Les travaux réalisés dans cette thèse abordent certaines questions relatives à la dynamique des populations dans un environnement aléatoire. L'environnement aléatoire est décrit par un processus Markovien à valeurs dans un espace fini et qui, en appliquant certaines forces sur le choix des taux vitaux, dirigera la dynamique de la population. Lorsque la dynamique est modélisée par un processus de naissance et de mort, on répondra à la question : quand est-ce qu'on a une extinction presque sûre d'une population ? (Bacaër and EdDarraz, 2014). Lorsque la dynamique est déterministe, nous avons démontré un résultat bien connu pour la taille finale d'une épidémie (Ed-Darraz and Khaladi, 2015) Bacaër N, Ed-Darraz A (2014) On linear birth-and-death processes in a random environment. J Math Biol. 69 (1) :73-90 Ed-Darraz A, Khaladi M (2015) On the final epidemic size in random environnement, Math. Biosc 266 : 10-14. / This thesis addresses some issues associated with population dynamics in random environment. Random environment is described by a Markov process with values in a finite space and which, involve certain forces on the choice of vital rates, will lead the population dynamics. When the dynamic is modeled by a birth and death process, we will answer the question : When almost surely extinction settled ? (Bacaër and Ed-Darraz, 2014). In (Ed-Darraz and Khaladi, 2015) we are interested to the final size of an epidemic in random environment. J Math Biol. 69 (1) :73-90 Ed-Darraz A, Khaladi M (2015) On the final epidemic size in random environnement, Math. Biosc 266 : 10-14.

Le sujet de cette thèse est l'hydrodynamique de corps minces (feuilles) et élancés (filamenteux) de fluide visqueux immergés dans un second fluide ayant une viscosité différente. Nous nous concentrons sur deux exemples : la subduction de la lithosphère océanique et le flambage de fils visqueux dans microcanaux divergents, les deux ont un nombre de Reynolds caractéristique Re<<1. Pour le cas de la subduction d'une feuille mince, nous proposons une hybride méthode «boundary integral & thin sheet» (BITS). Après la validation en comparant ses prévisions avec celles de la boundary-element méthode, deux solutions instantanées et dépendant du temps sont effectués pour analyser la subduction avec la méthode BITS. L'analyse à l'échelle de la vitesse d'immersion normalisée en fonction de «la rigidité en flexion» de la feuille est confirmée par nos prédictions numériques. Pour des rapports de viscosité modérée (≈100), la feuille amincit sensiblement quand elle coule, mais pas assez pour conduire à la «rupture de la dalle» que l'on observe dans plusieurs zones de subduction sur Terre. Ensuite, le code BLEU parallèle pour écoulements polyphasiques est utilisé à simuler pliage visqueux tridimensionnel dans des microcanaux divergent. Nous avons réalisé une étude paramétrique comprenant cinq simulations dans lequel le rapport de débit volumétrique, le rapport de viscosité, le nombre de Reynolds, et la forme de la chaîne ont été modifiées par rapport à un modèle de référence. Le fil devient instable à une instabilité de pliage en raison de la contrainte de compression longitudinale. L'axe de pliage initial peut être parallèle ou perpendiculaire à la dimension étroite de la chambre. Dans le premier cas, le pliage transforme lentement au pliage perpendiculaire au moyen d'une torsion, ou peut disparaître totalement. / The hydrodynamics of thin (sheet-like) and slender (filamentary) bodies of viscous fluid immersed in a second fluid with a different viscosity is studied. Here we focuses on two examples: the subduction of oceanic lithosphere and the buckling of viscous threads in diverging microchannels, both have a characteristic Reynolds number Re<<1. A hybrid boundary integral & thin sheet method (BITS) is build for the subduction of 2D immersed sheet. After the validation by comparing with the results of full boundary elements method, both instantaneous and time-dependant soloutions are done to analyze the subduction with the BITS method. The scaling analysis of the normalized sinking speed V/V_Stokes as a function of the sheet's 'flexural stiffness' is confirmed by our numerical predictions. For moderate viscosity ratios (≈100), the sheet thins substantially as it sinks, but not enough to lead to the ‘slab breakoff’ that is observed in several subduction zones on Earth. Next, the parallel code BLUE for multi-phases flows is used to simulate the 3-dimensional viscous folding in diverging microchannels. We performed a parameter study comprising five simulations in which the flow rate ratio, the viscosity ratio, the Reynolds number, and the shape of the channel were varied relative to a reference model. The thread becomes unstable to a folding instability due to the longitudinal compressive stress. The initial folding axis can be either parallel or perpendicular to the narrow dimension of the chamber. In the former case, the folding slowly transforms via twisting to perpendicular folding , or may disappear totally.

