, double-blind, experimental design. Each participant received eight intravenous infusions, four of SNP (0.5 ?g/kg/min for 4 hours/session) and four of placebo, with a 15-day interval between sessions. The Positive and Negative Syndromes Scale for Schizophrenia (PANSS), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), Clinical Global Impression scale - Schizophrenia (CGI-SCH), in addition to the Stroop Color Word Test (SCWT), Nback, and the Verbal Fluency Test (FAS). The Side Effects Assessment Scale (UKU) was used to evaluate side effects. The analysis of the demographic and clinical data of the sample was performed through descriptive statistics. Statistical analyses were performed with the Statistical Package for Social Sciences. To evaluate the effect of SNP on BPRS, PANSS, SCWT, N-back and FAS scores, the data were subjected to repeated measures analysis of variance for crossover studies. Independent analyses for SNP and placebo sessions were performed when there were statistically significant differences between the conditions, followed by Student\'s t-test, which was also used for paired evaluations between data from the beginning and end of the sessions. For the analysis of CGI-SCH data, the Friedman test was used. The level of significance was set at p <0.05. The sample that completed the study consisted of 14 individuals with chronic, refractory or superrefractory schizophrenia, with a good level of education and mean age of 32.94 years . Almost all patients were in treatment with clozapine. A total of 121 infusions were performed. A statistically significant decrease was observed in the initial BPRS, PANSS positive and negative subscales, and CGI-SCH scores, which persisted on days 15, 30 and 60 after the end of the experimental sessions. In the cognitive assessments, there was a significant difference between the sessions in SCWT scores and no difference in respect to the FAS and N-back. The results confirmed earlier findings that SNP, an NO donor, can provide significant clinical improvement in the positive and negative symptoms of schizophrenia, as well as partial improvement in cognitive symptoms. In addition, the repeated administration trial suggests that the drug is safe, has no significant side effects in most cases and leads to sustained improvement for up to 60 days in the symptoms of schizophrenia

Introdução: A esquizofrenia é um dos principais transtornos mentais e promove distúrbios comportamentais e cognitivos. Apesar do grande impacto social, pouco se conhece sobre a patofisiologia e etiologia da esquizofrenia. Pacientes com desordens psicóticas têm aumentado risco de desenvolver epilepsia, e pacientes com epilepsia do lobo temporal tem alta frequência de psicoses. A utilização de modelos experimentais animais de esquizofrenia e epilepsia pode ajudar a entender a neurobiologia dessas doenças e ter papel importante no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. As interações complexas das crises epilépticas e quadros psicóticos tem sido aos poucos desvendadas. O óxido nítrico (NO) é um importante modulador da neurotransmissão e doadores de NO como o nitroprussiato de sódio (NPS) tem efeitos promissores em pacientes com esquizofrenia. Em modelos animais de epilepsia, NO pode ter efeito pró ou anticonvulsivante, sugerindo que o uso de NPS em pacientes com epilepsia e psicose pode não ser tão simples. Objetivos: Desenvolver um modelo animal de epilepsia e psicose comórbida, e compará-lo do ponto de vista comportamental e neuropatológico com modelos animais puros de epilepsia e esquizofrenia. Além disso, verificar a possível modulação desencadeada pelo tratamento com NPS nos modelos citados. Metodologia: Ratos Wistar machos (260-300g) foram divididos em grupos controle (SAL+SAL), epilepsia puro (PILO+SAL), esquizofrenia (SAL+QUET), epilepsia e psicose comórbida (PILO+QUET) e suas versões tratadas com NPS (SAL+SAL+NPS, PILO+SAL+NPS, SAL+QUET+NPS e PILO+QUET+NPS). Esses animais foram avaliados em diferentes aspectos comportamentais (campo aberto, teste de inibição pré- pulso, memória de reconhecimento de objeto e memória de trabalho), e filmados ao longo de 71 dias para o monitoramento de crises epilépticas espontâneas recorrentes. Também foram avaliadas a perda neuronal e a expressão de nNOS em diferentes regiões cerebrais. Resultados: NPS reduziu a frequência de crises nos animais com epilepsia e psicose comórbida quando comparados a animais não tratados. NPS também teve efeito ansiolítico no modelo animal de epilepsia com e sem psicose, e diminuiu os correlatos comportamentais de sintomas positivos dos animais no modelo de psicose e no de epilepsia + psicose, além de reverter o prejuízo no filtro sensório motor nos animais que receberam pilocarpina e quetamina. No reconhecimento de objeto o