MARTINS, Ismael Leite. Desenvolvimento e validação de métodos bioanalíticos para quantificação da amoxilina, norfloxacino e oxcarbazepina em estudos farmacocinéticos. 2009. 195 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-11T16:36:35Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_ilmartins.pdf: 3871788 bytes, checksum: 041d9a1fdf5ad9456c666dab99260b11 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-06-12T14:04:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_ilmartins.pdf: 3871788 bytes, checksum: 041d9a1fdf5ad9456c666dab99260b11 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-12T14:04:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_ilmartins.pdf: 3871788 bytes, checksum: 041d9a1fdf5ad9456c666dab99260b11 (MD5) Previous issue date: 2009 / A robust method for the determination of amoxicillin, norfloxacin, oxcarbazepine (OXC) and its active metabolite, 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazepine (MHD) in human plasma, using reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) with ultraviolet, fluorescence and mass spectrometry detection, respectively, have been developed and valited. The methods involve precipitation of plasma protein with dichloromethane (amoxicillin), acetonitrile (amoxicillin and norfloxacin) and diethyl ether–diclhoromethane (60:40 v/v, oxcarbazepine), using cefadroxil, ciprofloxacin and deuterade carbamazepine (d10-carbamazepine) as internal standard (IS). Chromatographic separations were performed on a column Gemini C18 5 µm (150 X 4.6 mm), Synergi MAX-RP 4 µm (150 X 4.6 mm) and Luna C18 5 µm (150mm X 4.6 mm) with an elution system consisting of a mixture of 0.01 M buffer phosphate (pH 3.5)/acetonitrile (95:05 v/v), phosphate buffer–acetonitrile (85:15, v/v) and acetonitrile/water (50:50 v/v) + 20mM acetic acid, respectively. The calibration curve was linear, in the range of 0.5 to 40 µg/mL, 30 to 3500 ng/mL, 20 to 5250 ng/mL and 40 to 10,500 ng/mL. The recoveries at concentrations of 1.5, 15 and 30 µg/mL were foram 59.4%, 60.5% and 67.1% for amoxicillin; 90, 1400 and 2800 ng/mL were 103.5%, 100.2% and 100.2% for norfloxacin, 60, 2000 and 4000 ng/mL were 105.4, 89.2 and 92.8% for OXC and 120, 4000 and 8000 ng/mL were 88.4, 88.7 and 90.6% for MHD, respectively. The statistical evaluation of the developed method was conducted by examining within-batch and between-batch precision data, which were within the required limits. The methods were successfully applied in bioequivalence studies given 500 or 400-mg of the reference formulation / test amoxicillin and norfloxacin, and pharmacokinetic studies with formulation of oxcarbazepine suspension (6%) in healthy volunteers. / Foram desenvolvidos e validados três métodos robustos para a determinação de amoxicilina, norfloxacino, oxcarbazepina (OXC) e 10,11-dihidro-10-hidroxicarbamazepina (MHD) em plasma, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (RP-HPLC) com detecção ultravioleta, fluorescência e espectrometria de massa, respectivamente. Os métodos envolveram extração líquido-líquido, com diclorometano (amoxicilina), acetonitrila (amoxicilina e norfloxacino), éter etílico-diclorometano (60:40 v/v, oxcarbazepina), utilizando cefadroxil, ciprofloxacino e d10-carbamazepina como padrões interno (PI). Separações cromatográficas foram realizadas utilizando colunas Gemini C18 5 µm (150 X 4,6 mm), Synergi RP-MAX 4 µm (150 X 4,6 mm) e Luna C18 µm (150 X 4,6 mm), com sistemas de eluição constituídos por mistura de tampão fosfato de 0,01 M (pH 3,5)/acetonitrila (95:5 v/v), acetonitrila-tampão fosfato (85:15, v/v) e acetonitrila-água (50:50 v/v) + 20 mM ácido acético, respectivamente. As curvas de calibração foram lineares, nas faixas de 0,5 a 40 µg/mL, 30 a 3500 ng/mL, 20 a 5250 ng/ml e 40 a 10500 ng/ml. As recuperações nas concentrações de 1,5, 15 e 30 µg/ml foram de 59,4%, 60,5% e 67,1% para amoxicilina; 90, 1400 e 2800 ng/mL foram de 103,5%, 100,2% e 100,2% para norfloxacino, 60, 2000 e 4000 ng/ml foram de 105,4, 89,2 e 92,8% para OXC e 120, 4000 e 8000 ng/ml foram de 88,4, 88,7 e 90,6% para MHD, respectivamente. Os métodos validados incluíram avaliação de precisão e exatidão intra e interlote, assegurando que estes estavam dentro de limites admissíveis. Os métodos foram então aplicados com sucesso em estudos de bioequivalência, administrando 500 mg ou 400 mg das formulações referência/teste de amoxicilina e norfloxacino, e em estudos farmacocinéticos com formulação de oxcarbazepina suspensão (6%), em voluntários sadios.