L'objectif de cette thèse est de développer un nouveau schéma numérique du type volumes finis pour la dynamique des gaz. Dans deux articles, F.Berthelin, T.Goudon et S.Minjeaud proposent de résoudre le système des équations d'Euler barotrope en dimension 1 d'espace, avec un schéma d'ordre 1 fonctionnant sur grilles décalées et dont la conception des flux est inspirée des schémas cinétiques. Nous proposons d'enrichir ce schéma afin qu'il puisse résoudre le système des équations d'Euler barotrope ou complet, en dimension 2 d'espace sur maillage cartésien ou non structuré, possiblement à l'ordre 2 et le cas échéant à bas nombres de Mach. Nous commencerons par développer une version 2D du schéma sur grilles cartésiennes (ou MAC) à l’ordre 2 via une méthode de type MUSCL, d'abord pour les équations barotropes puis pour les équations complètes. Ces dernières demandent de traiter une équation d’énergie supplémentaire et l’un des problèmes -résolu- est de trouver une définition discrète convenable de l’énergie totale telle qu'elle satisfasse une équation conservative locale. Dans un troisième chapitre nous étudierons le passage à la limite du compressible vers l'incompressible et nous verrons comment utiliser les atouts de notre schéma afin de le modifier et d'en faire un schéma Asymptotic Preserving pour des écoulements à bas nombres de Mach. Dans un quatrième temps nous proposerons une adaptation du schéma sur des maillages non structurés. Notre approche sera fortement inspirée des méthodes DDFV et pourra présenter des avantages dans les régimes à faibles nombres de Mach. Cette thèse se termine par un cinquième chapitre issu d’une collaboration lors du CEMRACS 2017, où le point de vue considéré n’est plus macroscopique mais microscopique. Nous commencerons par étudier un modèle micro/macro idéalisé auquel un processus stochastique a été ajouté puis nous tenterons d'en déduire un modèle à grande échelle pour un système fortement couplé, qui soit consistant avec la description micro/macro sous-jacente du problème physique. / The objective of this thesis is to develop a new numerical scheme of finite volume type for gas dynamics. In two articles, F.Berthelin, T.Goudon and S.Minjeaud propose to solve the barotropic Euler system in dimension 1 of space, with a first order scheme that works on staggered grids and of which fluxes are inspired by kinetic schemes. We propose to enhance this scheme so that it can solve the barotropic or complete Euler systems, in dimension 2 of space on Cartesian or unstructured grids, possibly at order 2 and at Low Mach numbers where appropriate. We begin with the development of a 2D version of the scheme on Cartesian (or MAC) grids, at order 2 via a MUSCL type method, for the barotropic equations at first and then for the complete equations. The latter require to handle with an additional energy equation and one of the -solved- problems is to find a suitable discrete definition of the total energy such that it satisfies a local conservative equation. In a third chapter we study the transition from the compressible case to the incompressible limit and we shall see how to use the advantages of our initial scheme in order to make it an Asymptotic Preserving scheme at low Mach numbers. In a fourth chapter we propose an adaptation of the scheme on unstructured meshes. Our approach is strongly inspired by the DDFV methods and may have advantages in low-Mach regimes.This thesis ends with a fifth chapter issued from a collaboration during CEMRACS 2017, where the considered point of view is no longer macroscopic but microscopic. We begin by studying a simplified micro/macro model with an added stochastic process and then we attempt to deduce a large-scale model for a strongly coupled system which has to be consistent with the underlying micro / macro description of the physical problem.