modelo de epilepsia e epilepsia+psicose o tratamento com NPS não interferiu no desempenho de memória de curto prazo, porém NPS melhorou a memória de longo prazo no modelo de psicose. NPS preservou regiões como o córtex entorrinal e subiculum nos animais epilépticos, mas a camada granular e córtex pré-límbico revelaram perda significativa nos animais controles. Alta expressão de nNOS em diferentes regiões cerebrais foram visualizadas nos animais com epilepsia, com destaque para aqueles que receberam tratamento com NPS. Conclusão: O tratamento com NPS foi efetivo na amenização de sintomas correlatos comportamentais de psicose no modelo puro de esquizofrenia e no comórbido VIII com epilepsia. Além disso, não exacerbou crises e contribuiu para diminuição delas nos animais do modelo de epilepsia e psicose, que apresentou grandes similaridades com o que é encontrado em casos clínicos. Nossos resultados sugerem que o uso do NPS pode ter resultados na melhoria dos sintomas da psicose interictal humana, assim como já observado para a esquizofrenia. / Introdution: Schizophrenia is a major mental disorder that affects 1% of young adults and has a great impact on quality of life, behavior, and cognition. Despite the high social burden, little is known about the pathophysiology and etiology of schizophrenia. Patients with psychotic disorders have increased risk of developing epilepsy, and patients with temporal lobe epilepsy have a high frequency of psychoses. The use of experimental animal models of epilepsy and schizophrenia may help to better understand the neurobiology of these diseases and play an important role in the development of potential new therapeutic strategies. The complex interactions of seizures and psychotic symptoms are being unveiled. Nitric oxide (NO) is an important modulator of neurotransmission and NO donors such as sodium nitroprusside (SNP) have shown promising effects in schizophrenic patients. In animal models of epilepsy, NO may exert pro- or anticonvulsant effects, suggesting that the use of SNP in patients with epilepsy and psychosis may not be so straightforward. Objectives: To develop an animal model of epilepsy and comorbid psychosis, and compare it from the behavioral and neuropathological point of view with pure animal models of epilepsy and schizophrenia. It was hoped, to verify the possible modulation triggered by the treatment with SNP. Metodology: Males Wistar rats weighing 260-300g were divided in controls group (SAL+SAL), pure epilepsy (PILO+SAL), schizophrenia (SAL+QUET), comorbid psychosis (PILO+KET) and their versions treated with SNP (SAL+SAL+SNP, PILO+SAL+SNP, SAL+KET+SNP and PILO+KET+SNP). These animals were evaluated in a variety of behavioral tests (open field, prepulse inhibition startle reflex, object recognition and working memory), and were filmed over 71 days to monitor spontaneous recurrent seizures. We also evaluated neuronal loss and nNOS expression in different brain regions. Results: SNP reduced seizure frequency in animals with epilepsy and psychosis when compared to those not treated with SNP. SNP also showed anxiolytic effects in the animal model of epilepsy with or without psychosis, decreased behavioral correlates of positive symptoms in the animal model of epilepsy + psychosis, and prevented sensorimotor gating deficits in epilepsy + psychosis IX model, The object recognition test showed that in epilepsy and epilepsy + psychosis models the treatment with SNP did not interfere with short-term memory performance, but SNP improved long-term memory in the psychosis model. SNP preserved brain regions like entorhinal cortex and subiculum in epileptic animals, but the granular layer and prelimbic cortex revealed significant loss in controls animals. High expression of NOS in same brain regions was observed in the animal model of epilepsy, especially in the animals receiving SNP. Conclusion: Treatment with SNP was effective in ameliorating symptoms of behavioral correlates of psychosis in the pure model of schizophrenia and the model comorbid with epilepsy. Moreover, SNP did not exacerbate seizures and reduced seizure frequency in the animal model of epilepsy + psychosis, which showed striking similarities to clinical cases. Our results suggest that the use of SNP could ameliorate symptoms of human interictal psychosis, such as those observed in schizophrenia.