MORAES, Renata Amaral de. Avaliação farmacocinética de duas formulações de norfloxacino em voluntários sadios de ambos os sexos. 2010. 173 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-03T15:59:52Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_ramoraes.pdf: 6579381 bytes, checksum: 4c223346e68d417ff073ec4bb8eecd50 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-05T11:31:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_ramoraes.pdf: 6579381 bytes, checksum: 4c223346e68d417ff073ec4bb8eecd50 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-05T11:31:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_ramoraes.pdf: 6579381 bytes, checksum: 4c223346e68d417ff073ec4bb8eecd50 (MD5) Previous issue date: 2010 / The pharmacokinetic profile of two different formulations of Norfloxacin tablets - 400 mg; as test formulation versus Floxacin®, Norfloxacin reference formulation (- 400 mg; Merck Sharp & Dohme) was evaluated in 32 healthy volunteers of both sexes. The research was consisted of an open, randomized, crossover study, designed with two treatments, two periods (two sequences) with a minimum interval of seven days (washout) between the admissions. Blood samples were collected at regular intervals to construct the plasma concentration versus time curves. The concentrations of Norfloxacin were analyzed by High Performance Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS). The geometric mean of test Norfloxacin / reference Norfloxacin and confidence interval (CI) of 90% for Cmax and AUC0-t last were 103.9020% (89.5247 to 120.5881%) and 99.3030% (87.8186 - 112.2892%) respectively. Whereas the studied formulations showed the ratio between the mean Cmax and AUC0-t last between 80 and 125%, considering a confidence interval of 90%, as proposed by the Food and Drug Administration and ANVISA, it appears that the two formulations of Norfloxacin showed similar bioavailability in rate and in extent of absorption. / O perfil farmacocinético de duas diferentes formulações de norfloxacino - comprimido revestido de 400 mg - como formulação teste versus a formulação referência, Floxacin® comprimido revestido de 400 mg (Merck Sharp & Dohme) foi avaliado em 32 voluntários saudáveis de ambos os sexos. A pesquisa consistiu de um estudo aberto, aleatorizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 períodos (duas sequências) com intervalo mínimo de sete dias entre os internamentos. Amostras de sangue foram coletas em intervalos regulares para construção das curvas de concentração plasmática versus tempo. As concentrações de norfloxacino foram analisadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada à Espectrometria de Massa (LC-MS/MS). A média geométrica do Norfloxacino teste/Norfloxacino referência e o intervalo de confiança (IC) de 90% para Cmax e ASCo-t último foram 103,9020% (89,5247-120,5881%) e 99,3030% (87,8186-112,2892%) respectivamente. Considerando que as formulações estudadas apresentaram razão entre as médias de Cmax e ASC0-túltimo entre 80 e 125%, e considerando um intervalo de confiança de 90% como proposto pelo Food and Drug Administration e ANVISA, conclui-se que as duas formulações de norfloxacino apresentaram biodisponibilidades semelhantes tanto na taxa quanto na extensão de absorção.

