Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les noyaux supraoptiques (NSO) de l’hypothalamus sont composés de neurones magnocellulaires (NMCs) synthétisant et sécrétant l’ocytocine (OT) ou la vasopressine (VP). L’OT est impliquée dans des fonctions de reproduction comme la parturition et la lactation, la VP quant à elle participe à l’homéostasie hydrominérale et vasculaire. La libération de VP et d’OT dans la neurohypophyse est contrôlée par l’activité électrique des NMCs, elle-même régulée par les principales afférences glutamatergiques et GABAergiques qu’ils reçoivent. Les récepteurs kaïnate (rKA) pré-synaptiques exercent une action modulatrice sur la libération de neurotransmetteur dans le système nerveux central (SNC). Cet effet peut basculer de facilitateur à inhibiteur en augmentant la concentration d’agonistes des rKA. Ils peuvent également être présents sur le compartiment post-synaptique et participer à la réponse synaptique. Nous avons démontré, pour la première fois que des rKA fonctionnels sont présents dans le NSO, à la fois sur les afférences GABAergiques et glutamatergiques mais également sur les NMCs eux-mêmes. Les rKA contenant la sous-unité GluR5 régulent différemment la transmission glutamatergique sur les neurones à OT et à VP. En effet, l’application d’agonistes exogènes pour ces récepteurs induit un effet diamétralement opposé sur ces neurones, un effet facilitateur sur les neurones à OT et inhibiteur sur les neurones à VP, dû à la présence de GluR5 uniquement sur ces derniers. En effet, l’activation de ce récepteur post-synaptique induit la libération d’un messager rétrograde, vraisemblablement la dynorphine, responsable de l’inhibition de la transmission glutamatergique. En ce qui concerne la régulation de la transmission GABAergique, nous avons pu démontrer que l’augmentation de glutamate ambiant générée par la rétraction des processus gliaux se produisant dans le NSO de rate allaitante était suffisante pour inverser l’effet des rKA de facilitateur à inhibiteur sur la libération de GABA. Cette inversion de l’effet des rKA est causée par une modification du mode d’action de ces récepteurs du type ionotropique au type métabotropique. Les résultats obtenus au cours de mes travaux de thèse montrent donc que les récepteurs kaïnate sont présents sur l’ensemble des sites de la synapse dans le NSO de l’hypothalamus de rats adultes. De plus, ces rKA régulent différemment les neurones à OT et les neurones à VP, ce qui suggère qu’ils pourraient jouer des rôles importants dans la régulation de leur activité et des processus physiologiques les impliquant. / Magnocellular neuroendocrine cells (MNCs) from the supraoptic nucleus (SON) of the hypothalamus synthesize and release the hormones oxytocin (OT) and vasopressin (VP). OT is involved principally in reproductive functions such as parturition and lactation, whereas VP plays a key role in body fluid and cardiovascular homeostasis. The release of OT and VP from the neurohypophysis is controlled by the electrical activity of hypothalamic MNCs, which is itself regulated by GABAergic and glutamatergic synaptic inputs. Presynaptic kainate receptors (KARs) exert a modulatory action on transmitter release in different structures of the central nervous system. This effect can be switched from facilitation to inhibition by an increased concentration of KAR agonists. KAR can also be present postsynaptically where they were shown to participate to the synaptic response in some brain regions. We have demonstrated for the first time that functional KARs were present on GABAergic and glutamatergic inputs as well as on SON neurons. GluR5-containing KARs differentially regulate glutamatergic transmission on OT and VP neurons. Indeed, applications of exogenous agonists of GluR5 induced opposite effects, a facilitatory effect on OT neurons and an inhibitory effect on VP neurons, the latter resulting from an indirect action mediated by postsynaptic GluR5-containing KARs on VP neurons. Thus, activation of these receptors induced the release of a retrograde messenger, probably dynorphin, which in turn act presynaptically to inhibit glutamate release. Regarding the modulation of GABAergic transmission in the SON, we here showed that the increased levels of ambient glutamate associated with the physiological withdrawal of astrocytic processes occuring during lactation could modify the activity of presynaptic KARs. We demonstrated for the first time that a physiological astrocytic plasticity modifies the mode of action of presynaptic KARs from ionotropic to metabotropic, thereby inversing their coupling with GABA release from facilitation into inhibition. The results obtained during my PhD have thus showed that KARs are present both pre-and post-synaptically on adult MNCs. Moreover, KARs differentially regulate OT and VP neurons, which suggest that KARs could play key roles in the regulation of their activity and in physiological processes in which MNCs are involved