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Organotellurium compounds have been reported as antioxidants in several models of oxidative stress, especially in the brain. This study investigated the effect of telluroacetylenes a-d on pharmacological assays in vitro. A second objective of this study was to investigate the antioxidant action of compound b against the oxidative damage induced by sodium nitroprusside (SNP) in mouse brain. In in vitro experiments, lipid peroxidation (LP) and protein carbonyl (PC) levels and δ-aminolevulinate dehydratase (δ-ALA-D) activity were carried out in rat brain homogenate. The mechanisms involved in the antioxidant effect of telluroacetylenes a-d were studied. The glutathione peroxidase (GPx)-like activity, glutathione S-transferase (GST)-like activity and the protection against Fe2+ autooxidation were determined. Furthermore, the scavenger effect of 2,2 -diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH ) and 2,2 -azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS +) radicals and hydrogen peroxide (H2O2) were investigated. In in vivo experiments, mice received SNP (0.335 μmol per site) intra cerebroventricular (i.c.v.) thirty minutes after oral administration of telluroacetylene b (10 mg/kg). After 1 h, animals were euthanized. The levels of LP and δ- ALA-D, GPx, GST, catalase (CAT) and glutathione reductase (GR) activities were carried out in mouse brain homogenate. Telluroacetylenes a-d, at low μM range, reduced LP and PC levels in rat brain homogenate. Telluroacetylenes a-d showed effect of scavenging DPPH and ABTS + radicals and H2O2. However the compounds had no GPx-like and GST-like activities or protected against Fe2+ autooxidation, discarding that these mechanisms are involved in the antioxidant effect of telluroacetylenes a-d. δ-ALA-D activity was inhibited by telluroacetylenes a-d, at high μM range, in rat brain homogenate. In the in vivo experiments, brains of mice treated with SNP showed an increase in LP and the reduction in δ-ALA-D, GR and GST activities. Telluroacetylene b protected against the oxidative stress caused by SNP in brain of mice. Moreover, telluroacetylene b incresead per se GPx activity in brains of mice. The results support an antioxidant effect of telluroacetylenes a-d in vitro. Telluroacetylene b protected against oxidative damage caused by SNP in mouse brain, suggesting an antioxidant effect of this compound in vivo. / Compostos orgânicos de telúrio apresentam propriedades antioxidantes em muitos modelos de estresse oxidativo, principalmente no cérebro. Este estudo investigou o efeito de compostos teluroacetilenos a-d em testes farmacológicos in vitro. Um segundo objetivo deste trabalho foi investigar a ação antioxidante do composto b contra o dano oxidativo induzido por nitroprussiato de sódio (SNP) em cérebro de camundongos. Nos experimentos in vitro, os níveis de peroxidação lipídica (PL) e proteína carbonilada (PC) e a atividade da δ-aminolevulinato desidratase (δ-ALA-D) foram determinados em homogeneizado de cérebro de rato. Para estudar o mecanismo pelo qual os teluroacetilenos apresentaram efeito antioxidante, verificou-se o efeito mimético destes compostos na atividade das enzimas glutationa peroxidase (GPx) e glutationa S-transferase (GST) e o efeito protetor na auto-oxidação do Fe2+. Além disso, estudou-se o efeito dos teluroacetilenos a-d como scavenger dos radicais 2,2 -difenil-1-picril-hidrazil (DPPH ) e 2,2 -azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfônico) (ABTS +) e o efeito scavenger de peróxido de hidrogênio (H2O2). Nos experimentos in vivo, camundongos receberam SNP (0,335 μmol per site) intracerebroventricular (i.c.v.) trinta minutos após a administração oral de teluroacetileno b (10 mg/kg). Após uma hora, os animais foram submetidos à eutanásia e foram determinados os níveis de PL e as atividades das enzimas δ-ALA-D, GPx, GST, catalase (CAT) e glutationa redutase (GR) no cérebro de camundongos. Os teluroacetilenos a-d, em baixas concentrações, reduziram os níveis de PL e PC no homogeneizado de cérebro de rato. Os teluroacetilenos a-d apresentaram efeito scavenger de radicais DPPH e ABTS +, bem como efeito scavenger de H2O2. Entretanto, os compostos não apresentaram efeito mimético da atividade das enzimas GPx e GST, nem efeito protetor contra a auto-oxidação do Fe2+, descartando que estes mecanismos estariam envolvidos na ação antioxidante dos teluroacetilenos a-d. A atividade da δ-ALA-D foi inibida pelos teluroacetilenos a-d em homogeneizado de cérebro de ratos somente em concentrações maiores do que as necessárias para o efeito antioxidante. Nos experimentos in vivo, os cérebros dos camundongos tratados com SNP apresentaram um aumento nos níveis de PL e inibição na atividade das enzimas δ-ALA-D, GR e GST. O teluroacetileno b protegeu contra o estresse oxidativo causado pelo SNP em cérebro de camundongos. Ainda, o teluroacetileno b aumentou per se a atividade da GPx em cérebro de camundongos. Estes resultados comprovam o efeito antioxidante dos teluroacetilenos a-d in vitro. Além disso, o teluroacetileno b protegeu contra o dano oxidativo causado pelo SNP em cérebro de camundongos, demonstrando o efeito antioxidante deste composto in vivo.