Orientador : Francisco B. T. Pessine / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-28T20:13:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zalloum_NeifeLilian_M.pdf: 3135979 bytes, checksum: 03ba62db2809953b298ff49d7c749a69 (MD5) Previous issue date: 2001 / Mestrado

Orientador: Gilbert Bannach / Banca: Adriano Buzutti de Siqueira / Banca: Luiz Carlos da Silva Filho / Resumo: Cocristais farmacêuticos podem ser definidos como sólidos cristalinos multicomponentes (dois ou mais componentes), sendo estes um API (do inglês "active pharmaceutical ingredients", ou seja, uma molécula com atividade farmacológica) e um coformador, os quais são unidos por interações não covalentes, mais comumente ligações de hidrogênio. O coformador deve ser uma molécula segura para consumo (uma vitaminas, um antioxidantes ou outro API, por exemplo) e deve conter grupos funcionais que possibilitem a interação com o API. Os cocristais são um artificio eficiente para solucionar problemas de solubilidade encontrados nos fármacos classes II e IV (segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica). O método mecanoquímico permite reprodutibilidade na síntese dos cocristais. Neste trabalho realizou-se a síntese mecanoquímica do API Curcumina com os coformadores ácido ascórbico, ácido cítrico, cafeína e sacarina, e do API Norfloxacino com os coformadores riboflavina, ácido salicílico e acido succínico. Observou-se que a riboflavina apresenta comportamento térmico diferente do relatado na literatura, mostrando inicialmente uma etapa de decomposição térmica, seguido de um evento endotérmico referente à fusão, eventos confirmados por imagens do DSC-Fotovisual. O Norfloxacino sofre influencia pelo processo de moagem, a qual induz a transferência de prótons e interação do composto com moléculas de água, condição característica do norfloxacino, já relatado na literatura. O Norfloxacino f... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Pharmaceutical cocrystals can be defined as multicomponent crystalline solids (two or more components), these being an active pharmaceutical ingredients (API) and a coformer, which are joined by non-covalent interactions, most commonly hydrogen bonds. The coformer must be a safe molecule for consumption and must contain functional groups that allow interaction with the API. Cocrystals are an efficient device for solving solubility problems found in Class II and IV drugs (according to the Biopharmaceutical Classification System). The mechanochemical method allows reproducibility in the synthesis of cocrystals. In this work the mechanochemical synthesis of API Curcumina with the ascorbic acid, citric acid, caffeine and saccharin coformers and the Norfloxacino API with riboflavin, salicylic acid and succinic acid coformers were performed. It was observed that riboflavin exhibits thermal behavior different from that reported in the literature, initially showing a thermal decomposition stage, followed by an endothermic event related to the fusion, events confirmed by DSC-Photovisual images. Norfloxacin is influenced by the milling process, which induces the proton transfer and interaction of the compound with water molecules, a characteristic condition of norfloxacin, already reported in the literature. Norfloxacin formed cocrystals with the riboflavin, salicylic acid and succinic acid coformers, all in 1:1 proportions by mechanochemical method, solvent-assisted grinding using 15 uL of chloroform solvent. Curcumin did not form cocrystals with the coformers studied, however curcumin formed physical mixtures with the ascorbic acid coformator, eutectic compounds with excess reagents with the saccharin coformer, as well as the caffeine coformer, and physical mixtures and a eutectic compound such as citric acid coformer, all by mechanochemical method using 15 uL of solvent ethanol. / Mestre

Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-09-25Bitstream added on 2015-03-03T12:07:03Z : No. of bitstreams: 1 000800665_20241001.pdf: 539797 bytes, checksum: 70bf4196cd493286aa5e0becc00a3054 (MD5) / Os estudos recentes sobre fármacos sólidos por difração de raios X por pó (DRXP) no Brasil vem demonstrando o quão importante pode ser esta técnica, principalmente aliada ao método de Rietveld, para a compreensão estrutural destes materiais. Materiais amorfos tem uma energia interna maior que a energia interna de materiais cristalinos. Isto pode influenciar diretamente o efeito terapêutico de um medicamento, e isto faz da quantificação de amorfo um estudo importante. Como a utilização de um padrão com reconhecimento internacional, como o padrão NIST SRM-676a (Al2O3), pode ser