The focus of this dissertation is the role of specific CD8+ T cells in the pathogenesis of a highly lethal human viral disease, hantavirus pulmonary syndrome (HPS). HPS is a zoonotic disease caused by transmission of Sin Nombre virus (SNV) from chronically infected deer mice. In humans, this fulminant infection is characterized by lung capillary leakage, respiratory failure and cardiogenic shock. Individuals with HLA-B*3501 have an increased risk of developing severe HPS, and the majority of defined CD8+ T cell epitopes in SNV are presented by this HLA allele, suggesting that CD8+ T cell responses to SNV contribute to pathogenesis. We speculate that CD8+ T cell mediated immune responses to SNV antigens in pulmonary endothelial cells contribute to the pathology of HPS. Specifically, we hypothesize that there are quantitative and/or qualitative differences in SNV-specific CD8+ T cell responses in HPS patients with moderate vs. severe disease. In this dissertation I measured the frequencies of SNV-specific CD8+ T cells during acute HPS. Using HLA/peptide tetramers, I quantitated circulating SNV-specific CD8+ T cells of all the available HLA-B35+ patients with HPS caused by SNV. This is the first time hantavirus-specific T cells have been quantitated during acute infection. I report that between 2.9% and 44.2% of the CD8+ T cells were specific for the three SNV epitopes in combination during acute disease in the patients analyzed in this study. These levels are very high in comparison to the frequencies reported in the literature for other acute human viral infections. Furthermore, I report significantly higher frequencies of SNV-specific T cells in patients with severe HPS requiring mechanical ventilation (up to 44.2% of CD8+ T cells) than in moderately ill HPS patients hospitalized but not requiring mechanical ventilation (up to 9.8% of CD8+ T cells). These results imply that virus-specific CD8+ T cells contribute to HPS disease outcome. In this dissertation I also provide preliminary data on qualitative aspects of SNV-specific T cells. Analysis of the TCR repertoire of SNV-specific T cell lines isolated from the PBMC of acute HPS patients raises the possibility that SNV-specific T cells express a limited number of TCR Vβ alleles; however, this is quite speculative because it is based on the analysis of only seven CTL lines. Analysis of cytokine expression by the CTL lines in response to in vitro antigen-specific stimulation indicate that SNV-specific T cells are capable of secreting IFN-γ, TNF-α, and IL-13 upon stimulation. The data presented in this dissertation extend previous studies, which suggested a role for virus-specific T cells in HPS pathogenesis and support our hypothesis that virus-specific CD8+ T cells contribute to HPS disease outcome. The results of this study will be useful in the design of future therapeutic strategies for this emerging human pathogen. The conclusions of this study may also benefit the study of other human viral hemorrhagic fevers. Improved understanding of the mechanism of pathogenesis of severe viral zoonoses will result in better treatment and prevention strategies.