Introdução: A esquizofrenia é um dos principais transtornos mentais e promove distúrbios comportamentais e cognitivos. Apesar do grande impacto social, pouco se conhece sobre a patofisiologia e etiologia da esquizofrenia. Pacientes com desordens psicóticas têm aumentado risco de desenvolver epilepsia, e pacientes com epilepsia do lobo temporal tem alta frequência de psicoses. A utilização de modelos experimentais animais de esquizofrenia e epilepsia pode ajudar a entender a neurobiologia dessas doenças e ter papel importante no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. As interações complexas das crises epilépticas e quadros psicóticos tem sido aos poucos desvendadas. O óxido nítrico (NO) é um importante modulador da neurotransmissão e doadores de NO como o nitroprussiato de sódio (NPS) tem efeitos promissores em pacientes com esquizofrenia. Em modelos animais de epilepsia, NO pode ter efeito pró ou anticonvulsivante, sugerindo que o uso de NPS em pacientes com epilepsia e psicose pode não ser tão simples. Objetivos: Desenvolver um modelo animal de epilepsia e psicose comórbida, e compará-lo do ponto de vista comportamental e neuropatológico com modelos animais puros de epilepsia e esquizofrenia. Além disso, verificar a possível modulação desencadeada pelo tratamento com NPS nos modelos citados. Metodologia: Ratos Wistar machos (260-300g) foram divididos em grupos controle (SAL+SAL), epilepsia puro (PILO+SAL), esquizofrenia (SAL+QUET), epilepsia e psicose comórbida (PILO+QUET) e suas versões tratadas com NPS (SAL+SAL+NPS, PILO+SAL+NPS, SAL+QUET+NPS e PILO+QUET+NPS). Esses animais foram avaliados em diferentes aspectos comportamentais (campo aberto, teste de inibição pré- pulso, memória de reconhecimento de objeto e memória de trabalho), e filmados ao longo de 71 dias para o monitoramento de crises epilépticas espontâneas recorrentes. Também foram avaliadas a perda neuronal e a expressão de nNOS em diferentes regiões cerebrais. Resultados: NPS reduziu a frequência de crises nos animais com epilepsia e psicose comórbida quando comparados a animais não tratados. NPS também teve efeito ansiolítico no modelo animal de epilepsia com e sem psicose, e diminuiu os correlatos comportamentais de sintomas positivos dos animais no modelo de psicose e no de epilepsia + psicose, além de reverter o prejuízo no filtro sensório motor nos animais que receberam pilocarpina e quetamina. No reconhecimento de objeto o modelo de epilepsia e epilepsia+psicose o tratamento com NPS não interferiu no desempenho de memória de curto prazo, porém NPS melhorou a memória de longo prazo no modelo de psicose. NPS preservou regiões como o córtex entorrinal e subiculum nos animais epilépticos, mas a camada granular e córtex pré-límbico revelaram perda significativa nos animais controles. Alta expressão de nNOS em diferentes regiões cerebrais foram visualizadas nos animais com epilepsia, com destaque para aqueles que receberam tratamento com NPS. Conclusão: O tratamento com NPS foi efetivo na amenização de sintomas correlatos comportamentais de psicose no modelo puro de esquizofrenia e no comórbido VIII com epilepsia. Além disso, não exacerbou crises e contribuiu para diminuição delas nos animais do modelo de epilepsia e psicose, que apresentou grandes similaridades com o que é encontrado em casos clínicos. Nossos resultados sugerem que o uso do NPS pode ter resultados na melhoria dos sintomas da psicose interictal humana, assim como já observado para a esquizofrenia. / Introdution: Schizophrenia is a major mental disorder that affects 1% of young adults and has a great impact on quality of life, behavior, and cognition. Despite the high social burden, little is known about the pathophysiology and etiology of schizophrenia. Patients with psychotic disorders have increased risk of developing epilepsy, and patients with temporal lobe epilepsy have a high frequency of psychoses. The use of experimental animal models of epilepsy and schizophrenia may help to better understand the neurobiology of these diseases and play an important role in the development of potential new therapeutic strategies. The complex interactions of seizures and psychotic symptoms are being unveiled. Nitric oxide (NO) is an important modulator of neurotransmission and NO donors such as sodium nitroprusside (SNP) have shown promising effects in schizophrenic patients. In animal models of epilepsy, NO may exert pro- or anticonvulsant effects, suggesting that the use of SNP in patients with epilepsy and psychosis may not be so straightforward. Objectives: To develop an animal model of epilepsy and comorbid psychosis, and compare it from the behavioral and neuropathological