economicamente inviável, foi feito uma caracterização sistemática, principalmente por DRXP, de um material barato e com coeficiente de absorção linear dos raios X da ordem destes produtos orgânicos, a ser usado como padrão interno em análises quantitativas de fases. Os bons resultados obtidos com LiF, como padrão interno, na quantificação de amorfo à temperatura ambiente, mostrou seu potencial para uma aplicação em larga escala (quando comparados aos obtidos pelo padrão NIST SRM-676a, considerando o efeito de microabsorção). Outro importante foco deste trabalho foi a DRXP in situ aplicada aos produtos farmacêuticos e teve como destaques: uma câmara chamada TUCANO, para aplicar umidade relativa em experimentos de difração de raios x por pó in situ, desenvolvida em colaboração com o Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS); a aplicação, pioneira no Brasil, do refinamento de Rietveld Paramétrico e o primeiro uso da umidade relativa como parâmetro “não cristalográfico” neste refinamento; e aplicação dos padrões internos (SRM-676a e LiF) em experimentos em função do tempo (com temperatura constante), temperatura e umidade relativa (UR). Norfloxacino (NF, C16H18FN3O3), possui uma alta suscetibilidade estrutural à umidade relativa e depois da cristalização da forma... / Recent studies on solid polycrystalline drugs by x-ray powder diffraction (XRPD) in Brazil, has demonstrated how important this technique can be, especially joined to Rietveld method, for structural understanding of these materials. Amorphous material has a higher internal energy than crystalline materials, what alters their therapeutic effects and it makes of amorphous quantification an important study. As an internal standard with international recognition for this purpose, such as NIST SRM-676a (Al2O3), can be economically unviable, a systematic characterization, mainly by XRPD, of a cheap material with liner coefficient absorption of same order of this organic products, to use as internal standard for quantitative phase analysis was made. Good results obtained with LiF, as internal standard, for amorphous pharmaceutical quantification at room temperature, shows its potential for a large-scale application (when compared to results obtained using NIST standard SRM-676a, considering microabsorption effect). Other important focus of this work was in situ XRPD applied to pharmaceutical products and had as highlights: a chamber called TUCANO, to use relative humidity in experiments of in situ XRPD, developed with cooperation of Brazilian Synchrotron Light Source (LNLS); the Parametric Rietveld refinement, pioneered applied in Brazil; the first use of relative humidity as ‘non-crystallographic’ parameter in this refinement; and the application of internal standards (SRM-676a and LiF) during experiments in function of time (at constant temperature), temperature and relative humidity (RH). Norfloxacin (NF, C16H18FN3O3), has a high structural susceptibility to RH and after crystallization of Norfloxacin sesquihydrate form (the only with known crystal structure) starts, at high RH, the behaviour of its cell parameters were parameterized to obtain a smoothly behaviour between all powder patterns...

Orientador: Carlos de Oliveira Paiva Santos / Banca: Fernando Luis Fertonani / Banca: Paulo César Pires Rosa / Banca: Cristiane Barbieri Rodella / Banca: Adailton João Bortoluzzi / Resumo: Os estudos recentes sobre fármacos sólidos por difração de raios X por pó (DRXP) no Brasil vem demonstrando o quão importante pode ser esta técnica, principalmente aliada ao método de Rietveld, para a compreensão estrutural destes materiais. Materiais amorfos tem uma energia interna maior que a energia interna de materiais cristalinos. Isto pode influenciar diretamente o efeito terapêutico de um medicamento, e isto faz da quantificação de amorfo um estudo importante. Como a utilização de um padrão com reconhecimento internacional, como o padrão NIST SRM-676a (Al2O3), pode ser economicamente inviável, foi feito uma caracterização sistemática, principalmente por DRXP, de um material barato e com coeficiente de absorção linear dos raios X da ordem destes produtos orgânicos, a ser usado como padrão interno em análises quantitativas de fases. Os bons resultados obtidos com LiF, como padrão interno, na quantificação de amorfo à temperatura ambiente, mostrou seu potencial para uma aplicação em larga escala (quando comparados aos obtidos pelo padrão NIST SRM-676a, considerando o efeito de microabsorção). Outro importante foco deste trabalho foi a DRXP in situ aplicada aos produtos farmacêuticos e teve como destaques: uma câmara chamada TUCANO, para aplicar