Dans cette thèse, nous proposons une nouvelle approche WCUM (Web Content and Usage Mining based approach) permettant de relier l'analyse du contenu à l'analyse de l'usage d'un site Web afin de mieux comprendre le comportement général des visiteurs du site. Ce travail repose sur l'utilisation de l'algorithme CROKI2 de classification croisée implémenté selon deux stratégies d'optimisation différentes que nous comparons à travers des expérimentations sur des données générées artificiellement. Afin de pallier le problème de détermination du nombre de classes sur les lignes et les colonnes, nous proposons de généraliser certains indices proposés initialement pour évaluer les partitions obtenues par des algorithmes de classification simple, aux algorithmes de classification simultanée. Pour évaluer la performance de ces indices nous proposons un algorithme de génération de biclasses artificielles pour effectuer des simulations et valider les résultats. Des expérimentations sur des données artificielles ainsi qu'une application sur des données réelles ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de l'approche proposée. / In this thesis, we propose a new approach WCUM (Web Content and Usage Mining based approach) for linking content analysis to usage analysis of a website to better understand the general behavior of the web site visitors. This work is based on the use of the block clustering algorithm CROKI2 implemented by two different strategies of optimization that we compared through experiments on artificially generated data. To mitigate the problem of determination of the number of clusters on rows and columns, we suggest to generalize the use of some indices originally proposed to evaluate the partitions obtained by clustering algorithms to evaluate bipartitions obtained by simultaneous clustering algorithms. To evaluate the performance of these indices on data with biclusters structure, we proposed an algorithm for generating artificial data to perform simulations and validate the results. Experiments on artificial data as well as on real data were realized to estimate the efficiency of the proposed approach.

Les microrobots magnétiques, qui nagent en utilisant des modes de propulsion bio-inspirées, apparaissent très prometteurs pour la manipulation et la caractérisation d'objets à l'échelle microscopique dans des environnements confinés et très restreints, contrairement aux méthodes de micromanipulation classiques. La littérature propose une variété de microrobots avec des formes géométriques et des propriétés magnétiques différentes. Les commandes en mouvement proposées restent cependant simples, peu précises et insuffisamment robustes pour la réalisation de tâches réelles. De plus, il subsiste une incertitude sur le fait que tous ces micronageurs artificiels peuvent accomplir les mêmes tâches avec une performance égale. L'objectif de cette thèse consiste alors à proposer : des commandes de mouvement génériques par asservissement visuel dans l'espace pour tous les types de micronageurs avec des contraintes non holonomes afin d'améliorer les performances de ces micronageurs, un ensemble de critères de comparaison entre des robots avec une topologie ou un mode de propulsion différents pour le choix du micronageur le plus performant pour réaliser une tâche particulière. Des lois de commande de suivi de chemin dans l'espace sont synthétisées et validées expérimentalement sur des nageurs hélicoïdal et flexible sous différentes conditions. Ces robots évoluent dans un fluide à faible nombre de Reynolds, imitant respectivement le mécanisme de locomotion des bactéries et des spermatozoïdes et sont actionnés par un champ magnétique uniforme. Ces deux classes de nageurs possèdent une géométrie et un mode d'actionnement différents. Leurs performances sont ainsi comparées. / Magnetic microrobots, which swim using bio-inspired propulsion modes, appear very promising for manipulation and characterization of objects at microscopic scale inside confined and very restricted environments, unlike conventional micromanipulation methods. The literature proposes a variety of microrobots with different geometric shapes and magnetic properties. However, the motion controls proposed remain simple, imprecise and insufficiently robust for performing real tasks. In addition, there is still uncertainty that all these artificial microswimmers can accomplish the same tasks with equal performance. The objective of this thesis is thus to propose : generic motion controls by visual servoing in space for all kinds of microswimmers with nonholonomic constraints in order to improve the microswimmer performances, a set of comparison criteria between robots with a different topology or propulsion mode for choosing the most efficient microswimmer in order to perform a specific task. Path following control laws in space are synthesized and experimentally validated on helical and flexible swimmers under different conditions. These robots operate in low Reynolds number fluid, imitating respectively bacteria and spermatozoa and are actuated with uniform magnetic field. These two classes of swimmers have different actuation mode and geometric shape. Their performances are thus compared according to the task to be performed, the environment in which the robots evolve and the manufacturing constraints.