point of view with pure animal models of epilepsy and schizophrenia. It was hoped, to verify the possible modulation triggered by the treatment with SNP. Metodology: Males Wistar rats weighing 260-300g were divided in controls group (SAL+SAL), pure epilepsy (PILO+SAL), schizophrenia (SAL+QUET), comorbid psychosis (PILO+KET) and their versions treated with SNP (SAL+SAL+SNP, PILO+SAL+SNP, SAL+KET+SNP and PILO+KET+SNP). These animals were evaluated in a variety of behavioral tests (open field, prepulse inhibition startle reflex, object recognition and working memory), and were filmed over 71 days to monitor spontaneous recurrent seizures. We also evaluated neuronal loss and nNOS expression in different brain regions. Results: SNP reduced seizure frequency in animals with epilepsy and psychosis when compared to those not treated with SNP. SNP also showed anxiolytic effects in the animal model of epilepsy with or without psychosis, decreased behavioral correlates of positive symptoms in the animal model of epilepsy + psychosis, and prevented sensorimotor gating deficits in epilepsy + psychosis IX model, The object recognition test showed that in epilepsy and epilepsy + psychosis models the treatment with SNP did not interfere with short-term memory performance, but SNP improved long-term memory in the psychosis model. SNP preserved brain regions like entorhinal cortex and subiculum in epileptic animals, but the granular layer and prelimbic cortex revealed significant loss in controls animals. High expression of NOS in same brain regions was observed in the animal model of epilepsy, especially in the animals receiving SNP. Conclusion: Treatment with SNP was effective in ameliorating symptoms of behavioral correlates of psychosis in the pure model of schizophrenia and the model comorbid with epilepsy. Moreover, SNP did not exacerbate seizures and reduced seizure frequency in the animal model of epilepsy + psychosis, which showed striking similarities to clinical cases. Our results suggest that the use of SNP could ameliorate symptoms of human interictal psychosis, such as those observed in schizophrenia.

Apesar dos numerosos estudos enfocando a compreensão da esquizofrenia, sua etiologia permanece desconhecida. Atualmente, as medicações antipsicóticas disponíveis são baseadas principalmente na hipótese dopaminérgica, porém, apresentam eficácia parcial no tratamento dos sintomas. Diante disso, outros sistemas neurais têm sido investigados e, nesse contexto, a hipótese glutamatérgica conquistou grande importância. Essa hipótese postula a presença de uma hipoatividade do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato na esquizofrenia e, consequentemente, de uma desregulação na neurotransmissão do óxido nítrico. Um ensaio clínico recente com a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, mostrou resultados significativos na melhora da sintomatologia de pacientes esquizofrênicos, entretanto, nenhum estudo de neuroimagem investigou quais são os efeitos dessa droga no sistema nervoso central. No crescente campo de estudo da neuroimagem funcional as redes neurais foram descobertas, sendo a default mode network uma das mais estudadas na esquizofrenia. Os recentes estudos de neuroimagem funcional têm evidenciado alterações do funcionamento dessa rede neural nos pacientes portadores da doença, evidenciando assim, a importância da default mode network na compreensão da esquizofrenia. Nesse caminho, o presente estudo investigou os efeitos agudos da administração de nitroprussiato de sódio na conectividade funcional da rede default mode network através da ressonância magnética funcional mediada pelo contraste BOLD (blood oxygen level dependent) em pacientes portadores de esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os pacientes portadores de esquizofrenia foram divididos em dois grupos de acordo com a medicação antipsicótica em uso: grupo sem clozapina (n=13) e grupo com clozapina (n=13). Os voluntários saudáveis também foram divididos em grupo controle (n=14) e grupo controle com tarefa de escuta passiva (n=5). Todos os pacientes portadores de esquizofrenia e o grupo controle foram submetidos a um protocolo de infusão de nitroprussiato de sódio com aquisição simultânea de imagens funcionais. Nossos resultados mostraram um aumento da conectividade funcional da default mode network com a infusão da medicação nos pacientes portadores de esquizofrenia, especialmente no hemisfério direito, enquanto esse mesmo padrão não foi encontrado nos controles saudáveis. Além disso, o aumento na conectividade se mostrou distinto entres os grupos de pacientes avaliados, sendo mais precoce e amplo no grupo de pacientes que