INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

Le statut de l’obésité a progressé au cours des dernières décennies à un niveau épidémique, exposant de plus en plus d’individus à diverses complications physiques et psychologiques. Dans un effort de mieux comprendre l’étiologie de cette condition, le construit de la dépendance alimentaire (DA) a été mis de l’avant pour représenter un ensemble de comportements alimentaires problématiques. Ce construit a subséquemment été opérationnalisé grâce au développement du Yale Food Addiction Scale (YFAS), un questionnaire basé sur les sept critères diagnostiques de la dépendance aux substances et qui permet d’obtenir un indice de sévérité (nombre des critères endossés) ou un diagnostic de DA (au moins trois critères endossés, en plus du critère évaluant la détresse cliniquement significative et/ou l’altération du fonctionnement). Le présent projet de recherche avait pour objectif principal de poursuivre l’exploration du construit de la DA auprès d’individus qui souffrent d’obésité sévère et qui sont en attente d’une chirurgie bariatrique. Un volet « mesure et évaluation » visait à valider la version française du YFAS et à investiguer le rôle du critère de détresse/dysfonctionnement dans l’établissement d’un diagnostic de DA, alors qu’un volet « descriptif » visait à comparer des individus qui souffrent de DA à des individus qui n’en souffrent pas sur la base de divers mécanismes et traits de personnalité et à explorer un possible facteur de risque dans le cadre de la DA, soit le stress tel que reflété par l’hormone cortisol. Pour ce faire, 146 individus (34 hommes et 112 femmes) présentant un âge moyen de 39,8 ans et un indice de masse corporelle moyen de 48,29 kg/m² ont été recrutés à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec et invités à remplir des questionnaires. Les résultats démontrent que la version française du YFAS présente de bonnes qualités psychométriques (structure à un facteur, excellent consistance interne, validité de construit satisfaisante) lorsqu’utilisée auprès d’un échantillon clinique, mais nécessite l’élimination de six items problématiques. Les résultats indiquent également que le critère de détresse/dysfonctionnement joue un rôle-pivot dans l’établissement d’un diagnostic de DA, comme 35 % du présent échantillon présentent une symptomatologie propre à la DA mais seulement 16 % répondent à ce critère et donc remplissent un diagnostic. En somme, les résultats de ce premier volet portent à croire que la DA est une problématique présente en contexte bariatrique. Bien que la version validée du YFAS puisse servir à son dépistage, il demeure important d’interpréter adéquatement les données issues de ce questionnaire afin d’identifier les individus qui pourraient bénéficier d’interventions psychologiques supplémentaires. De plus, les résultats montrent que les participants avec DA présentent davantage de difficultés à réguler leurs émotions, une plus grande tendance à éviter le danger et une moins grande autodétermination lorsque comparés aux participants sans DA. Il a aussi été observé que les difficultés à réguler les émotions est un médiateur significatif de l’association entre l’évitement du danger et le nombre de critères de DA endossés, alors que la sensibilité à la récompense est un médiateur significatif de l’association entre l’autodétermination et le nombre de critères de DA endossés. Enfin, les résultats ne démontrent aucune différence entre les participants avec et sans DA en ce qui concerne la sécrétion de l’hormone cortisol, mais indiquent que la DA est un modérateur significatif de l’association entre la sécrétion de l’hormone cortisol et les envies alimentaires intenses. Ainsi, le deuxième volet laisse entrevoir que certains mécanismes et traits de personnalité spécifiques sous-tendent un diagnostic de DA chez des candidats bariatriques et que deux voies de vulnérabilité peuvent amener un individu à présenter une symptomatologie de DA, soit une voie liée aux affects négatifs (grand évitement du danger et difficultés élevées à réguler les émotions) et une voie liée aux récompenses immédiates (faible autodétermination et sensibilité à la récompense accrue). Ce deuxième volet laisse également supposer que la DA pourrait influencer les relations qui existent entre la sécrétion de l’hormone cortisol et certains comportements alimentaires problématiques, quoique cette hypothèse demeure provisoire. Dans leur ensemble, les résultats issus de la présente thèse constituent une niche fertile d’informations qui pourront servir à mieux orienter la prévention et le traitement des comportements alimentaires problématiques en contexte bariatrique, permettant possiblement le maintien des effets de la chirurgie bariatrique à plus long terme. / The state of obesity has progressed throughout the last decades to an epidemic level, exposing more and more individuals to various physical and psychological complications. In an effort to better understand the aetiology of this