L'objet de ce travail est de proposer une approche multi-échelle de la fatigue fondée sur l'énergie, et susceptible d'estimer les durées de vie associées à des chargements multidimensionnels variables. Le fondement de la démarche consiste à supposer que l'énergie dissipée à petite échelle régit le comportement à la fatigue. À chaque point matériel, est associée une distribution stochastique de points faibles qui sont susceptibles de plastifier et de contribuer à la dissipation d'énergie sans affecter des contraintes macroscopiques globales. Ceci revient à adopter le paradigme de Dang Van en fatigue polycyclique. La structure est supposée élastique (ou adaptée) à l'échelle macroscopique. De plus, on adopte à l'échelle mésoscopique un comportement élastoplastique avec une dépendance de la fonction de charge plastique non seulement de la partie déviatorique des contraintes, mais aussi de la partie hydrostatique. On considère également un écrouissage cinématique linéaire sous l'hypothèse d'une plasticité associée. Au lieu d'utiliser le nombre de cycles comme variable incrémentale, le concept d'évolution temporelle du chargement est adopté pour un suivi précis de l'historique du chargement réel. L'effet de la contrainte moyenne est pris en compte dans la fonction de charge mésoscopique ; une loi de cumul non linéaire de dommage est également considérée dans le modèle. La durée de vie à la fatigue est ensuite déterminée à l'aide d'une loi de phénoménologique fondée sur la dissipation d'énergie mésoscopique issue du cycle d'accommodation plastique. La première partie du travail a porté sur une proposition d'un modèle de fatigie à gradient de mise en oeuvre plus simple que les précédents modèles. / The aim of this work is to propose a multi-scale approach to energy-based fatigue, which can estimate lifetimes associated with variable multidimensional loading. The foundation of the approach is to assume that the energy dissipated on a small scale governs the fatigue behavior. Each material point is associated to a stochastic distribution of weak points that are likely to plasticize and contribute to the dissipation of energy without affecting global macroscopic stresses. This amounts to adopting Dang Van's paradigm of high cycle fatigue. The structure is supposed to be elastic (or adapted) on a macroscopic scale. In addition, we adopt on the mesoscopic scale an elastoplastic behavior with a dependence of the plastic load function not only of the deviatoric part of the stresses, but also of the hydrostatic part. Linear kinematic hardening is also considered under the assumption of an associated plasticity. Instead of using the number of cycles as an incremental variable, the concept of temporal evolution of the load is adopted for a precise follow-up of the history of the actual loading. The effect of mean stress is taken into account in the mesoscopic yield function; a law of nonlinear accumulation of damage is also considered in the model. Fatigue life is then determined using a phenomenological law based on mesoscopic energy dissipation from the plastic accommodative cycle. The first part of the work focused on a proposal for a fatigue model with a simpler implementation gradient than the previous models.

Dans cette thèse, nous proposons une analyse globale multi-échelles de la fatigue à faible nombre de cycles des matériaux à mémoire de forme (MMF). Dans un premier temps, une large campagne d’essais a été menée pour différents chargements thermomécaniques comprenant des tests de fatigue sous contrainte et déformation imposée et pour différentes fréquences de chargement. A partir des résultats des essais, un critère de fatigue, basé sur l’énergie de déformation, a été développé ; on montre que l’énergie de déformation est un paramètre pertinent pour prédire la fatigue des MMF en tenant compte du couplage thermomécanique et du type de chargement : contrainte ou déformation imposée. Ensuite, en prenant appui sur la répartition de l’énergie de l’hystérésis en dissipation et énergie stockée, on avance une interprétation physique du mécanisme de la fatigue des MMF. Dans la troisième partie, on propose une modélisation multi-échelles de l’initiation des fissures de fatigue dans les MMF à partir de la notion de plasticité de transformation (PlTr). Dans ce cadre, on montre que la fatigue de MMF est contrôlée par la (PlTr) et que la température maximale lors de la transformation de phase est le paramètre à retenir pour prédire la rupture par fatigue des MMF. Le modèle permet également de prédire le lieu d’initiation des premières fissures de fatigue. Enfin, un procédé – fondé sur l’«éducation» des MMF – permettant d’améliorer la résistance à la fatigue est proposé. / The thesis proposes a multi-scale comprehensive analysis of low cycle fatigue of shape memory alloys (SMAs). First, low cycle fatigue of SMAs is experimentally investigated; comprehensive tensile-tensile fatigue tests under both stress and strain controlled loadings at different frequencies are carried out and results are discussed. Second, a new strain energy-based fatigue criterion is developed; it is shown that the use of total strain energy is a relevant parameter to predict fatigue lifetime of SMAs for different thermomechanical conditions and under different types (strain-control or stress-control) loadings. A physical interpretation of the mechanism related to the low-cycle fatigue of SMAs is then provided based on the conversion of hysteresis work into dissipation and stored energy. Third, fatigue crack initiation during cyclic stress-induced phase transformation is modeled based on transformation induced plasticity (TRIP); it is shown that the maximum temperature during the cyclic loading is a relevant indicator of the fatigue of SMA. Furthermore, the effect of the macroscopic mechanical load on the the fatigue lifetime is addressed as well as the spatial location of crack initiation. Finally, a mechanical training process that allows enhancing resistance to low cycle fatigue of SMAs is proposed.