não estava em uso do antipsicótico clozapina. Observamos também que o efeito modulatório da droga ocorreu sobre regiões da default mode network já estudadas e fortemente implicadas na fisiopatogenia da esquizofrenia. Assim, nossa investigação neurofuncional contribuiu para a compreensão dos efeitos terapêuticos do nitroprussiato de sódio na sintomatologia de pacientes portadores de esquizofrenia. Nossos achados também reforçam a importância do nitroprussiato de sódio como uma nova ferramenta farmacológica adjuvante no tratamento da esquizofrenia / Despite numerous studies focusing on the understanding of schizophrenia, its etiology remains unknown. Currently, available antipsychotic medications are mainly based on dopamine hypothesis, however, they exhibit partial efficacy in the treatment of the symptoms. Therefore, other neural systems have been investigated and, in this context, the glutamatergic hypothesis gained great importance. This hypothesis postulates the presence of a hypoactivity of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor in schizophrenia and, consequently, a deregulation of nitric oxide neurotransmission. A recent clinical trial with the administration of sodium nitroprusside, a nitric oxide donor, showed significant results in improving the symptoms of schizophrenic patients, however, no neuroimaging study investigated what are the effects of this drug on the central nervous system. The neural networks were discovered from the growing field of functional neuroimaging study and the default mode network is one of the most studied in schizophrenia. The recent functional neuroimaging studies have shown alterations in the functioning of this neural network in patients with the disease, highlighting the importance of the default mode network in the understanding of schizophrenia. In this way, the present study investigated the acute effects of sodium nitroprusside administration in the functional connectivity of the default mode network using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Schizophrenic patients are divided into two groups according to antipsychotic medication used: group treated without clozapine (n = 13) and group treated with clozapine (n = 13). Healthy volunteers were also divided into control group (n = 14) and control group with passive listening task (n = 5). All schizophrenic patients and healthy volunteers were subjected to a sodium nitroprusside infusion protocol simultaneously to acquisition of functional images. Our results showed increased default mode network functional connectivity with the drug infusion in patients with schizophrenia, mainly in the right hemisphere, while this same pattern was not found in healthy controls. In addition, the increase in connectivity was distinct between groups of patients because it was earlier and more extensive in the group of patients that was not in use of clozapine antipsychotic. We also note that the drug modulatory effect occurred on default mode network regions already studied and strongly implicated in the schizophrenia pathogenesis. Thus, our neurofunctional research contributed to the understanding of the sodium nitroprusside therapeutic effects on the schizophrenia symptoms. Our findings also underline the importance of sodium nitroprusside as a new adjuvant pharmacological tool in the treatment of schizophrenia

Apesar dos numerosos estudos enfocando a compreensão da esquizofrenia, sua etiologia permanece desconhecida. Atualmente, as medicações antipsicóticas disponíveis são baseadas principalmente na hipótese dopaminérgica, porém, apresentam eficácia parcial no tratamento dos sintomas. Diante disso, outros sistemas neurais têm sido investigados e, nesse contexto, a hipótese glutamatérgica conquistou grande importância. Essa hipótese postula a presença de uma hipoatividade do receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato na esquizofrenia e, consequentemente, de uma desregulação na neurotransmissão do óxido nítrico. Um ensaio clínico recente com a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, mostrou resultados significativos na melhora da sintomatologia de pacientes esquizofrênicos, entretanto, nenhum estudo de neuroimagem investigou quais são os efeitos dessa droga no sistema nervoso central. No crescente campo de estudo da neuroimagem funcional as redes neurais foram descobertas, sendo a default mode network uma das mais estudadas na esquizofrenia. Os recentes estudos de neuroimagem funcional têm evidenciado alterações do funcionamento dessa rede neural nos pacientes portadores da doença, evidenciando assim, a importância da default mode network na compreensão da esquizofrenia. Nesse