Les études neurophysiologiques de la locomotion ont été en très grande majorité conduites chez l’animal. Elles ont permis de mettre en évidence une région locomotrice dans le mésencéphale, dans laquelle le noyau pédonculopontin (NPP) joue un rôle prépondérant. Des troubles de la marche et de l’équilibre dans la maladie de Parkinson sont en lien avec la perte de neurones cholinergiques dans le NPP, mais également avec la dysfonction dopaminergique dans les ganglions de la base. L’activité du noyau subthalamique (NST) est impactée par la perte dopaminergique. Recevant de nombreuses afférences corticales et ayant une connectivité réciproque forte avec le PPN, la connectivité du NST suggère son importance pour le contrôle locomoteur. Néanmoins, il existe peu de données sur le rôle du NST et du NPP dans le contrôle de la marche et de l’équilibre chez l’Homme. Ce manuscrit regroupe des enregistrements électrophysiologiques du NST pendant l’initiation de la marche, une étude de l’effet de la fréquence de la stimulation cérébrale profonde du NST sur l’initiation de la marche en contexte de charge cognitive, une étude par immunohistochimie de la région du NPP chez l’Homme, et des données préliminaires d’activité électrophysiologique du NPP pendant une tâche de marche imaginaire et l’initiation de la marche. Ensemble, ces données participent à une meilleure compréhension des bases anatomo-fonctionnelles du contrôle de la marche et de l’équilibre chez l’Homme. De plus, la mise en évidence de marqueurs électrophysiologiques des troubles de la marche et de l’équilibre laisse à penser que la prise en charge de ces troubles est possible par stimulation cérébrale profonde. / Neurophysiological studies of locomotion have been in majority driven on animal models. These approaches led to the identification of a mesencephalic locomotor region in which the pedonculopontin nucleus (PPN) plays a preponderant role. Gait and posture disabilities in Parkinson’s disease were linked with a loss of cholinergic neurons in the PPN as well as a dopaminergic dysfunction in the basal ganglia. The activity in the subthalamic nucleus (STN) is impacted by the dopaminergic loss. The STN receives numerous cortical inputs and is reciprocally connected with the PPN, suggesting an important role of the STN in the locomotor control. However, few data exist on the role of the STN and the PPN in gait and balance control in humans. This manuscript regroups electrophysiological recordings of the STN during gait initiation, a study of the effect of deep brain stimulation frequency of gait initiation in the context of cognitive load, an immunochemistry study of the region of the PPN in human, and preliminary results of the electrophysiological activity of the PPN during virtual gait and real gait initiation. Together, these data participate to a better understanding of the anatomo-functional basis of the gait and balance control in human. Moreover, the identification of electrophysiological markers of gait and balance dysfunction suggest that a deep brain stimulation may be relevant for their alleviation.

Le rôle respectif des ganglions de la base (GB) et de la région locomotrice dans le contrôle locomoteur et postural n'est pas établi chez l'homme. Au sein de ces circuits, le noyau sous-thalamique (NST) et le noyau pédunculopontin (NPP) semblent impliqués dans le pattern locomoteur et le maintien de l'équilibre. En effet, chez les patients avec maladie de Parkinson (MP), caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques et représentant un modèle de dysfonctionnement des GB, des dysfonctionnements de l'activité du NST seraient à l'origine d'un freinage du mouvement, jusqu'au blocage moteur (freezing de la marche-FOG). Dans le NPP, des lésions cholinergiques sont retrouvées chez les patients MP avec des chutes. Dans ce travail de recherche nous avons étudié le rôle du NST et les effets de la modulation de l'activité du NPP sur les étapes de l'initiation de la marche (GI) chez les patients avec MP. Nous avons retrouvé une synchronisation dans la bande de fréquence alpha précédant l'exécution du pas, en cohérence avec le NPP. La stimulation à basse fréquence du NPP améliore le contrôle postural. Ces données suggèrent que le NST est impliqué dans la préparation de la GI, et que le NPP a un rôle dans le contrôle postural chez l'homme. Dans une seconde partie, nous avons examiné le