Les variations du nombre de copies (i.e., VNC, perte ou gain de matériel génétique de plus de 1 kilobase) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux troubles neurodéveloppementaux (TNDs), tels que les troubles du spectre autistique (TSAs) ou la psychose précoce. Les variants génétiques classés comme pathogéniques sont identifiés chez environ 20% des enfants avec des symptômes de TSA référés en génétique clinique. Actuellement, seules les VNCs les plus récurrentes (i.e., plusieurs individus non apparentés ont le même variant) ont été associées avec les TSAs et leurs tailles d’effets ont pu être décrites avec précision grâce à des études d'associations (i.e., cas-contrôles). Cependant, la plupart des VNCs identifiées dans les cliniques neurodéveloppementales et génétiques sont ultra-rares. À ma connaissance, aucune méthode n’a été développée afin d’estimer et de prédire de façon précise la contribution de tels variants aux phénotypes cliniques. De ce fait, l’impact de ces variants ultra-rares sur les risques d'avoir des TNDs, comme les TSAs ou la psychose précoce, reste incertain. Une étude récente de mon groupe de recherche a démontré que les tailles d'effet des délétions et duplications à travers le génome sur les capacités cognitives pouvaient être prédites statistiquement avec 78% de précision en utilisant des mesures d'intolérance à la perte de fonction. Le but de cette thèse est de développer des modèles similaires pour définir les tailles d'effet des VNCs à travers le génome sur les risques de TSA et de psychose précoce, ainsi que sur quelques traits cognitifs et comportementaux affectés dans ces troubles. J’ai analysé tous les VNCs ≥ 50 kilobases identifiées via les données de puces de génotypage et de séquençage sur génome entier chez 137 enfants et adolescents avec une psychose précoce (Boston Children’s hospital), 5,540 probands avec des TSAs (Simons Simplex Collection et MSSNG), et 17,471 personnes de la population générale (Lothian birth cohort, Generation Scotland, IMAGEN et Saguenay Youth Study). Les gènes codants totalement compris dans les VNCs ont été annotés avec neufs variables quantitatives, incluant le score d’intolérance à la perte de fonction et d’autres scores fonctionnels et génétiques. Des modèles statistiques incluant ces scores ont été testés afin de sélectionner celui qui explique le mieux l’effet des VNCs à travers le génome sur le risque de TSA et le quotient intellectuel (QI). Le meilleur modèle a été utilisé par la suite pour investiguer les tailles d’effets des VNCs sur d’autres traits cognitifs et comportementaux liés aux TSAs, ainsi que sur le risque de psychose précoce. Le score d’intolérance à la perte de fonction expliquait le mieux les effets des VNCs sur le risque de TSA et la cognition générale. Les modèles incluant ces scores ont démontré que les délétions et les duplications augmentaient les risques de psychose précoce et de TSA, même après ajustement pour le QI. Il n’y avait aucune différence de tailles d’effets des VNCs entre la psychose précoce et le TSA. La fréquence de loci associé précédemment avec des TNDs et des troubles neuropsychiatriques était également similaire entre dans les TSA et la psychose précoce, et le modèle estimait précisément la taille d'effet de la plupart de ces loci sur le risque de TSA en comparaison aux observation empiriques publiées précédemment. Les CNVs à travers le génome mesurés par le score d’intolérance à la perte de fonction diminuaient de façon similaire le QI dans les populations TSA et générale. Les effets des duplications étaient systématiquement plus faibles que les effets des délétions pour chacun de ces phénotypes, ce qui suggère un effet plus pathogénique des délétions. Les délétions et les duplications affectaient différentiellement la communication sociale, les comportements, et la mémoire phonologique, tandis qu'elles affectaient similairement les capacités motrices dans les populations TSA. L'enrichissement similaire des VNCs à travers le génome dans la psychose précoce et le TSA suggère un effet pléiotropique des VNCs dans