umidade relativa em experimentos de difração de raios x por pó in situ, desenvolvida em colaboração com o Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS); a aplicação, pioneira no Brasil, do refinamento de Rietveld Paramétrico e o primeiro uso da umidade relativa como parâmetro "não cristalográfico" neste refinamento; e aplicação dos padrões internos (SRM-676a e LiF) em experimentos em função do tempo (com temperatura constante), temperatura e umidade relativa (UR). Norfloxacino (NF, C16H18FN3O3), possui uma alta suscetibilidade estrutural à umidade relativa e depois da cristalização da forma... / Abstract: Recent studies on solid polycrystalline drugs by x-ray powder diffraction (XRPD) in Brazil, has demonstrated how important this technique can be, especially joined to Rietveld method, for structural understanding of these materials. Amorphous material has a higher internal energy than crystalline materials, what alters their therapeutic effects and it makes of amorphous quantification an important study. As an internal standard with international recognition for this purpose, such as NIST SRM-676a (Al2O3), can be economically unviable, a systematic characterization, mainly by XRPD, of a cheap material with liner coefficient absorption of same order of this organic products, to use as internal standard for quantitative phase analysis was made. Good results obtained with LiF, as internal standard, for amorphous pharmaceutical quantification at room temperature, shows its potential for a large-scale application (when compared to results obtained using NIST standard SRM-676a, considering microabsorption effect). Other important focus of this work was in situ XRPD applied to pharmaceutical products and had as highlights: a chamber called TUCANO, to use relative humidity in experiments of in situ XRPD, developed with cooperation of Brazilian Synchrotron Light Source (LNLS); the Parametric Rietveld refinement, pioneered applied in Brazil; the first use of relative humidity as 'non-crystallographic' parameter in this refinement; and the application of internal standards (SRM-676a and LiF) during experiments in function of time (at constant temperature), temperature and relative humidity (RH). Norfloxacin (NF, C16H18FN3O3), has a high structural susceptibility to RH and after crystallization of Norfloxacin sesquihydrate form (the only with known crystal structure) starts, at high RH, the behaviour of its cell parameters were parameterized to obtain a smoothly behaviour between all powder patterns... / Doutor

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T00:55:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 286758.pdf: 3779190 bytes, checksum: 404ef80b6ef24ff6bbcda572b5ec760c (MD5) / O norfloxacino é um fármaco antimicrobiano amplamente utilizado para o tratamento de infecções do trato urinário. A posologia indicada normalmente é de 400 mg a cada 12 horas. Este trabalho teve como objetivo desenvolver formulações de liberação prolongada contendo norfloxacino para administração em dose única diária, com conseqüente melhora na terapêutica. Durante a etapa de pré-formulação, estudos de compatibilidade entre fármaco e excipientes não demonstraram mudança significativa no perfil termoanalítico dos compostos, sugerindo ausência de incompatibilidade. Metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvida e validada para o doseamento e avaliação da estabilidade das formulações. Os comprimidos foram obtidos através da compressão direta utilizando dois tipos de polímeros hidrofílicos: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou polioxietileno (POE), de diferentes massas moleculares, e em duas concentrações (20 e 30%), foram utilizados para obter as matrizes hidrofílicas. Através dos estudos de estabilidade foi possível verificar que o teor não foi influenciado pela temperatura e umidade, porém o revestimento ou emblistagem das formulações em material adequado é necessário para impedir a fotodegradação do fármaco. Os estudos de dissolução demonstraram que conforme o aumento da massa molecular e da concentração do polímero na formulação, o sistema hidrofílico apresenta um mecanismo de liberação que muda de Super Caso-II (mais dependente do relaxamento das cadeiras poliméricas e erosão da matriz) para Transporte Anômalo (dependente da difusão do fármaco e relaxamento/erosão matricial). As formulações que apresentaram melhor desempenho in vitro foram HPMC K100 LV 30%, HPMC K4M 20%, POE N60K 20% e POE N60K 30%. Os sistemas Dome Matrix® acoplados na configuração "void" demonstraram capacidade de flutuação in vitro por aproximadamente 240 min, indicando possível liberação prolongada e local-específica (estômago) in vivo. Este resultado é de grande relevância terapêutica, uma vez que o fármaco apresenta maior solubilidade em meio ácido. O trabalho desenvolvido demonstra que os sistemas matriciais podem apresentar melhor performance in vivo em comparação aos comprimidos convencionais de liberação imediata disponíveis atualmente no mercado.