Afin de protéger les littoraux maritimes des effets dévastateurs, les digues à talus maritimes sont le plus souvent utilisées. Les dysfonctionnements possibles de ce type d’ouvrage à talus sont la rupture de la carapace conduisant ensuite à la rupture d’ensemble de la structure et les franchissements dépassant le critère de sécurité. L’un des plus utilisé, le modèle semi-empirique de Van der Meer (1987), a été développé pour décrire les conditions de stabilité des digues en enrochements sous l’action de la houle. Ce modèle s’avère incapable de décrire précisément l’influence de la perméabilité réelle du noyau sur la stabilité de la carapace. D’autre, pour une digue, un accroissement du niveau du plan d’eau accompagné par des houles d’intensité accrue va conduire à des aléas de rupture et de franchissement bien supérieurs à ceux prévus lors de la conception de l’ouvrage. Pour le premier modèle physique étudié d’une digue en enrochement naturel, nous avons cherché une relation empirique entre le paramètre P utilisé dans le modèle de VdM et le coefficient de perméabilité Ks réel du milieu poreux constituant le noyau par les deux approches. Le deuxième modèle physique d’une digue en enrochement artificiel est d’étudier différentes solutions de renforcement de digues maritimes existantes vis-à-vis de la remontée du niveau des mers et océans due au changement climatique. Nous validons avec les modèles classiques de prédiction pour le scénario initial de niveau marin et proposons de modifications des formulations existantes pour des scénarios de surélévation du niveau moyen des points de vue du franchissement et de dommage / To protect the devastation on coastal maritime, the slope breakwater are mostly used. The possible malfunctions of this type of slope structure are the damage on armor layer leading to the rupture of the entire structure and the exceeding the safety criterion of overtopping discharge. One of the most used, the semi-empirical model of Van der Meer (1987), has been developed to describe the conditions of stability of armor breakwater under wave attack. This model is unable to accurately describe the influence of the real core’s permeability on the stability of the armor layer. Besides, for a sea dike, an increasing of water level accompanied by intensive swell will lead to the risks of more breakage and wave overtopping than those anticipated in the design of the structure. In the first physical model study of a rubble mound breakwater, we research the empirical relation between the parameter P used in the model VdM and real permeability Ks of porous medium constituting the core layer by two approaches. The second physical model of concrete breakwater is to study the different reinforcement solutions to strengthen the existing sea dikes which face to face the rise in the level of seas and oceans due to climate change. We validate the classical models of prediction for the initial scenario of sea level and propose the modifications of existing formulations in the scenarios of sea elevation from the points of view of damage and overtopping

La protéine kinase AMPc-dépendante (PKA) joue un rôle crucial dans la régulation neurohormonale de la fonction cardiaque. L’activation aiguë de la PKA est bénéfique car elle conduit à une augmentation de la contraction cardiaque en phosphorylant les acteurs clés du couplage excitation-contraction. En revanche, son activation chronique est délétère et ces effets semblent faire intervenir la régulation de protéines nucléaires pouvant conduire au remodelage hypertrophique et à l'insuffisance cardiaque. La localisation subcellulaire de la PKA, assurée par des protéines d’ancrage (AKAPs), est importante pour la rapidité et la spécificité d’action des hormones mettant en jeu la voie de l’AMPc. Les niveaux d’AMPc sont régulés par l’activité des adénylate cyclases et des phosphodiestérases (PDEs), et l’état de phosphorylation des protéines cibles de la PKA dépend de l’activité des Ser/Thr phosphatases (PPs). Dans le cœur, les PDEs les plus importantes