rôle des lésions du circuit cortex-GB-NPP dans la survenue du FOG et des chutes chez des sujets âgés non-parkinsoniens et démontré une lésion sélective de ce circuit chez ces sujets. Finalement, l'ensemble de ces données confortent les hypothèses physiopathologiques à l'origine des troubles de la marche et de l'équilibre chez les patients MP avec lésion/dysfonction du circuit cortex-GB-NPP. / The respective roles of basal ganglia (BG) and the mesencephalic locomotor region (MLR) in the postural control and locomotion are not clearly established in humans. In these circuits, the subthalamic nucleus (STN) and the pedunculopuntine nucleus (PPN), two interconnected structures, appear to be involved in the locomotor pattern control and postural maintenance. Indeed, in patients with Parkinson’s disease (PD), characterized by a progressive loss of dopaminergic neurons and representing a model of dysfunction of the BG, there are dysfunctions of STN activity that could cause braking of movement underlying motor block (freezing of gait-FOG). In the PPN, greater loss of cholinergic neurons is observed in PD patients with falls. In this research, we studied STN activity and the effects of modulating the PPN activity during the stages of gait initiation (GI) in patients with PD. We found a modulation of activity of the STN with synchronization in the alpha frequency band before the postural adjustments and the execution of step, with PPN coherence. Low frequency stimulation of the PPN improved postural control with no significant effect on the locomotion. These data suggest that the STN is involved in the preparation of GI and the PPN has a leading role in postural control in humans. In a second part, we examined the role of the cortex-basal ganglia-PPN circuit in FOG and falls in a non-parkinsonian elderly population and demonstrated a selective lesion of this circuit in these subjects. Taken together, these data support the pathophysiological hypothesis for the origin of abnormal gait and balance in patients with PD, with lesion and/or dysfunction of the cortex-BG-PPN.

Afin d'étudier la dynamique du noyau terrestre, nous reconstruisons les mouvements à la surface du noyau liquide compatibles avec les observations du champ magnétique. La similitude des mouvements obtenus par deux méthodes indépendantes et les résultats de tests synthétiques confirment la pertinence de ces reconstructions. Deux types d'observations sont utilisées : des observations terrestres couvrant la période 1590-1990 et des observations satellitaires haute-résolution récentes. Une série temporelle des mouvements<br />historiques et un modèle détaillé des mouvements actuels sont obtenus. L'estimation des marges d'erreurs associées permet d'identifier les structures fiables. Nos reconstructions sont en accord avec différents phénomènes mis en évidence par des modélisations 3D du noyau. Nous montrons aussi que les jerks géomagnétiques ont une signature dynamique très nette. Enfin, nous posons les bases d'une méthode d'assimilation variationnelle de données adaptée à l'étude du noyau.

La sociabilité de l’homme est un phénomène complexe. Les théories dominantes essayant d'expliquer les mécanismes neurobiologiques de cette sociabilité ont largement impliqué l'ocytocine (OXT), un neuropeptide qui facilite de nombreuses fonctions et comportements sociaux. L'hypothalamus, parmi ses nombreuses fonctions, synthétise et sécrète l’OXT via son noyau supraoptique (SON) et le noyau paraventriculaire (PVN), faisant de lui un candidat intéressant pour comprendre les bases neurales de cette sociabilité. Dans cette thèse, qui combine trois études en imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons examiné 1) les différences anatomiques au sein de l'hypothalamus entre des participants contrôles et des patients autistes; 2) l’activité de l'hypothalamus, et plus spécifiquement des sous-régions hypothalamiques incluant le SON et le PVN, en réponse à des visages portant différents niveaux de sociabilité; 3) les connections fonctionnelles que ces sous-régions hypothalamiques entretiennent avec d'autres réseaux cérébraux. Nos résultats révèlent une spécificité, tant dans leur activité fonctionnelle que dans leurs connections anatomiques, des deux sous-régions hypothalamiques (SON et PVN) en fonction du niveaux de sociabilité. Ce travail de thèse fournit donc non seulement de nouvelles méthodes