La 5-azacytidine (AZA) est un médicament approuvé pour le traitement des leucémies myéloïdes aiguës des patients qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Bien que l’AZA est augmenté significativement le pronostic des patients, le mécanisme d’action précis de l’AZA demeure nébuleux. En plus de son activité d’hypométhylation, il a été montré que l’AZA a aussi des effets immunologiques. Des études précédentes suggèrent que ces réponses immunitaires sont causées par des modifications du répertoire de peptides présentés par le CMH-I (MAPs), dont l’expression de MAPs dérivés de rétroéléments endogènes (EREs) et des cancer-testis antigens (CTAs). Ces gènes sont généralement réprimés par la méthylation de l’ADN. Dans cette thèse, nous avons testé cette hypothèse à l’aide de séquençage à haut débit et de spectrométrie de masse appliqués à quatre lignées cellulaires d’AML différentes. Notre approche protéogénomique d’avant-garde a révélé que l’AZA induit la présentation de MAPs dérivés de CTAs, mais pas d’EREs, malgré le fait que ces deux groupes de séquences soient surexprimés au niveau transcriptomique. Ces résultats indiquent que les réponses des lymphocytes T observées chez les patients suite au traitement à l’AZA dépendent probablement des MAPs dérivés des CTAs, et non pas des EREs. Les EREs stimulés par l’AZA ont tout de même un impact sur la réponse immunitaire en formant des ARN double-brins menant à une activation de l’immunité innée. L’incorporation de l’AZA et l’inhibition subséquente de la DNMT2 mène cependant à des agrégats protéiques et à l’autophagie, qui dégrade les transcrits EREs et limite leur surexpression. Nous avons démontré que les effets immunologiques de l’AZA peuvent être amplifiés par un traitement combiné de l’AZA et d’inhibiteurs de l’autophagie. De plus, le travail contenu dans cette thèse a montré que bien qu’elles soient un modèle expérimental pratique, les lignées cellulaires ont des limitations et doivent être utilisés avec prudence. Des différences majeures ont été observées entre des lignées cellulaires supposément identiques provenant de fournisseurs établis. Nos analyses ont permis de démontrer quelle lignée cellulaire était la plus similaire à la lignée parentale. Ainsi, ce travail fourni des recommandations pour améliorer les lignes directrices d’utilisation des lignées cellulaires en recherche. / 5-azacytidine (AZA) is approved for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) patients ineligible for hematopoietic cell transplantation. Although AZA treatment has substantially improved patient outcomes, there remains a lack of clear understanding of the mechanisms driving these responses. In addition to its hypomethylating activity, AZA has been shown to have immunological effects. Previous reports suggest that these immune responses occur due to alterations in the repertoire of MHC-I-associated peptides (MAPs), including the expression of MAPs deriving from endogenous retroelements (EREs) and cancer-testis antigens (CTAs). These genes are typically silenced by methylation. With this thesis, we aimed to test this hypothesis using high-coverage RNA sequencing and mass spectrometry in four different AML cell lines. Our state-of-the-art proteogenomic approach uncovered that AZA treatment induced MAPs deriving from CTAs, but not EREs, despite both being upregulated at the RNA level. This indicates that T-cell responses post-AZA treatment are more likely to be dependent on CTA- than ERE-derived MAP presentation. AZA-induced EREs produced at the RNA level still contributed to immune responses by forming double-stranded RNA leading to a state of viral mimicry. However, AZA incorporation into RNA and subsequent DNMT2-inhibition led to protein aggregation and autophagy responses. These responses were responsible for degrading EREs, which limited their upregulation. We further demonstrate that the immune effects of AZA can be enhanced by the combination of AZA with autophagy inhibitors. Additionally, the work in this thesis has shown that although a practical model, cell lines have their caveats and must be used with caution. This work has highlighted the grave discrepancies between supposedly identical cell lines supplied by established repositories. Moreover, our analyses determine which of the two is closer to the parental cell line. Finally, this work provides recommendations for improving the current guidelines for cell line-based research.