dégradant l’AMPc sont les PDE3 et les PDE4. Les principales PPs cardiaques sont PP1, PP2A et PP2B. Dans une première partie de mon travail, j’ai mis au point, dans les cardiomyocytes de rats adultes, une mesure de l’activité de la PKA en temps réel dans les compartiments cytoplasmiques et nucléaires. J’ai utilisé pour cela des sondes de type AKAR (A-kinase activity reporters) basées sur le transfert d’énergie de fluorescence (FRET) et localisées spécifiquement dans le noyau ou dans le cytoplasme par des séquences d’adressage ou d’exclusion nucléaires. J’ai ainsi pu montrer qu’une stimulation maintenue des récepteurs β-adrénergiques active la PKA de façon plus importante dans le cytoplasme que dans le noyau, et que cette activation se développe lentement au niveau nucléaire que dans le cytoplasme. De ce fait, une stimulation brève des récepteurs β-adrénergiques active maximalement la PKA dans le cytoplasme, mais de façon marginale dans le noyau. Dans une seconde partie de l’étude, je me suis intéressée au rôle des PDE3 et PDE4 ainsi qu’à celui de PP1, PP2A et PP2B dans la régulation de l’activité PKA cytoplasmique et nucléaire, en réponse à une stimulation β-adrénergique. J’ai montré que la PDE4, mais pas la PDE3, régule l’activité de la PKA cytoplasmique et nucléaire. L’utilisation de souris invalidées pour les gènes Pde4b et Pde4d a révélé que l’isoforme PDE4B est prédominante pour la modulation de l’activité PKA cytoplasmique, alors que les deux isoformes PDE4B et PDE4D contribuent à la régulation de l’activité PKA nucléaire. Finalement, j’ai montré que la PP1 et la PP2A, mais pas la PP2B, participent à la terminaison des réponses β-adrénergiques dans le cytoplasme, alors qu’au niveau nucléaire, la PP1 semble jouer un rôle majeur. En conclusion, ce travail a mis en évidence le rôle des phosphodiestérases et des phosphatases dans l’intégration différentielle des réponses PKA à une stimulation β-adrénergique dans le cytoplasme et le noyau de cardiomyocytes adultes. / The cAMP-dependent protein kinase (PKA) exerts short term beneficial effects on cardiac function by phosphorylating several key excitation-contraction coupling (ECC) proteins. However, its chronic activation is deleterious on the long term, and this may involve regulation of nuclear effectors ultimately leading to hypertrophic remodelling and heart failure. The subcellular localization of PKA, mediated by anchoring proteins (AKAPs), is important for the speed and specificity of hormones that activate the cAMP pathway. The levels of cAMP are regulated by adenylyl cyclase and phosphodiesterases (PDEs), and PKA activity is counterbalanced by Ser/Thr phosphatases (PPs). In heart, the most important PDEs that degrade cAMP belong to the PDE3 and PDE4 famillies, whereas the major cardiac PPs are PP1, PP2A and PP2B. In a first part, I developed, in adult rat cardiomyocytes, a technique to measure PKA activity in real time specifically in the cytoplasm and the nucleus. For this I used genetically-encoded fluorescence resonance energy transfer (FRET) sensors called AKAR (A-kinase activity reporters) that can be targeted specifically to the nucleus or the cytoplasm by nuclear localization or exclusion sequences, respectively. Using this approach, I showed that maintained β-adrenergic stimulation activates PKA more efficiently and more potently in the cytoplasm than in the nucleus, and that the kinetics of PKA activation was much slower in the nucleus than in the cytoplasm. Accordingly, a short β-adrenergic stimulation maximally activated PKA in the cytoplasm but marginally activated PKA in the nucleus. In a second part, I characterized the respective contribution of PDE3, PDE4, and PP1, PP2A and PP2B families in the regulation of cytoplasmic and nuclear PKA activity in response to β-adrenergic stimulation. PDE4, but not PDE3, regulates PKA activity in the cytoplasm and in the nucleus. The use of knock out mice for Pde4b and Pde4d genes revealed that PDE4B plays a predominant role to modulate β-AR stimulation of cytoplasmic PKA, whereas in the nucleus both PDE4B and PDE4D isoforms contribute. Finally, I showed that both PP1 and PP2A, but not PP2B, participate to the termination of β-adrenergic PKA responses in the cytoplasm, whereas PP1 appears to play a major role in the nuclei. In conclusion, this work highlights the role of phosphodiesterases and phosphatases in the differential integration of PKA responses to β-adrenergic stimulation in the cytoplasm and the nucleus of adult cardiomyocytes.