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:13:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345649.pdf: 16545338 bytes, checksum: 51ddf7e2fb49a8d3174f72056d0f9378 (MD5) Previous issue date: 2016 / Para a efetividade terapêutica após a administração oral é imprescindível a dissolução do fármaco no meio gastrointestinal e sua consequente permeação pelas membranas biológicas para atingir a corrente sanguínea. Fármacos classe biofarmacêutica IV exibem propriedades inadequadas de absorção, não só pela baixa dissolução aquosa, mas também pela sua baixa permeabilidade, de modo que níveis muito baixos de fármaco dissolvido levarão a uma baixa biodisponibilidade. Um dos desafios encontrados no desenvolvimento de formulações contendo fármacos da classe IV situa-se na dificuldade de desenvolver sistemas de liberação capazes de aperfeiçoar ambas as propriedades em deficiência. Este trabalho trata-se de uma progressão do mestrado para o doutorado e tem por objetivo a continuação com os estudos para melhora das propriedades biofarmacêuticas de fármacos classe IV. A nanotecnologia é uma área proeminente no desenvolvimento de formas farmacêuticas para fármacos com limitações de biodisponibilidade, como o diurético hidroclorotiazida. Foi proposto neste trabalho, portanto, o desenvolvimento de duas estratégias nanoestruturadas para liberação da hidroclorotiazida: (1) um sistema de liberação autonanoemulsionável e (2) uma nanoemulsão formada por emulsificação espontânea revestida com agente mucoadesivo e seca em spray-dryer (partículas Trojan). O sistema de liberação autonanoemulsionável com reduzida quantidade de surfactante foi composto por triglicerídeos de cadeia média, Cremophor EL e Transcutol P que resultou em uma nanoemulsão com potencial zeta altamente negativo. Todas as caracterizações foram realizadas em meio biorelevante de forma a predizer melhor o comportamento in vivo. A melhora do perfil de dissolução refletiu na atividade diurética, apresentando uma natriurese, caliurese e cloriurese nos estágios iniciais e um aumento do volume total de urina em comparação com o fármaco puro. O sistema autonanoemulsionável apresentou-se, portanto, eficiente na modulação da absorção da hidroclorotiazida. Outro sistema inovador desenvolvido foram as partículas Trojan mucoadesivas. Para tanto, nanoemulsões foram desenvolvidas pelo método de formação espontânea compostas por triglicerídeos de cadeia média, Lipoid® S75 e Pluronic® F68 com alta eficiência de encapsulação. Esta nanoemulsão foi revestida com quitosana para adicionar as propriedades mucoadesivas à formulação. A microencapsulação da nanoemulsão foi realizada em spray-dryer com Aerosil® com material de parede para englobar as gotículas de óleo de hidroclorotiazida, originando então as partículas denominadas de Trojan. A rápida solubilização do material de parede seguida da redispersão da nanoemulsão revestida nos fluidos gastrointestinais simulados levou a uma completa dissolução no meio gástrico. O sistema Trojan incrementou a atividade farmacodinâmica da hidroclorotiazida bem como suas propriedades biofarmacêuticas, estendendo a atividade diurética do fármaco. Ambos sistemas desenvolvidos apresentam abordagens cientificamente fundamentadas capazes de superar as limitações apresentadas pela hidroclorotiazida e consequentemente melhorar a eficácia terapêutica. No mesmo contexto, pesquisas com o norfloxacino foram realizadas de modo a guiar o desenvolvimento de um sistema nanoestruturado direcionado para este fármaco, um antibiótico classe biofarmacêutica IV também objeto de estudo deste trabalho. O norfloxacino é um fármaco pouco solúvel e pouco permeável, o que reflete na sua absorção oral e, consequentemente, altas doses são necessárias para um tratamento efetivo. A literatura sugere mecanismos de efluxo intestinal do norfloxacino, o que pode estar associado com a baixa biodisponibilidade relatada para este fármaco. Portanto, durante estágio sanduíche foi realizada a determinação dos fatores de permeabilidade intestinal do norfloxacino. O efluxo intestinal foi confirmado e foi possível identificar os transportadores que o norfloxacino serve de substrato, tanto para ligação para permear como para inibição do transportador, podendo influenciar na absorção de outros fármacos. Desta forma este estudo serviu de base para o desenvolvimento de um nanocarreador que pode aperfeiçoar as características de solubilidade e permeabilidade do norfloxacino. A nanoesponja de norfloxacino é um sistema mucoadesivo que foi capaz de estender a atividade antibacteriana do fármaco. Esta melhora na farmacodinâmica pode levar a uma possível redução de dose com consequente aumento de adesão do paciente ao tratamento e diminuição do surgimento de novos microrganismos resistentes.