pour explorer les petites sous-régions hypothalamiques mais confirme également le rôle de l’hypothalamus dans la sociabilité et ses anomalies, apportant ainsi un nouvel éclairage sur l’origine des dysfonctionnements sociaux dans l’autisme et d'autres pathologies. / Human sociality is a complex phenomenon. Prevailing theories attempting to explain the neurobiological mechanisms of human sociality have implicated neuropeptide oxytocin (OXT), which facilitates numerous social functions and behaviors. The hypothalamus, among its many functions, also synthesizes and secretes OXT via its supraoptic nucleus (SON) and the paraventricular nucleus (PVN), making them viable candidates to understand the underpinnings of various social processes. This thesis combines three magnetic resonance imaging (MRI) studies investigating 1) anatomical difference of the hypothalamus between neurotypics and patients with Autism Spectrum Disorders (ASD); 2) functional MRI of the hypothalamus, specifically in hypothalamic subregions containing SON and PVN in response to faces of individuals with varying social significance; 3) functional connectivity of these hypothalamic subregions to other brain networks. Results revealed differential activity of hypothalamic subregions in response to various faces and distinctive patterns of connectivity to other brain areas that are involved in social cognition, as well as anatomical abnormalities of the hypothalamus in ASD. Altogether, the work in this thesis provides novel methods of measuring small hypothalamic subregions and supporting evidence of hypothalamic involvement in social functions that may also shed some light on social dysfunctions in ASD and other pathologies.

Cette thèse étudie une classe des problèmes de Riemann-Hilbert Fuchsiens (à coefficients méromorphes dont tous les pôles sont d'ordre un). Les variétés de Frobenius apparaissent comme une formulation géométrique des structures d'équations de Witten-DijkgraafVerlande-Verlande (WDVV). Nous considérons ces variétés sur les espaces de Hurwitz vus, quant à eux, comme variétés réelles motivés par le fait qu'une variété de Frobenius semisimple peut être construite à partir d'une solution fondamentale du problème de Riemann-Hilbert associé. Une solution au problème Fuchsien de Riemann-Hilbert matriciel (problème de monodromie inverse) correspondant aux structures "réelles doubles" de Frobenius de Dubrovin sur les espaces de Hurwitz, a été construite. La solution est donnée en termes de certaines différentielles méromorphes integrées sur une base appropriée d'homologie relative de la surface de Riemann. La relation avec la solution du problème Fuchsien de Riemann-Hilbert pour les structures de Frobenius Hurwitz de Dubrovin est établie. Une solution du problème de Riemann-Hilbert correspondant aux déformations des "réelles doubles" est aussi donnée.

Nous introduisons une nouvelle approche non-paramétrique, par noyaux associés discrets, pour les données de dénombrement. Pour cela, nous définissons la notion de noyaux associés discrets à partir d'une loi de probabilité discrète donnée et nous étudions leurs propriétés. De là, nous construisons l'estimateur à noyau discret lequel est l'analogue de certains estimateurs à noyau continu de cette dernière décennie. Nous examinons ses propriétés fondamentales ; en particulier, nous montrons la convergence ponctuelle en moyenne quadratique de l'estimateur. Le choix de fenêtre du lissage discret s'effectue essentiellement par validation croisée et excès de zéros. Nous étudions également le comportement des lois classiques de dénombrement comme noyau associé, par exemple, Poisson, binomiale et binomiale négative. Ainsi, il s'est révélé nécessaire de construire une nouvelle famille de lois discrètes dites triangulaires pour servir de noyaux associés symétriques. Cette méthode des noyaux associés discrets est utilisée dans l'estimation semi-paramétrique des distributions de données de dénombrement, ainsi que pour la régression non-paramétrique sur une variable explicative de dénombrement. Tout au long de ce travail, nous illustrons les résultats à travers des simulations et des jeux de données réelles. Dans le cas d'échantillons de tailles petites et modérées, l'importance et les très bonnes performances des noyaux associés discrets sont mises en évidence, en comparaison avec le noyau du type Dirac et parfois les noyaux continus.