condition, the concept of food addiction (FA) was put forward to characterize a set of problematic eating behaviours. This concept was subsequently operationalized with the development of the Yale Food Addiction Scale (YFAS), a questionnaire based on the seven substance dependence diagnostic criteria which can lead to a severity score (number of criteria endorsed) or a FA diagnostic (at least three criteria endorsed, in addition to the clinically significant distress/functional impairment criterion). The main purpose of the current research project was to further examine the concept of FA among individuals suffering from severe obesity and awaiting bariatric surgery. A « measurement and evaluation » section aimed to validate the French version of the YFAS and to investigate the role of the distress/impairment criterion in the establishment of a FA diagnostic, while a « descriptive » section aimed to compare individuals who suffer from FA from individuals who are free of FA in terms of various mechanisms and personality traits and to explore a possible risk factor in the context of DA, namely stress as reflected by the hormone cortisol. To do so, 146 individuals (34 men and 112 women) presenting a mean age of 39.8 years and a mean body mass index of 48.29 kg/m² were recruited at the Quebec Heart and Lung Institute and invited to complete questionnaires. Results show that the psychometric properties of the French YFAS were adequate (one-factor structure, excellent internal consistency, and satisfying construct validity) when used in a clinical sample, even though six problematic items had to be removed. Results also indicate that the distress/impairment criterion play a pivotal role in the establishment of a FA diagnostic, as 35% of the present sample exhibited FA symptomatology but only 16% endorsed this criterion and thus fulfilled a diagnostic. In sum, results from this first section support the idea that FA is an existing problem in bariatric context. While the validated YFAS can be used for screening, it remains important to adequately interpret data obtained with this questionnaire in order to identify individuals who would benefit from additional psychological interventions. Furthermore, results indicate that participants with FA reported more difficulties in emotion regulation, a higher tendency toward harm avoidance, and a lower self-directedness when compared with participants without FA. It was also observed that difficulties in emotion regulation is a significant mediator of the association between harm avoidance and the number of FA criteria endorsed, while reward sensitivity is a significant mediator of the association between self-directedness and the number of FA criteria endorsed. Lastly, results show no difference between participants with and without FA in terms of cortisol secretion, but allow the observation that FA is a significant moderator of the association between cortisol secretion and food cravings. Therefore, this second section highlights the fact that specific mechanisms and personality traits underlie a FA diagnostic among bariatric candidates and that two vulnerable paths can lead an individual to develop/maintain FA symptomatology, namely a path related to negative affect (high harm avoidance and great difficulties in emotion regulation) and a path related to immediate rewards (low self-directedness and heightened reward sensitivity). This second section also points to the idea that FA could influence the existing relationships between cortisol secretion and certain problematic eating behaviours, although this idea remains tentative. Altogether, the results of this thesis represent a unique source of information that can be used to better guide the prevention and treatment of problematic eating behaviours in the bariatric context, thus possibly allowing the effects of the surgical intervention to be more sustainable.

Le principal objectif de ce mémoire consistait à développer une évaluation clinique de l'obésité démontrant la grande variabilité entre les individus obèses résistants à la perte de poids et à caractériser les facteurs potentiellement associés à l'obésité ainsi que la capacité individuelle à perdre du poids. Les variables étudiées incluaient une multitude de facteurs physiologiques, psychologiques et comportementaux chez des individus obèses résistants à la perte de poids. L'évaluation clinique a révélé une grande variabilité interindividuelle en ce qui a trait aux facteurs reliés à l'obésité, plusieurs individus déviant également des recommandations optimales visant une perte pondérale. Des phénotypes plus vulnérables ont été identifiés, notamment un profil de signaux de satiété perturbés. Les bons répondeurs à la perte de poids ont démontré une amélioration de plusieurs comportements alimentaires et de facteurs psychologiques en réponse à l'intervention. Cette évaluation offre donc la possibilité de personnaliser le traitement de perte de poids et un outil supplémentaire aux professionnels de la santé.