caminho, o presente estudo investigou os efeitos agudos da administração de nitroprussiato de sódio na conectividade funcional da rede default mode network através da ressonância magnética funcional mediada pelo contraste BOLD (blood oxygen level dependent) em pacientes portadores de esquizofrenia e em voluntários saudáveis. Os pacientes portadores de esquizofrenia foram divididos em dois grupos de acordo com a medicação antipsicótica em uso: grupo sem clozapina (n=13) e grupo com clozapina (n=13). Os voluntários saudáveis também foram divididos em grupo controle (n=14) e grupo controle com tarefa de escuta passiva (n=5). Todos os pacientes portadores de esquizofrenia e o grupo controle foram submetidos a um protocolo de infusão de nitroprussiato de sódio com aquisição simultânea de imagens funcionais. Nossos resultados mostraram um aumento da conectividade funcional da default mode network com a infusão da medicação nos pacientes portadores de esquizofrenia, especialmente no hemisfério direito, enquanto esse mesmo padrão não foi encontrado nos controles saudáveis. Além disso, o aumento na conectividade se mostrou distinto entres os grupos de pacientes avaliados, sendo mais precoce e amplo no grupo de pacientes que não estava em uso do antipsicótico clozapina. Observamos também que o efeito modulatório da droga ocorreu sobre regiões da default mode network já estudadas e fortemente implicadas na fisiopatogenia da esquizofrenia. Assim, nossa investigação neurofuncional contribuiu para a compreensão dos efeitos terapêuticos do nitroprussiato de sódio na sintomatologia de pacientes portadores de esquizofrenia. Nossos achados também reforçam a importância do nitroprussiato de sódio como uma nova ferramenta farmacológica adjuvante no tratamento da esquizofrenia / Despite numerous studies focusing on the understanding of schizophrenia, its etiology remains unknown. Currently, available antipsychotic medications are mainly based on dopamine hypothesis, however, they exhibit partial efficacy in the treatment of the symptoms. Therefore, other neural systems have been investigated and, in this context, the glutamatergic hypothesis gained great importance. This hypothesis postulates the presence of a hypoactivity of the N-methyl-D-aspartate glutamate receptor in schizophrenia and, consequently, a deregulation of nitric oxide neurotransmission. A recent clinical trial with the administration of sodium nitroprusside, a nitric oxide donor, showed significant results in improving the symptoms of schizophrenic patients, however, no neuroimaging study investigated what are the effects of this drug on the central nervous system. The neural networks were discovered from the growing field of functional neuroimaging study and the default mode network is one of the most studied in schizophrenia. The recent functional neuroimaging studies have shown alterations in the functioning of this neural network in patients with the disease, highlighting the importance of the default mode network in the understanding of schizophrenia. In this way, the present study investigated the acute effects of sodium nitroprusside administration in the functional connectivity of the default mode network using blood oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging in patients with schizophrenia and healthy volunteers. Schizophrenic patients are divided into two groups according to antipsychotic medication used: group treated without clozapine (n = 13) and group treated with clozapine (n = 13). Healthy volunteers were also divided into control group (n = 14) and control group with passive listening task (n = 5). All schizophrenic patients and healthy volunteers were subjected to a sodium nitroprusside infusion protocol simultaneously to acquisition of functional images. Our results showed increased default mode network functional connectivity with the drug infusion in patients with schizophrenia, mainly in the right hemisphere, while this same pattern was not found in healthy controls. In addition, the increase in connectivity was distinct between groups of patients because it was earlier and more extensive in the group of patients that was not in use of clozapine antipsychotic. We also note that the drug modulatory effect occurred on default mode network regions already studied and strongly implicated in the schizophrenia pathogenesis. Thus, our neurofunctional research contributed to the understanding of the sodium nitroprusside therapeutic effects on the schizophrenia symptoms. Our findings also underline the importance of sodium nitroprusside as a new adjuvant pharmacological tool in the treatment of schizophrenia