L'étude des fonctions de deux variables et des opérateurs intégraux associés, ou l'étude directe des noyaux au sens de L. Schwartz (définis comme opérateurs faiblement continus du dual topologique d'un espace vectoriel localement convexe dans lui même), est depuis plus d'un demi-siècle une branche des mathématiques en pleine expansion notamment dans le domaine des distributions, des équations différentielles ou dans le domaine des probabilités avec l'étude des mesures gaussiennes et<br />des processus gaussiens.<br /><br />Les travaux de Moore, Bergman et Aronszajn ont notamment abouti au résultat fondamental suivant qui concerne les noyaux positifs : il est toujours possible de construire un sous-espace préhilbertien à partir d'un noyau positif et, moyennant quelques hypothèses (faibles) supplémentaires, de compléter fonctionnellement cet espace afin d'obtenir alors un espace de Hilbert. Cet espace possède alors la propriété d'être continûment inclus dans l'espace vectoriel localement convexe de départ.<br />Il existe donc une relation forte entre noyaux positifs et espaces hilbertiens. Dans cette thèse, nous nous sommes posés le problème suivant : que se passe t'il si l'on lève l'hypothèse<br />de positivité ? D'hermicité ?<br /><br />Dans cette perspective nous considérons une seconde approche qui consiste à travailler directement sur des espaces vectoriels plutôt que sur les noyaux.<br />Précisément, adoptant une démarche classique en mathématiques, nous étudions les propriétés d'une classe d'espaces vérifiant des hypothèses additionnelles. Partant des espaces de Hilbert continûment inclus dans un espace localement convexe donné, cette approche a conduit aux espaces de Hilbert à noyau reproduisant de N. Aronszajn puis aux sous-espaces hilbertiens de L. Schwartz. Cette théorie est présentée dans la première partie de la thèse, le résultat majeur de cette théorie étant sans doute l'équivalence entre sous-espaces hilbertiens<br />et noyaux positifs, résumé par la phrase suivante :<br /><br />``Il existe une bijection entre sous-espaces hibertiens et noyaux positifs.''<br /><br />Le principal apport à la théorie existante est l'utilisation intensive de systèmes en dualité et de formes bilinéaires (et pas uniquement sesquilinéaires). De manière surprenante,<br />cela conduit à une certaine perte de symétrie qui porte les germes de la théorie des sous-dualités.<br /><br />Dans une seconde partie nous suivons encore les travaux de L. Schwartz et étudions la théorie moins connue des sous-espaces de Krein (ou sous-espaces hermitiens).<br />Les espaces de Krein ressemblent aux espaces de Hilbert mais sont munis d'un produit scalaire qui n'est plus nécessairement positif. Les sous-espaces de Krein constituent donc une première généralisation des sous-espaces hilbertiens. Un des principaux intérêt de l'étude de tels espaces réside en la disparition de l'équivalence fondamentale entre les notions de sous-espaces et de noyaux, même si une relation étroite subsiste. Nous étudions plus particulièrement les similitudes et les différences entre ces deux différentes théories, que nous retrouverons dans la théorie des sous-dualités.<br /><br />La troisième partie généralise la perte de symétrie évoquée dans le chapitre 1. Nous développons les bases d'une théorie non plus basée sur une structure hilbertienne, mais sur une certaine dualité.<br />Nous développons ainsi le concept de sous-dualité d'un espace vectoriel localement convexe (ou d'un système dual) et de son noyau associé.<br />Une sous-dualité est définie par un système de deux espaces en dualité vérifiant des conditions d'inclusion algébrique ou<br />topologique. Plus précisément :<br />un système dual $(E,F)$ est une sous-dualité d'un espace localement convexe $\cE$ (ou plus généralement d'un système dual $(\cE,\cF)$) si $E$ et $F$ sont faiblement continûment inclus dans $\cE$.<br />Dans ce cas, il est possible d'associer à cette sous-dualité un unique noyau d'image dense dans la sous-dualité. Nous étudions également l'effet d'une application linéaire faiblement continue. Il devient alors possible (moyennant une relation d'équivalence) de munir l'ensemble des sous-dualités d'une structure d'espace vectoriel qui le rend isomorphe algébriquement à l'espace vectoriels des noyaux. Nous exhibons ensuite un représentant canonique de ces classes d'équivalences, ce qui permet d'établir une bijection entre sous-dualités canoniques et noyaux.<br /><br />Une quatrième et dernière partie propose quelques applications. Le premier champ d'application possible est une généralisation du lien entre sous-espaces hilbertiens et mesures gaussiennes. Le second est l'étude d'opérateurs particuliers, les opérateurs dans les sous-dualités d'évaluation (sous-dualités de $\KK^(\Omega)$) et les opérateurs différentiels.