L’obésité est une pathologie complexe d’origine multifactorielle qui constitue un facteur de risque indépendant de maladies métaboliques dont le diabète de type 2. L’inflammation chronique qui accompagne l’obésité semble d’ailleurs contribuer au développement de la résistance à l’insuline. Ainsi, il a été montré que l’induction de iNOS, enzyme importante lors des réponses immunitaires, dans les tissus et cellules cibles de l’insuline était impliquée dans la pathogenèse de la résistance à l’insuline associée à l’obésité. Les résultats présentés dans cet ouvrage permettent d’approfondir les connaissances concernant l’implication de cette enzyme dans les troubles métaboliques ainsi que d’identifier des cibles cellulaires potentielles pouvant servir à contrecarrer les effets délétères associés à celle-ci. Dans la première étude, nous avons observé que le resvératrol pouvait inhiber l’induction de iNOS et la production de NO dans le muscle et le tissu adipeux des souris traitées avec l’endotoxine LPS. Ces effets ont été reproduits dans des modèles in vitro. Nous avons pu également déterminer que l’inhibition de iNOS par le resvératrol impliquait l’activation de la voie de l’AMPK plutôt que celle de SIRT1 dans les cellules musculaires. Dans la deuxième étude, nous avons généré des souris MYOnos2-KO, HEPnos2-KO et ADPnos2-KO, modèles dans lesquels l’expression de iNOS est invalidée spécifiquement dans les myocytes striés, les hépatocytes et les adipocytes respectivement. Nous avons pu remarquer que l’invalidation de iNOS dans les myocytes, les hépatocytes et les adipocytes ne semble pas suffire à contrer les effets délétères d’une diète obésogène sur la sensibilité à l’insuline ou la tolérance au glucose. Par contre, l’invalidation de iNOS dans les adipocytes semble améliorer le métabolisme lipidique. Finalement, dans notre troisième étude, nous avons pu démontrer que iNOS pouvait être induite dans des cellules adipeuses d’origine humaine et que l’expression de cette enzyme, dans le tissu adipeux, corrélait négativement avec les niveaux d’adiponectine plasmatique chez les sujets de la cohorte étudiée. L’ensemble de nos études nous permet de proposer des cibles plus spécifiques visant l’inhibition de iNOS ainsi que de contribuer à la compréhension du rôle potentiel de cette protéine dans le développement des troubles métaboliques chez l’homme. / Obesity is a complex pathology, with a multifactorial origin, as well as an independent risk factor for metabolic diseases such as type 2 diabetes. It has been suggested that obesity-associated chronic inflammation contributes to the development of insulin resistance. It has been shown that iNOS, an important enzyme involved in immune responses, has been implicated in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance. Results presented here contribute to better understand the implication of this enzyme in metabolic disorders and thus identify potential cellular targets that might counteract deleterious effects associated with its induction. In the first study, resveratrol was shown to inhibit iNOS induction as well as NO production in muscle and adipose tissue of LPS-treated mice. These effects were recapitulated in vitro. We have also demonstrated that iNOS inhibition by resveratrol involves AMPK but not SIRT1 activation in muscle cells. In the second study, we generated MYO-nos2-KO, HEPnos2-KO and ADPnos2-KO mice, where iNOS expression was specifically invalidated in myocytes, hepatocytes and adipocytes respectively. We have observed that iNOS deletion in myocytes, hepatocytes and adipocytes was not sufficient to counteract obesogenic-diet deleterious effects on insulin sensitivity and glucose tolerance. However, iNOS specific deletion in adipocytes seems to improve lipid metabolism. In our third chapter, we have shown that iNOS could be induced in adipose cells of human origin and that its expression in adipose tissue, was negatively correlated with plasma adiponectin levels of the subjects of the study. Overall, our results allow us to propose more specific targets where iNOS inhibition might be beneficial. Likewise, the results presented here contribute to the understanding of the potential role of this protein in the development of human metabolic disorders.