La sclérose latérale amyotrophique [SLA] est une pathologie idiopathique à issue fatale caractérisée par la dégénérescence progressive et sélective des motoneurones du système nerveux central et périphérique. La SLA n’est pas exclusivement identifiée comme une maladie de la voie pyramidale, mais considérée plus largement comme une pathologie neurodégénérative multisystème. L’étude des mécanismes posturaux dans cette population n’a pas fait l’objet d’une grande attention. Dans ce travail de thèse, une exploration en imagerie cérébrale multimodale (imagerie en tenseur de diffusion [DTI] et morphométrie basée sur le voxel [VBM]) est proposée chez des patients SLA avec instabilité posturale [AIP] et stables [SIP] en vue de vérifier l’intégrité morphologique et structurelle des régions corticales et sous-corticales posturales. La comparaison entre les sujets contrôles et les patients SLA a démontré une augmentation significative du volume de la substance grise au niveau du noyau caudé chez les patients stables (SIP vs contrôle p<0,001 ; SIP vs AIP p<0,01). L’évaluation structurelle a révélé une diminution de la fraction d’anisotropie [FA] au niveau de l’aire motrice supplémentaire [AMS] dans les deux groupes de patients par rapport aux contrôles (contrôle vs SIP p<0,05 ; contrôle vs AIP p<0,001). Au niveau du noyau caudé, le groupe AIP a présenté une diminution de la valeur de la FA par rapport aux sujets contrôles (p<0,001) et aux sujets SIP (p<0,05). Ainsi, ces résultats contribuent à une meilleure caractérisation et compréhension des atteintes corticales et sous corticales des régions qui interviennent dans la posture chez les patients SLA. / The Amyotrophic Lateral Sclerosis [ALS] is an idiopathic pathology with a fatal outcome. It is characterized by a progressive and selective degeneration of motor neurons in the central and peripheral nervous system. ALS is no longer exclusively identified as a disease of the pyramidal pathway, but it is considered more broadly as multisystem neurodegenerative pathology. However, the analysis of postural processes in these patients has not been well studied in the literature. Multimodal brain imaging (Diffusion Tensor Imaging [DTI] and Voxel Based Morphometry [VBM]) exploration was performed for ALS patients with postural instability [AIP] and without postural instability [SIP] to test the morphometric and structural integrity of postural cortical and subcortical regions. A significant increase of gray matter in caudate nucleus volume has been noticed for stable patients (SIP vs controls p<0.001, SIP vs AIP p<0.01). The structural evaluation revealed a decrease of the Fractional Anisotropy [FA] at the Supplementary Motor Area [SMA] level in both groups of patients compared to controls (controls vs SIP p<0.05, controls vs. AIP p<0.001). At the caudate nucleus, the AIP group showed FA value decrease compared to controls (p<0.001) and SIP subjects (p<0.05). Thus, these results would contribute to a better characterization and understanding of the cortical and subcortical impairments of the postural regions in ALS patients.

Dans le secteur de l'automobile, les turbomachines sont des machines tournantes participant au refroidissement des moteurs des voitures. Leur performance dépend de multiples paramètres géométriques qui déterminent leur forme. Cette thèse s'inscrit dans le projet ANR PEPITO réunissant industriels et académiques autour de l'optimisation de ces turbomachines. L'objectif du projet est de trouver la forme du ventilateur maximisant le rendement en certains points de fonctionnement. Dans ce but, les industriels ont développé des codes CFD (computational fluid dynamics) simulant le fonctionnement de la machine. Ces codes sont très coûteux en temps de calcul. Il est donc impossible d'utiliser directement le résultat de ces simulations pour conduire une optimisation.Par ailleurs, lors de la construction des turbomachines, on observe des perturbations sur les paramètres d'entrée. Elles sont le reflet de fluctuations des machines de production. Les écarts observés sur la forme géométrique finale de la turbomachine peuvent provoquer une perte de performance conséquente. Il est donc nécessaire de prendre en compte ces perturbations et de procéder à une optimisation robuste à ces fluctuations. Dans ce travail de thèse, nous proposons des méthodes basées sur du krigeage répondant aux deux principales problématiques liées à ce contexte de simulations coûteuses :• Comment construire une bonne surface de réponse pour le rendement lorsqu'il y a beaucoup de paramètres géométriques ?• Comment procéder à une optimisation du rendement efficace tout en prenant en compte les perturbations des entrées ?Nous répondons à la première problématique en proposant plusieurs algorithmes permettant de construire un noyau de covariance pour le krigeage adapté à la grande dimension. Ce noyau est un produit tensoriel de noyaux isotropes où chacun de ces noyaux est lié à un sous groupe de variables d'entrée. Ces algorithmes sont testés sur des cas simulés et sur une fonction réelle. Les résultats montrent que l'utilisation de ce noyau permet d'améliorer la qualité de prédiction en grande dimension. Concernant la seconde problématique, nous proposons plusieurs stratégies itératives basées sur un co-krigeage avec dérivées pour conduire l'optimisation robuste. A chaque itération, un front de Pareto est obtenu par la minimisation de deux objectifs