Nous nous intéressons à la sélection de modèle en apprentissage automatique, sous deux angles différents. La première partie de la thèse concerne les méthodes à noyau relationnel. Les méthodes à noyau permettent en principe de s'affranchir de la représentation des instances, et de combler le fossé entre apprentissage relationnel et apprentissage propositionnel. Cette thèse s'intéresse à la faisabilité de cet objectif dans un cas particulier : les problèmes à instances multiples, qui sont considérés comme un intermédiaire entre les problèmes propositionnels et les problèmes relationnels. Concrètement, nous déterminons sous quelles conditions le noyau-somme, utilisé sur des problèmes à instances multiples, est en mesure de reconstruire le concept-cible. Cette étude suit le schéma standard des études de transition de phase et s'appuie sur un critère nouveau pour caractériser l'efficacité de la propositionnalisation induite par le noyau-somme. La deuxième partie de la thèse porte sur la sélection d'attributs. Une solution pour résoudre les problèmes à instances multiples, tels que présentés en première partie, passe par une propositionnalisation associant un attribut à chaque instance présente dans le problème. Le nombre d'attributs ainsi construits étant gigantesque, il est alors nécessaire de sélectionner un sous-ensemble d'attributs ne contenant que des attributs pertinents. La deuxième partie de la thèse propose donc une nouvelle approche pour la sélection d'attributs. La sélection d'attributs est réécrite comme un problème d'apprentissage par renforcement, conduisant ainsi à une politique de sélection optimale mais non-calculable en un temps raisonnable. Cette politique est approchée en se fondant sur une approche de jeu à un joueur et en utilisant la méthode Monte-Carlo pour les arbres UCT (Upper Confidence bound applied to Trees), qui a été proposée par Kocsis et Szepesvari (2006). L'algorithme FUSE (Feature Uct SElection) étend UCT pour gérer (1) l'horizon fini mais inconnu, et (2) le facteur de branchement élevé de l'arbre de recherche reflétant la taille de l'ensemble d'attributs. Finalement, une fonction de récompense frugale est proposée en tant qu'estimation grossière mais non-biaisée de la pertinence d'un sous-ensemble d'attributs. Une preuve de concept de FUSE est fournie sur des bases de données de référence.

Le maintien de l'homéostasie énergétique est placé sous le contrôle de cytokines qui agissent dans le système nerveux central, notamment au niveau de l'hypothalamus. En particulier, la leptine, cytokine produite par le tissu adipeux, diminue la prise alimentaire et stimule la perte de poids. L'obésité est une épidémie mondiale qui progresse de façon alarmante, notamment chez les enfants et souvent associée à des pathologies sévères et des désordres endocriniens comme la résistance à la leptine ou à l'insuline. Le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) est une neurocytokine de la même famille que la leptine dont l'un des principaux avantages est qu'il stimule la perte de poids dans les cas de leptino-résistance en activant les mêmes voies de signalisation que la leptine (Benomar et al., 2009). Face à l'épidémie mondiale d'obésité,chez la population adulte comme enfantine, il apparaît nécessaire de décrypter les mécanismes impliqués dans la genèse de la maladie ainsi que les potentiels agents thérapeutiques.L'objectif premier de ce travail de thèse a été de caractériser l'impact d'une alimentation maternelle hyperlipidique (HF) sur les capacités de contrôle de l'homéostasie énergétique chez la descendance. En effet, le concept de " programmation métabolique " propose que des pertubations de l'environnement périnatal puissent influencer durablement la descendance, la rendant plus susceptible de développer une obésité dans un contexte nutrionnellement riche.Des études menées au sein du laboratoire ont montré qu'un régime maternel HF pouvait programmer l'acquisition de la leptino-résistance chez la descendance à l'âge adulte (Ferezou-Viala et al., 2007b). Nous avons donc testé la prédispostion de ces