La dérivation biliopancréatique avec gastrectomie verticale et commutation duodénale (BPD/DS) est la chirurgie plus efficace pour traiter l'obésité. Les mécanismes par lesquels la BPD/DS affecte la balance énergétique ne sont pas bien précisés. En plus, BPD/DS comprend deux composantes, la gastrectomie verticale (SG) et commutation duodénale (DS), puis le rôle respectif de chaque composant n’est pas connu. Cette présente étude visait à étudier 1) les mécanismes par lesquels la BPD/DS régule la balance énergétique et 2) les contributions de la SG et la DS aux avantages métaboliques de la BPD/DS. Les chirurgies BPD/DS, SG et DS ont été réalisées chez des rats mâles nourris soit avec une moulée de laboratoire standard, soit un régime riche en graisse (high-fat, HF). Nous avons mesuré le poids corporel (body weight, BW), la prise alimentaire, la composition corporelle, l'énergie fécale, la sécrétion des hormones intestinales principales, et la dépense énergétique (energy expenditure, EE). Par rapport à Sham, les rats BPD/DS et DS présentaient beaucoup moins de BW et de graisse corporelle et une consommation d'énergie digestible réduite due à la malabsorption engendrée par la DS. Au contraire, la SG seulement n’a induit qu’une perte de BW transitoire. Les rats BPD/DS et DS ont montré des niveaux beaucoup plus élevés de glucagon-like peptide (GLP-1) et de peptide tyrosine-tyrosine (PYY), à la fois à jeun et ad libitum. Dans l'étude avec régime de HF, un groupe d'opération fictive (Sham) apparié pour le poids aux animaux BPD/DS (Sham-HF pair-weighed, PW) a été ajouté pour contrôler les effets de la BPD/DS sur le poids. Nous avons observé une diminution de l’EE chez les rats BPD/DS, DS et Sham-HF PW inférieure à celle des Sham HF. Cependant, les rats BPD/DS ont montré une EE supérieure à celle des rats Sham HF PW à jeun. Étonnamment, la BPD/DS et la DS ont réduit le volume et le métabolisme oxydatif du tissu adipeux brun de même que l'expression de gènes thermogéniques dans ce tissu. L’élévation postprandiale du GLP-1 et PYY a été observée suite à la BPD/DS et la DS. Ces deux chirurgies ont conduit à une réduction de l’EE postprandiale qui est associée avec diminution du BW. Nos données suggèrent que les avantages métaboliques de la BPD/DS sont principalement dues à une malabsorption et en partie liées à l’augmentation de l’EE. La DS est le principal facteur menant à la malabsorption et l'augmentation des niveaux d'incrétines anorexigènes GLP-1 et PYY. / Biliopancreatic diversion with vertical sleeve gastrectomy and duodenal switch (BPD/DS) is the most efficient surgery to treat obesity. The mechanisms whereby BPD/DS affects energy balance are not well clarified. Additionally, BPD/DS includes two components, vertical sleeve gastrectomy (SG) and duodenal switch (DS) and the respective role of each component is not known. This present study aimed to investigate the mechanisms whereby BPD/DS regulates energy balance and the contributions of SG and DS to the metabolic benefits of BPD/DS. BPD/DS, SG and DS were performed in two batches of rats: chow- and high-fat (HF) diet- fed male rats. We examined body weight (BW), food intake, body composition, fecal energy, main intestinal-gut hormones secretion, and energy expenditure (EE). Compared to Sham, BPD/DS and DS rats exhibited much less BW, percentage of body fat and digestible energy intake due to high malabsorption. In contrast, SG only induced an initial and transient BW loss. BPD/DS and DS rats showed much higher levels of glucagon-like peptide (GLP-1) and peptide tyrosine-tyrosine (PYY), both in fasting and ad libitum refed status. In the HF diet study, a pair-weighed, sham-operated (Sham-HF PW) group was added to match the BW of BPD/DS animals. We observed decreased EE in rats presenting similar BW (BPD/DS, DS and Sham-HF PW) than Sham HF rats. However, BPD/DS rats still showed higher EE than Sham HF PW rats in fasting state. Surprisingly, BPD/DS and DS reduced the volume, oxidative metabolism and expression of thermogenic genes in interscapular brown adipose tissue compared Sham HF controls. Postprandial elevation of GLP-1 and PYY was found in BPD/DS and DS rats. BPD/DS and DS led to a body-weight-decrease-associated reduction in postprandial EE. Our data suggested that the metabolic benefits of BPD/DS are mainly due to malabsorption and partially related to increased EE. DS is the main factor leading to malasbsorption and the increase in the levels of anorectic incretins GLP-1 and PYY.