ces différentes symptomatologies. Le dépistage routinier pour les VNCs doit être accessible dans les soins cliniques standards des jeunes avec une psychose précoce, comme il est recommandé pour les TSAs. Une telle pratique contribue à établir une médecine personnalisée et peut apporter des bénéfices médicaux comme la détection de comorbidités, la prédiction de la progression de la maladie, et faciliter la communication avec les parents à propos de la nature biologique du trouble. Les modèles appliqués dans ce projet, entraînés sur des VNCs incluant plus de 4,500 gènes, suggèrent des propriétés hautement polygéniques du dosage génique dans les TNDs. J’ai estimé que chaque VNC de 1 mégabase, incluant au moins un gène scorant pour l’intolérance à la perte de fonction, augmente le risque de TSA. La combinaison de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des effets des VNCs à travers le génome sur les TNDs et les traits associés (e.g., QI ou symptômes comportementaux). Ces modèles ont été implémentés dans un outil en ligne qui a pour but d'aider les cliniciens à estimer les tailles d’effet des VNCs identifiés en clinique et à interpréter leur contribution au phénotype du patient. / Copy number variants (CNVs; i.e., loss or gain of genetic material of over 1 kilobase) are robustly associated with neurodevelopmental disorders (NDDs), such as autism spectrum disorder (ASD) and early-onset psychosis (EOP). Genetic variants classified as pathogenic are identified in approximately 20% of children with ASD symptoms referred to genetic clinics. To date, only the most recurrent CNVs (i.e., similar variants across multiple unrelated individuals) were associated with ASD and their effect-sizes were characterized through association studies (i.e., case-controls). However, most of the CNVs routinely identified in neurodevelopmental and genetic clinics are ultra-rare. To my knowledge, no method was developed to accurately estimate and predict the contribution of such variants to clinical phenotypes. Therefore, the impact of these ultra-rare variants on risk for NDDs, such as ASD and EOP, remains undocumented. A recent study from my research group has shown that the effect-size of genome-wide deletions and duplications on cognitive ability can be statistically predicted with an 78% accuracy using measures of loss-of-function (LoF) intolerance. The aim of this thesis was to develop similar models to define the effect-size of genome-wide CNVs on ASD and EOP risk, as well as on several cognitive and behavioral traits altered in these disorders. I analyzed all CNVs ≥ 50 kilobases called from genotyping arrays and whole genome sequencing data from 137 children and adolescents with EOP (Boston Children’s hospital), 5,540 probands with ASD (Simons Simplex Collection and MSSNG), and 17,471 individuals from unselected populations (Lothian birth cohort, Generation Scotland, IMAGEN and Saguenay Youth Study). Coding genes fully encompassed by CNVs were annotated with nine quantitative variables, including the LoF intolerance score and other functional and genetic scores. Statistical models including these scores were tested to select the one that best explained the effects of genome-wide CNVs on ASD risk and IQ. The best model was subsequently used to investigate the effect-size of genome-wide CNVs on cognitive and behavioral domains related to ASD, as well as on EOP risk. The LoF intolerance score best explained the effect-sizes of genome-wide CNVs on ASD-risk and general cognition. Models including such scores demonstrated that deletions or duplications increased risks for EOP and for ASD, even after adjusting for IQ. There was no difference in effect-sizes between EOP and ASD. The frequency of loci previously associated with NDDs or neuropsychiatric disorders was also similar between EOP and ASD, and the model accurately estimated the effect-size of most of these loci on the risk for ASD comparing to previously published empirical observations. Genome-wide CNVs measured by LoF intolerance score also similarly decreased IQ in both ASD and