Introduction : L’évaluation clinique du contrôle neuromusculaire des muscles du tronc est criante en réhabilitation et en entraînement. L’objectif principal de cette étude a été d’évaluer la reproductibilité intra et inter-évaluateur d’un test clinique le soulèvement actif de la jambe tendue (SAJT) chez une population active et saine. Méthode : Chaque sujet (18 joueurs de tennis) a été testé à deux reprises par 2 physiothérapeutes avec le SAJT. Résultats : La reproductibilité intra-évaluateur s’est avérée élevée à très élevée (ICC = 0.81 à 0.93) tandis la reproductibilité inter-évaluateur s’est avérée cliniquement non viable. Conclusion : À notre connaissance, le SAJT est le premier test clinique reproductible évaluant le contrôle neuromusculaire du tronc avec des compensations musculaires et cinétiques chez des sujets actifs et sains. Une formation plus importante des évaluateurs aurait certainement amélioré la reproductibilité inter-évaluateur. / Introduction: The clinical assessment of the trunk muscles neuromuscular control is lacking in rehabilitation and in conditioning. The main goal of this study was to assess the intra and inter-rater reliability of a clinical test, the active straight leg raise (ASLR), on an active and healthy population. Method: Each subject (18 tennis players) was tested twice by 2 physiotherapists with the ASLR. Results: The intra-rater reliability turned out to be high to very high (ICC = 0.81 à 0.93) while the inter-rater reliability came out clinically unsustainable. Conclusion: To our knowledge, the ASLR is the first reliable clinical test to assess the core neuromuscular control based on muscular and kinetic compensation observations with active and healthy subjects. A more exhaustive training of the assessors would definitely improve the inter-rater reliability.

Introduction : L’évaluation clinique du contrôle neuromusculaire des muscles du tronc est criante en réhabilitation et en entraînement. L’objectif principal de cette étude a été d’évaluer la reproductibilité intra et inter-évaluateur d’un test clinique le soulèvement actif de la jambe tendue (SAJT) chez une population active et saine. Méthode : Chaque sujet (18 joueurs de tennis) a été testé à deux reprises par 2 physiothérapeutes avec le SAJT. Résultats : La reproductibilité intra-évaluateur s’est avérée élevée à très élevée (ICC = 0.81 à 0.93) tandis la reproductibilité inter-évaluateur s’est avérée cliniquement non viable. Conclusion : À notre connaissance, le SAJT est le premier test clinique reproductible évaluant le contrôle neuromusculaire du tronc avec des compensations musculaires et cinétiques chez des sujets actifs et sains. Une formation plus importante des évaluateurs aurait certainement amélioré la reproductibilité inter-évaluateur. / Introduction: The clinical assessment of the trunk muscles neuromuscular control is lacking in rehabilitation and in conditioning. The main goal of this study was to assess the intra and inter-rater reliability of a clinical test, the active straight leg raise (ASLR), on an active and healthy population. Method: Each subject (18 tennis players) was tested twice by 2 physiotherapists with the ASLR. Results: The intra-rater reliability turned out to be high to very high (ICC = 0.81 à 0.93) while the inter-rater reliability came out clinically unsustainable. Conclusion: To our knowledge, the ASLR is the first reliable clinical test to assess the core neuromuscular control based on muscular and kinetic compensation observations with active and healthy subjects. A more exhaustive training of the assessors would definitely improve the inter-rater reliability.

Pour le diagnostic et la stratification de la fibrose hépatique, la rigidité du foie est un biomarqueur quantitatif estimé par des méthodes d'élastographie. L'élastographie par ondes de cisaillement (« shear wave », SW) utilise des ultrasons médicaux non invasifs pour évaluer les propriétés mécaniques du foie sur la base des propriétés de propagation des ondes de cisaillement. La vitesse des ondes de cisaillement (« shear wave speed », SWS) et l'atténuation des ondes de cisaillement (« shear wave attenuation », SWA) peuvent fournir une estimation de la viscoélasticité des tissus. Les tissus biologiques sont intrinsèquement viscoélastiques et un modèle mathématique complexe est généralement nécessaire pour calculer la viscoélasticité en imagerie SW. Le calcul précis de l'atténuation est essentiel, en particulier pour une estimation précise du module de perte et de la viscosité. Des études récentes ont tenté d'augmenter la précision de l'estimation du SWA, mais elles présentent encore certaines limites. Comme premier objectif de cette thèse, une méthode de décalage de fréquence revisitée a été développée pour améliorer les estimations fournies par la méthode originale de décalage en fréquence [Bernard et al 2017]. Dans la nouvelle méthode, l'hypothèse d'un paramètre de forme décrivant les caractéristiques spectrales des ondes de cisaillement, et assumé initialement constant pour tous les emplacements latéraux, a été abandonnée permettant un meilleur ajustement de la fonction gamma du spectre d'amplitude. En second lieu, un algorithme de consensus d'échantillons aléatoires adaptatifs (« adaptive random sample consensus », A-RANSAC) a été mis en œuvre pour estimer la pente du paramètre de taux variable de la distribution gamma afin d’améliorer la précision de la méthode. Pour valider ces changements algorithmiques, la méthode proposée a été comparée à trois méthodes récentes permettant d’estimer également l’atténuation des ondes de cisaillements (méthodes de décalage en fréquence, de décalage en fréquence