L’obésité ne cesse d’augmenter avec l’adoption généralisée de la diète occidentale et atteint aujourd’hui des proportions pandémiques. Elle cause des désordres métaboliques néfastes pour la santé, augmentant ainsi les risques de développer du diabète de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires (MCV). Il est alors crucial de comprendre les effets des nutriments sur le développement de ces pathologies, car la nutrition représente un facteur clé de prévention. D’une part, la consommation excessive de sucres ajoutés est reconnue pour être néfaste pour la santé, mais ces sucres sont surconsommés du fait de leur omniprésence dans les aliments et boissons, notamment sous forme de saccharose. Afin de limiter leur consommation, il est important d’identifier des alternatives moins nocives. Les sucres naturels pourraient bien représenter une option intéressante de par les molécules autres que les sucres qu’ils contiennent. D’autre part, la consommation régulière de poissons protège du DT2 et des MCV. Afin de profiter au maximum de ces bienfaits, il serait pertinent d’identifier les nutriments bénéfiques des poissons et de les concentrer sous forme de nutraceutique ou d’aliment fonctionnel. Le saumon est notamment composé de plusieurs nutriments capables de moduler le développement de l’obésité et des désordres métaboliques associés. Il contient des oméga-3 (w-3) et de la vitamine D3 (VitD3) potentiellement bénéfiques pour la santé cardiométabolique. Il contient aussi des protéines de qualité dont nous avons isolé une fraction bioactive, appelée salmon peptide fraction (SPF). Toutefois, les effets de ces nutriments de saumon et leur combinaison ont été peu étudiés, et plusieurs de leurs effets et mécanismes d’action restent à élucider. Cette thèse avait donc pour ambition d’évaluer les effets cardiométaboliques des sucres naturels et des nutriments de saumon (w-3, VitD3, SPF) sur le développement de l’obésité et des désordres métaboliques associés. L’hypothèse générale est que « le remplacement du saccharose par des sucres naturels et la consommation des nutriments de saumon limitent le développement de l’obésité et de ses complications en modulant l’inflammation, la résistance à l’insuline et la santé intestinale ». Nous avons alors réalisé trois études évaluant les effets de la consommation chronique de ces différents nutriments sur le développement de l’obésité et des désordres métaboliques associés dans des modèles murins d’obésité induite par une diète riche en gras et en saccharose. Dans un premier temps, nous avons étudié les effets d’une supplémentation à faible dose de saccharose par rapport à du sirop d’érable, de la mélasse, du sirop de riz brun, du sirop d’agave, du sirop de maïs et du miel, ainsi qu’à du fructose, chez des rats Wistar initialement en santé pendant 8 semaines. Les résultats démontrent que remplacer le saccharose par des sucres naturels limite la résistance à l’insuline et l’inflammation hépatique. Dans une moindre mesure, le sirop d’érable, la mélasse et le sirop d’agave tendent aussi à protéger contre la stéatose hépatique. De plus, cette étude montre que le fructose n’est non seulement pas plus néfaste que le saccharose dans les doses utilisées, mais qu’il permet même d’atténuer la résistance à l’insuline et l’inflammation hépatique. Dans un deuxième temps, nous avons évalué les effets cardiométaboliques des nutriments de saumon, seuls ou en combinaison, dans deux études de 12 semaines. Nous avons d’abord étudié les effets de la VitD3 et des w-3 chez des souris C57BL/6J initialement en santé, puis les effets du SPF et de la VitD3 chez des souris LDLr-/-/ApoB100/100 à haut risque de développer des maladies cardiométaboliques. Les résultats démontrent que la supplémentation en VitD3 n’a pas d’effet chez les souris initialement en santé, ni n’améliore les effets bénéfiques des w-3. En revanche, elle prévient sensiblement le développement des désordres métaboliques associés à l’obésité chez les souris à haut risque de maladies cardiométaboliques. Elle réduit un facteur de risque de thrombose en circulation et l’inflammation dans l’iléon lorsqu’elle est seule, et la sensibilité à l’insuline lorsqu’elle est combinée au SPF. Finalement, nos travaux révèlent que le SPF limite l’obésité et ses complications notamment grâce à son action anti-inflammatoire sur le foie et le côlon. Cette thèse a donc permis d’élucider les effets de ces différents nutriments sur le développement de l’obésité et des désordres métaboliques associés, et à plus long terme du DT2 et des MCV, et de