animaux à prendre du poids lorsqu'ils étaient nourris avec un régime hypercalorique (P). Nos données ont montréqu'étonnamment, le régime maternel HF protégeait la descendance contre le gain de poids induite par le régime P, induisait des modifications d'expression des marqueurs de l'homéostasie énergétique dans le foie et l'hypothalamus, ainsi que de profondes réorganisations cytoarchitectoniques dans le noyau arqué. Plus précisément, le régime maternel HF était associé à une réorganisation de la couverture astrocytaire périvasculaire dans le noyau arqué de la descendance qui persistait à l'âge adulte.Dans une seconde partie de la thèse, nous avons étudié les mécanismes d'action du CNTF. En effet, notre équipe a récemment mis en évidence que le CNTF endogène pourrait jouer un rôle dans la régulation de l'homéostasie énergétique. Les niveaux hypothalamiques de cette cytokine, présente dans les astrocytes et les neurones du noyau arqué, augmentent chez les animaux résistant à une alimentation hypercalorique. Cela pourrait suggérer un rôle protecteur du CNTF contre la prise de poids chez certains individus (Vacher et al., 2008). A ce jour, les mécanismes d'action du CNTF restent cependant mal compris car ce dernier ne possède pas de peptide signal et n'est donc pas sécrété selon des mécanismes d'exocytose classiques. Partant du constat que le CNTF et ses sous-unités réceptrices étaient distribuées de façon similaire dans les cellules du noyau arqué, nous avons émis l'hypothèse que le CNTF pourrait exercer une action intracellulaire sur les cellules de cette structure. Dans cette étude nous démontrons que le CNTF peut interagir directement avec ses récepteurs dans le noyau des neurones anorexigènes du noyau arqué, pour réguler leur activité transcriptionnelle. Ces données proposent ainsi un nouveau mécanisme à l'action anorexigène du CNTF

L'objet de cette thèse est l'étude du comportement asymptotique d'estimateurs à noyau d'une densité de probabilité et de ses dérivées, d'une fonction de régression, ainsi que du mode et de la valeur modale d'une densité de probabilité. Le but est d'établir certaines propriétés des estimateurs à noyau récursifs ou semi-récursifs afin de comparer leur comportement asymptotique à celui des estimateurs classiques. Dans le premier chapitre, nous établissons des principes de grandes déviations (PGD) et des principes de déviations modérées (PDM) pour l'estimateur récursif d'une densité de probabilité et pour ses dérivées. Il s'avére que, dans les principes de déviations vérifiés par les estimateurs des dérivées, la fonction de taux est toujours une fonction quadratique, que les déviations soient grandes ou modérées. Contrairement, pour l'estimateur de la densité, les fonctions de taux qui apparaissent sont de nature différente selon que les déviations sont grandes ou modéerées. Les fonctions de taux qui apparaissent tant dans les PGD pour les dérivées que dans les PDM pour la densité et pour les dérivées sont plus grandes dans le cas où l'estimateur récursif est utilisé. Dans le deuxième chapitre, nous établissons des PGD et des PDM pour des estimateurs à noyau d'une fonction de régression. Nous généralisons les résultats déjà obtenus dans le cas unidimensionnel pour l'estimateur de Nadaraya-Watson. Nous étudions ensuite le comportement en déviations de la version semi-récursive de cet estimateur en établissant des PGD et des PDM. Les fonctions de taux qui apparaissent dans les PDM sont plus grandes pour l'estimateur semi-récursif que pour l'estimateur classique. Dans le troisième chapitre, nous nous intéressons à l'estimation jointe du mode et de la valeur modale d'une densité de probabilité basée sur l'estimateur à noyau récursif de la densité. Nous étudions la vitesse de convergence en loi et presque sûre du couple formé par ces deux estimateurs. Pour estimer simultanément les deux paramètres de façon optimale, il faut utiliser des fenêtres différentes pour définir chacun des deux estimateurs. Les estimateurs semi-récursifs conduisent à des variances asymptotiques plus petites que les estimateurs classiques.