en deux points et une méthode ayant comme acronyme anglophone AMUSE) à l'aide de données de simulations ou fantômes numériques. Également, des fantômes de gels homogènes in vitro et des données in vivo acquises sur le foie de canards ont été traités. Comme deuxième objectif, cette thèse porte également sur le diagnostic précoce de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui est nécessaire pour prévenir sa progression et réduire la mortalité globale. À cet effet, la méthode de décalage en fréquence revisitée a été testée sur des foies humains in vivo. La performance diagnostique de la nouvelle méthode a été étudiée sur des foies humains sains et atteints de la maladie du foie gras non alcoolique. Pour minimiser les sources de variabilité, une méthode d'analyse automatisée faisant la moyenne des mesures prises sous plusieurs angles a été mise au point. Les résultats de cette méthode ont été comparés à la fraction de graisse à densité de protons obtenue de l'imagerie par résonance magnétique (« magnetic resonance imaging proton density fat fraction », MRI-PDFF) et à la biopsie du foie. En outre, l’imagerie SWA a été utilisée pour classer la stéatose et des seuils de décision ont été établis pour la dichotomisation des différents grades de stéatose. Finalement, le dernier objectif de la thèse consiste en une étude de reproductibilité de six paramètres basés sur la technologie SW (vitesse, atténuation, dispersion, module de Young, viscosité et module de cisaillement). Cette étude a été réalisée chez des volontaires sains et des patients atteints de NAFLD à partir de données acquises lors de deux visites distinctes. En conclusion, une méthode robuste de calcul du SWA du foie a été développée et validée pour fournir une méthode de diagnostic de la NAFLD. / For diagnosis and staging of liver fibrosis, liver stiffness is a quantitative biomarker estimated by elastography methods. Ultrasound shear wave (SW) elastography utilizes noninvasive medical ultrasound to assess the mechanical properties of the liver based on the monitoring of the SW propagation. SW speed (SWS) and SW attenuation (SWA) can provide an estimation of tissue viscoelasticity. Biological tissues are inherently viscoelastic in nature and a complex mathematical model is usually required to compute viscoelasticity in SW imaging. Accurate computation of attenuation is critical, especially for accurate loss modulus and viscosity estimation. Recent studies have made attempts to increase the precision of SWA estimation, but they still face some limitations. As a first objective of this thesis, a revisited frequency-shift method was developed to improve the estimates provided by the original implementation of the frequency-shift method [Bernard et al 2017]. In the new method, the assumption of a constant shape parameter of the gamma function describing the SW magnitude spectrum has been dropped for all lateral locations, allowing a better gamma fitting. Secondly, an adaptive random sample consensus algorithm (A-RANSAC) was implemented to estimate the slope of the varying rate parameter of the gamma distribution to improve the accuracy of the method. For the validation of these algorithmic changes, the proposed method was compared with three recent methods proposed to estimate SWA (frequency-shift, two-point frequency-shift and AMUSE methods) using simulation data or numerical phantoms. In addition, in vitro homogenous gel phantoms and in vivo animal (duck) liver data were processed. As a second objective, this thesis also aimed at improving the early diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), which is necessary to prevent its progression and decrease the overall mortality. For this purpose, the revisited frequency-shift method was tested on in vivo human livers. The new method's diagnosis performance was investigated with healthy and NAFLD human livers. To minimize sources of variability, an automated analysis method averaging measurements from several angles has been developed. The results of this method were compared to the magnetic resonance imaging proton density fat fraction (MRI-PDFF) and to liver biopsy. SWA imaging was used for grading steatosis and cut-off decision thresholds were established for dichotomization of different steatosis grades. As a third objective, this thesis is proposing a reproducibility study of six SW-based parameters (speed, attenuation, dispersion, Young’s modulus, viscosity and shear modulus). The assessment was performed in healthy volunteers and NAFLD patients using data acquired at two separate visits. In conclusion, a robust method for computing the liver’s SWA was developed and validated to provide a diagnostic method for NAFLD.

L'image miraculeuse de la Vierge de Guadalupe mexicaine est bien plus qu'une icône religieuse : aujourd'hui symbole national, c'est un objet politique qui s'est trouvé au coeur de rivalités constantes entre le pouvoir civil et l'Eglise depuis son " apparition " au XVIe siècle. Sans pour autant négliger les liens qui la rattachent à chacun, ou presque, des Mexicains, nous nous sommes efforcés de mettre en lumière cet aspect trop souvent négligé de son histoire qui se déroule sur près de cinq siècles. / The miraculous image of the Mexican Virgin of Guadalupe is much more than a religious icon : It is a national symbol and a political object which has been at the heart of constant rivalities between the civil authorities and the Church since her "apparition" in the XVIth century. Without neglecting the intimate relationship most Mexicans have developed with her, we have been focusing on this aspect, too often forgotten from most scholar studies on the matter.