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The oxidative stress is envolved in several diseases, including neurological diseases. Centella asiatica is a medicinal plant which was has long been used to treat neurological disturbances in Ayurvedic medicine. The aim of this study was to evaluate the antioxidant potencial of different extracts of C.asiatica in vitro. Were quantified by High Performance Liquid Chromatograph (HPLC) the present compounds and examined the phenolic content of the infusion and fractions: ethyl acetate, n-butanol and dichlorometane. Furthermore, the ability of C.asiatica extracts as scavenger of DPPH., as well as, the antioxidant capacity it was analyzed, through the reduction of molybdenum (VI)(Mo6+) to molybidenum (V)(Mo5+). Finally, we determined the effect of the extracts on lipid peroxidation induced by quinolinic acid (QA) and sodium nitroprusside (SNP) in different regions of the rat brain (cerebral cortex, striatum and hippocampus). HPLC analysis showed that flavonoids, triterpene glycosides, tannins and phenolic acids were present in extracts of C.asiatica. The content of phenolic compounds showed that the ethyl acetate fraction is rich in these compounds, followed by dichloromethane fraction of butanol and of infusion. Moreover, with the first analyzes it was also found a higher antioxidant potential of ethyl acetate fraction as DPPH. radical scavenger. In agreement with in vitro assays, the ethyl acetate fraction showed the highest antioxidant effect by decreasing lipid peroxidation induced by AQ in cerebral cortex (IC50 = 11.82), striatum (IC50 = 13.91) and hippocampus (IC50 = 13. 55) from rat brain. However, when the pro-oxidant agent was NPS, potency of infusion, the ethyl acetate fraction and dichloromethane were not significantly different to the cortex and hippocampus, which highlighted a greater difference of action in the striatum between the infusion (IC50 = 16.12), the ethyl acetate (IC50 = 13.57) and dichloromethane (IC50 = 11.05) regarding the butanol fraction (IC50 = 47.94). In conclusion, the results demonstrated that the infusion of C.asiatica and other fractions exhibit antioxidant capacity in vitro, which is related to their phytochemical content. Thus, the therapeutic potential in neurological diseases of C. asiatica, could be associated with its antioxidant activity. / O estresse oxidativo está envolvido em várias patologias incluindo as doenças neurológicas. A Centella asiática é uma planta medicinal que tem sido muito utilizada para o tratamento de distúrbios neurológicos na medicina Ayurvédica. O objetivo do presente estudo foi avaliar o potencial antioxidante de diferentes extratos de C. asiática in vitro. Foi quantificado por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) o conteúdo fenólico da infusão e das frações: acetato de etila, n-butanólica e diclorometano. Além disso, analisou-se a capacidade dos extratos de C. asiática como scavenger do radical DPPH., bem como, a capacidade antioxidante total através da redução do molibdênio (VI) (Mo6 +) a molibdênio (V) (Mo5 +). Finalmente, determinou-se o efeito dos extratos na peroxidação lipídica induzida por ácido quinolínico (AQ) e nitroprussiato de sódio (NPS), em diferentes regiões do cérebro de rato (córtex, estriado e hipocampo). A análise por CLAE revelou que flavonóides, glicosídeo triterpeno, taninos e ácidos fenólicos estavam presentes nos extratos de C. asiática. O teor de compostos fenólicos demonstrou que a fração acetato de etila é rica nestes compostos, seguida da fração diclorometano, da n-butanólica e por fim da infusão. Além disso, com as primeiras análises também verificamos um maior potencial antioxidante da fração acetato de etila como scavenger de radical DPPH.. Em acordo com as análises in vitro, a fração acetato de etila apresentou o maior efeito antioxidante através da diminuição da peroxidação lipídica induzidas por AQ em córtex (IC50=11,82), estriado (IC50=13,91) e hipocampo (IC50=13,55) de cérebro de rato. Por outro lado, quando o agente pró-oxidante foi NPS, a potência de infusão, das frações de acetato de etila e diclorometano não foram diferentes significativamente para córtex e hipocampo, sendo destacada uma maior diferença de ação no estriado, entre a infusão (IC50=16,12), a acetato de etila (IC50= 13,57) e a diclorometano (IC50= 11,05) em realção a fração butanólica (IC50 = 47,94). Em conclusão, os resultados encontrados demonstraram que a infusão e demais frações de C. asiática apresentam capacidade antioxidante in vitro, a qual está relacionada ao seu conteúdo fitoquímico. Assim, o potencial terapêutico de C. asiática em doenças neurológicas, poderia ser associado com a sua atividade antioxidante.