<br> / Abstract : Aiming the therapeutic effectivity after oral administration, it is fundamental drug dissolution in the gastrointestinal medium and its consequent permeation across biological membranes to reach blood circulation. Drugs belonging to class biopharmaceutical IV present inappropriate absorption properties, not only because of low aqueous dissolution but also because of low permeability, generating low level of dissolved drug that leads a low bioavailability. One challenge faced in the pharmaceutical development of drugs class IV is the development of drug delivery systems able to improve both deficient properties. This work is a progression from master to PhD degree and it aims, continuously, the study of class IV biopharmaceutical properties improvement. Nanotechnology is a prominent area in the drug delivery development target to drugs with bioavailability limitations, as diuretic hydrochlorothiazide. Therefore, it was proposed in this work the development of two different nanostructured strategies to hydrochlorothiazide delivery: (1) self-nanoemulsifying drug delivery system and (2) nanoemulsion formed by spontaneous emulsification coated with mucoadhesive agent and dried in spray-dryer (Trojan particles). The self-nanoemulsifying drug delivery system with reduced amount of surfactant was composed of medium chain triglycerides, Cremophor EL and Transcutol P. This system was stabilized by the nanoscale globules and high negative zeta potential. All the physicochemical characterization assays were performed in biorelevant media to better predict the in vivo performance. The enhanced dissolution rate of the system reflected in the in vivo diuretic activity, presenting a natriuresis, kaliuresis and chloriuresis at early stages and an increased volume of total urine compared with hydrochlorothiazide alone. The designed system showed to be an efficient approach to modulate the absorption of hydrochlorothiazide. Another innovative system developed was Trojan-type mucoadhesive systems. Nanoemulsions were firstly formed spontaneously by combining medium chain triglycerides, Lipoid® S75 and Pluronic® F68 and high encapsulation efficiency was observed. The mucoadhesive properties were provided by chitosan and microencapsulation of nanoemulsions in spray-dryer was successfully achieved by using Aerosil® as wall material to entrap the oil-droplets of hydrochlorothiazide generating Trojan particles. The rapid solubilization of wall material followed by redispersion of coated-nanoemulsion in simulated fluids led to a fast and complete release of HCTZ in gastric medium. The pharmacodynamic of HCTZ was improved by Trojan-type system as biopharmaceutical properties, extending the diuretic activity. Both developed systems present scientific approaches able to overcome limitations of hydrochlorothiazide and consequently improve therapeutic efficacy. In the same context, norfloxacin researches were done aiming to guide the development of nanostructured system target to this drug, an antibiotic class IV, also study object of this work. Norfloxacin is a drug that presents low solubility and low permeability, which reflects in the low bioavailability and consequently high daily doses are required to treatment effectiveness. Data from literature suggest the intestinal efllux of norfloxacin which could be associated with the low bioavailability reported to this drug. Therefore, during international doctoral stage, it was determinate intestinal permeability factors of norfloxacin. The intestinal efflux was confirmed and it was possible to identify intestinal transporters that norfloxacin is substrate, even to link to permeate or as inhibitor transporter, which could influence in other drugs absorption. In this way, this study provides a base to the development of nanocarrier able to improve both solubility and permeability of norfloxacin. Nanosponges of norfloxacin is a mucoadhesive system able to extend antibacterial activity of the drug. This pharmacodynamic improvement could lead to dose reduction and, as a consequence, it could improve patient compliance and decrease the appearance of new resistant microorganisms.