calculés à partir des prédictions de la fonction coûteuse. Le premier objectif représente la fonction elle-même et le second la robustesse. Cette robustesse est quantifiée par un critère estimant une variance locale et basée sur le développement de Taylor. Ces stratégies sont comparées sur deux cas tests en petite et plus grande dimension. Les résultats montrent que les meilleures stratégies permettent bien de trouver l'ensemble des solutions robustes. Enfin, les méthodes proposées sont appliquées sur les cas industriels propres au projet PEPITO. / The turbomachineries are rotary machines used to cool down the automotive engines. Their efficiency is impacted by a high number of geometric parameters that describe the shape.My thesis is fully funded by the ANR project PEPITO where industrials and academics collaborate. The aim of this project is to found the turbomachineries shape that maximizes the efficiency.That is why, industrials have developed numerical CFD (Computational fluid dynamics) codes that simulate the work of turbomachineries. However, the simulations are time-consuming. We cannot directly use the simulations provided to perform the optimization.In addition, during the production line, the input variables are subjected to perturbations. These perturbations are due to the production machineries fluctuations. The differences observed in the final shape of the turbomachinery can provoke a loss of efficiency. These perturbations have to be taken into account to conduct an optimization robust to the fluctuations. In this thesis, since the context is time consuming simulations we propose kriging based methods that meet the requirements of industrials. The issues are: • How can we construct a good response surface for the efficiency when the number of input variables is high?• How can we lead to an efficient optimization on the efficiency that takes into account the inputs perturbations?Several algorithms are proposed to answer to the first question. They construct a covariance kernel adapted to high dimension. This kernel is a tensor product of isotropic kernels in each subspace of input variables. These algorithms are benchmarked on some simulated case and on a real function. The results show that the use of this kernel improved the prediction quality in high dimension. For the second question, seven iterative strategies based on a co-kriging model are proposed to conduct the robust optimization. In each iteration, a Pareto front is obtained by the minimization of two objective computed from the kriging predictions. The first one represents the function and the second one the robustness. A criterion based on the Taylor theorem is used to estimate the local variance. This criterion quantifies the robustness. These strategies are compared in two test cases in small and higher dimension. The results show that the best strategies have well found the set of robust solutions. Finally, the methods are applied on the industrial cases provided by the PEPITO project.

Les progrès de l'imagerie sismique ces trente dernières années ont permis de révéler la structure complexe de la graine : une anisotropie cylindrique de quelques pourcents dont la structure fine présente des variations radiales et latérales. Ce travail de thèse s’est concentré sur les différentes dynamiques susceptibles de provoquer une telle structure. [Il y a autre chose dans cette structure]Nous avons revisité la dynamique induite par la force de Lorentz, discutant les conditions aux limites, la croissance de la graine et la stratification en densité. La déformation n’est raisonnablement suffisante que pour des viscosités inférieures à 1012 Pa.s, dans la fourchette basse des estimations. Les modèles d'écoulements globaux dans la graine peuvent se classer en deux grandes catégories. Pour un profil de densité stable, seul un forçage extérieur, tel que la force de Lorentz, peut induire un écoulement. Dans le cas instable, la dynamique est contrôlée principalement par des instabilités de convection. Les nouvelles estimations de la diffusion thermique limitent les instabilités thermiques à des âges de graine de l'ordre de la centaine de millions d'années. En se focalisant sur deux paramètres, la viscosité et l'âge de la graine, nous avons construit un diagramme de régime qui compare quantitativement les différents modèles proposés dans la littérature. En croisant amplitude du taux de déformation et géométrie attendues, on peut raisonnablement restreindre les domaines qui pourraient engendrer la structure observée. Pourtant, aucun modèle n'est pour l'instant capable d'expliquer à la fois l'amplitude et la géométrie de l'anisotropie sismique et encore moins la dichotomie Est-Ouest. La couche F est une anomalie dans le noyau externe : d’une épaisseur de 200 km environ, à la base du noyau externe, elle présente des vitesses d’ondes sismiques plus faibles que celles prédites pour un noyau liquide parfaitement mélangé. Elle est interprétée comme une zone chimiquement appauvrie, en contradiction avec la cristallisation de la graine qui libère des éléments légers à la surface même de la graine. Nous étudions la possibilité d’une cristallisation en volume dans cette couche. Les particules de fer solides sédimentent en croissant dans un liquide de plus en plus appauvri en éléments légers. Cette neige de fer est stable sous certaines conditions, étudiées ici. / In the past thirty years, our understanding