unselected populations. The effect of duplications was smaller than the effect of deletion for all phenotypes investigated, suggesting a higher pathogenicity of deletions. Deletions and duplications were found to differentially affect social communication, behavior, and phonological memory, whereas both equally affected motor skills in the ASD population. The identical enrichment of genome-wide CNVs in EOP and ASD suggests a pleiotropic effect of CNVs in these different symptomatology. Routine screening for CNVs should be made available in the standard clinical care for EOP youth, as is recommended in ASD. Such practice contributes to the establishment of personalized medicine and may bring medical benefits as detecting medical comorbidities, prediction of the disease progression, and facilitating the communication with parents about the biological nature of the disorder. The models applied in this project, trained on CNVs encompassing more than 4,500 genes, suggest highly polygenic properties of gene dosage in NDDs. I estimated that any 1 megabase CNV, encompassing at least one gene scoring for intolerance to LoF, would increase ASD risk. Overall, these results open new avenues for understanding the effect of genome-wide CNVs on NDD risk and related traits (e.g., IQ or behavioral symptoms). These models were implemented in an online tool which aims to help clinicians estimate the effect-size of CNVs identified in the clinic and interpret their contribution to the patient’s phenotype.

Due à l’augmentation de la force des changements climatiques, il devient critique d’éliminer les combustibles fossiles. Les véhicules électriques sont un bon moyen de réduire notre dépendance à ces matières polluantes, mais leur adoption est généralement limitée par le manque d’accessibilité à des stations de recharge. Dans cet article, notre but est d’agrandir l’infrastrucure liée aux stations de recharge pour fournir une meilleure qualité de service aux usagers (et une meilleure accessibilité aux stations). Nous nous attaquons spéficiquement au context urbain. Nous proposons de représenter un modèle d’assignation de demande de recharge à des stations sous la forme d’un problème de flux maximum. Ce modèle nous sert de base pour évaluer la satisfaction des usagers étant donné l’infrastruture disponible. Par la suite, nous incorporons le model de flux maximum à un programme en nombre entier mixte qui a pour but d’évaluer l’installation de nouvelles stations et d’étendre leur disponibilité en ajoutant plus de bornes de recharge. Nous présentons notre méthodologie dans le cas de la ville de Montréal et montrons que notre approche est en mesure résoudre des instances réalistes. Nous concluons en montrant l’importance de la variation dans le temps et l’espace de la demande de recharge lorsque l’on résout des instances de taille réelle. / With the increasing effects of climate change, the urgency to step away from fossil fuels is greater than ever before. Electric vehicles (EVs) are one way to diminish these effects, but their widespread adoption is often limited by the insufficient availability of charging stations. In this work, our goal is to expand the infrastructure of EV charging stations, in order to provide a better quality of service in terms of user satisfaction (and availability of charging stations). Specifically, our focus is directed towards urban areas. We first propose a model for the assignment of EV charging demand to stations, framing it as a maximum flow problem. This model is the basis for the evaluation of the user satisfaction by a given charging infrastructure. Secondly, we incorporate the maximum flow model into a mixedinteger linear program, where decisions on the opening of new stations and on the expansion of their capacity through additional outlets is accounted for. We showcase our methodology for the city of Montreal, demonstrating the scalability of our approach to handle real-world scenarios. We conclude that considering both spacial and temporal variations in charging demand is meaningful when solving realistic instances.