A ocorrência de fármacos no meio ambiente têm despertado o interesse de pesquisadores, uma vez que podem causar efeitos adversos à comunidade biótica. O norfloxacino (NOR) é um fármaco amplamente empregado no tratamento de infecções bacterianas tanto em humanos como em animais, e devido as suas propriedades físico-químicas, tem sido alvo de estudos envolvendo o seu monitoramento e efeitos toxicológicos em micro-organismos, principalmente em ambientes aquáticos. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo a investigação da biotransformação/biodegradação do fármaco NOR por fungos derivados de ambiente marinho. Primeiramente, foi realizada uma triagem a partir de 7 cepas fúngicas, das quais 4 foram selecionadas - Penicillium raistrickii CBMAI 931, Cladosporium sp. CBMAI 1237, Aspergillus sydowii CBMAI 1241 e Penicillium raistrickii CBMAI 1235 - para avaliar a influência da adição do fármaco na inoculação dos mesmos. Os experimentos foram realizados na presença do fármaco (0,1 mg mL-1), e em caldo nutritivo (malte 2% em água do mar artificial) por 35 dias (32°C, 130 rpm). A adição do fármaco no dia, e após a inoculação, não influenciou no crescimento dos fungos. No entanto, a formação de produtos de biotransformação foi observada para o experimento com adição do NOR no dia da inoculação, os quais foram identificados por LC-QqTOF, baseando-se na similaridade entre as massas obtidas experimentalmente e teórica, assim como os produtos já reportados na literatura. A porcentagem de biodegradação do fármaco foi determinada para o experimento com adição do fármaco após a inoculação, para os fungos: P. raistrickii CBMAI 931 (34,07%) e A. sydowii CBMAI 1241 (58,91%). Para os experimentos realizados em meio mineral (59,35%) e na presença de um consórcio de fungos (57,05%), não foram observadas diferenças significativas. Não foi possível elucidar a estrutura do produto isolado na presença do fungo A. sydowii CBMAI 1241, devido a sua baixa concentração e a possibilidade de conjugação com substâncias endógenas. Um método analítico foi desenvolvido e validado para a determinação da porcentagem de biodegradação do fármaco nos experimentos com os fungos marinhos. / The occurrence of drugs on the environment has called attention to researchers, since they can cause adverse effects to the biotic community. The norfloxacin (NOR) is a compound widely used for treatment of serious bacterial infections in human and animals. Due to the physicochemical properties of this compound it has been focus of studies concerning about its monitoring and toxicological effects on microorganisms, mainly in aquatic environment. Thus, in the present study the biotransformation/biodegradation of NOR by marine-derived fungi was investigated. Firstly, it was performed a screening with 7 strain of marine fungi, in a which 4 were selected - Penicillium raistrickii CBMAI 931, Cladosporium sp. CBMAI 1237, Aspergillus sydowi CBMAI 1241 and Penicillium raistrickii CBMAI 1235 - to evaluate the influence of NOR addition in the inoculation. The experiments were carried out in the presence of NOR (0,1 mg mL-1) in nutritive broth (malt 2% in artificial sea water) for 35 days (32°C, 130 rpm). The NOR addition on the first day and after inoculation, did not affect the fungal growth. Nevertheless, the formation of biotransformation products was observed to the experiment with addition on the first day. These products were identified by LC-QqTOF, based on the similarity between experimental and theoretical mass, as the products already reported on the literature. The percentage of drug biodegradation was determined for the fungi P. raistrickii CBMAI 931 (34,07%) and A. sydowi CBMAI 1241 (58,91%) for the experiment carried out with NOR addition after inoculation. For the experiments performed in mineral medium (59,35%) and in the presence of fungal consortium (57,05%) no differences were observed for the biodegradation. It was not able to elucidate the structure of isolated product, in the presence of A. sydowii CBMAI 1241, due to its low concentration and probable conjugation with endogenous substances. The analytical method was developed and validated to determine the percentage of drug biodegradation in the experiments with marine fungi.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:15:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 324897.pdf: 3630412 bytes, checksum: faa044bdc301a6c158393f80f9496866 (MD5) Previous issue date: 2013