of the inner core structure has increased with the number of seismic studies. Observations reveal a global anisotropy with a cylindrical symmetry and radial and lateral heterogeneities. In this work, I have studied different hypothesis on the dynamics of the inner core to explain these observations. Revisiting the dynamics induced by the Lorentz force, we studied the effect of new boundary conditions, the effect of stratification and growth rate. However, the obtained flow is not strong enough to deform the media for viscosities larger than 1012 Pa.s, in the lower bound of the published inner core estimates. Deformation mechanisms can be subdivided between natural convection (arising from unstable thermal or compositional gradients) and externally forced flows, like the one induced by the Lorentz force. Recent estimates of the thermal diffusivity of iron at high pressure limit the possibility of thermal convection to an age of the inner core lower than a hundred of millions years. Two key parameters emerge for the inner core dynamics: the sign and strength of the density stratification and the viscosity of the inner core. We construct a regime diagram for the Earth’s inner core dynamics that compares the different published models in term of maximum instantaneous deformation rate. This diagram allows us to compare both expected strain rate and deformation geometry with the seismic observations. However, we find that no published model can explain all the seismic observations. The inner core anisotropy and the hemispherical dichotomy are especially difficult to reconcile with these models. The F-Layer is a 200km anomalous layer at the bottom of the outer that presents low P-Wave velocities compared to well-Mixed model. It has been interpreted as a layer depleted in light elements, whereas we usually consider that light elements are expelled at the surface of the inner core by freezing of the outer core alloy. We study the hypothesis of freezing in the bulk of the layer, with iron particles growing and settling in an increasingly depleted liquid.

Dans la maladie de Parkinson, un déficit d'activité électrique serait impliqué dans le processus de dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire. Or des structures non-DA, en particulier les neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin (PPN) et orexinergiques de l'hypothalamus, sont affectés dans la pathologie. Ces neurones étant la source d'une innervation excitatrice pour les neurones DA, un déficit de ces inputs chez les patients pourrait jouer un rôle clé dans la progression de la perte DA. Le premier but de ce projet était d'évaluer l'impact d'une lésion des neurones cholinergiques du PPN sur la survie des neurones DA nigraux de rats et de macaques sains et parkinsoniens. Nous avons montré que 1) une déafférentation cholinergique induit une atrophie neuronale voire une dégénérescence DA, 2) une lésion DA induit une perte de neurones cholinergiques du PPN, et 3) combiner une lésion cholinergique du PPN à une lésion DA induit une exacerbation des pertes neuronales dans les deux systèmes. Enfin, le taux de dégénérescence DA est corrélé à l'intensité de la perte des neurones cholinergiques. Nos résultats confirment que le PPN joue un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson et démontrent la forte interrelation existant entre ces deux systèmes. Concernant le système orexinergique, nous montrons que les fibres sont en position de moduler l'activité des neurones DA, mais qu'une lésion sélective du système DA chez le macaque n'est pas suffisante pour induire la mort des neurones à orexine. Ces résultats suggèrent que l'atteinte du système orexinergique chez des patients parkinsoniens pourrait résulter de lésions non-DA. / In Parkinson’s disease, there is evidence that dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra degenerate when they become electrically less active. Many non-DA structures including cholinergic neurons of the pedunculopontine nucleus (PPN) and orexinergic neurons of the hypothalamus, are also degenerating. Since these non-DA neurons are sources of excitatory inputs to the nigral DA neurons, their lesion in parkinsonian patients might play a key role in the progression of DA neuronal death. The first goal of this study was to evaluate the effect of a cholinergic PPN lesion on the survival of nigral DA neurons in healthy and parkinsonian rats and macaques. We found that 1) a PPN cholinergic lesion induced neuronal atrophy and death; 2) a DA lesion alone resulted in a loss of PPN cholinergic neurons; and 3) adding a PPN cholinergic lesion to a DA lesion in rats when the process of DA degeneration was in progress exacerbated neuronal losses in both systems. Last, the rate of DA degeneration was highly correlated to the level of cholinergic loss. Our results highlight the key role of the PPN in the physiopathology of Parkinson’s disease and clearly demonstrate strong reciprocal interactions with nigral DA neurons. The second aim of our study was to focus on the hypothalamic orexinergic system using a morphological approach in macaques. We show that orexinergic fibers are in position to modulate DA neurons activity. However, a relatively selective DA lesion in macaques was not sufficient to induce death of the orexinergic neurons. These data suggest that the loss of orexinergic neurons observed in parkinsonian patients likely results from non-DA lesions.