mieux comprendre leurs mécanismes d’action. / Obesity continues to increase with the widespread adoption of the Western diet and nowadays reaches pandemic proportions. It causes metabolic disorders that are harmful to health, increasing the risk of developing type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease (CVD). It is therefore crucial to understand the effects of nutrients on the development of these pathologies because nutrition is a key preventive factor. On the one hand, excess consumption of added sugars is known to be harmful to health, but these sugars are over-consumed by their ubiquity in foods and beverages, especially in the form of sucrose. It is therefore important to limit their consumption and identify less harmful alternatives. Natural sugars may well be an interesting option for the molecules other than sugars they contain. On the other hand, regular fish consumption protects against T2D and CVD. In order to make the most of these benefits, it would be relevant to identify the beneficial fish nutrients and concentrate them as a nutraceutical or functional food. Salmon is notably composed of several nutrients able to modulate the development of obesity and associated metabolic disorders. It contains omega-3 (ω-3) and vitamin D3 (VitD3) potentially beneficial for cardiometabolic health. It also contains quality proteins from which we have isolated a bioactive fraction, called salmon peptide fraction (SPF). However, the effects of these salmon nutrients and their combination have been poorly studied, and many of their roles and mechanisms of action remain unclear. This thesis therefore aims to evaluate the cardiometabolic effects of natural sweeteners and salmon nutrients (ω-3, VitD3, SPF) on the development of obesity and associated metabolic disorders. The general hypothesis is that “the replacement of sucrose with natural sweeteners and the consumption of salmon nutrients limit the development of obesity and its complications by modulating inflammation, insulin resistance and intestinal health”. We then conducted three studies evaluating the effects of chronic consumption of these different nutrients on the development of obesity and associated metabolic disorders in murine models of diet-induced obesity. First, we studied the effects of a low-dose supplementation of sucrose compared to maple syrup, molasses, brown rice syrup, agave syrup, corn syrup and honey, as well as fructose, in Wistar rats initially healthy for 8 weeks. The results show that replacing sucrose with natural sweeteners limits insulin resistance and hepatic inflammation. To a lesser extent, maple syrup, molasses and agave syrup also tend to protect against fatty liver. In addition, this study shows that fructose is not only no more harmful than sucrose in the doses used, but it even helps to reduce insulin resistance and hepatic inflammation. In a second step, we evaluated the cardiometabolic effects of salmon nutrients, alone or in combination, in two 12-week studies. We first studied the effects of VitD3 and ω-3 in initially healthy C57BL/6J mice, then the effects of SPF and VitD3 in LDLr- / -/ApoB100/100 mice at high risk to develop cardiometabolic diseases. The results demonstrate that VitD3 supplementation has no effect in initially healthy mice, nor improves the beneficial effects of ω-3. In contrast, it slightly prevents the development of metabolic disorders associated with obesity in mice at high risk of cardiometabolic diseases. It reduces a thrombosis risk factor and inflammation in the ileum when it is alone, and insulin sensitivity when it is combined with SPF. Finally, our work reveals that the SPF limits obesity and its complications thanks to its anti-inflammatory action on the liver and colon. This thesis has thus allowed a better understanding of the effects of these different nutrients on the development of obesity and associated metabolic disorders, and in longer term T2D and CVD, and of their mechanisms of action.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Les complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques peuvent être expliquées en partie par l'obésité abdominale. Une altération des paramètres de la variabilité de la fréquence cardiaque est souvent observée chez les patients diabétiques et est associée à un mauvais pronostic. L'objectif principal du travail présenté dans ce mémoire était d'évaluer l'association entre les indices d'adiposité tels l'indice de masse corporelle, la circonférence de taille, les volumes de tissu adipeux viscéral et sous-cutané, et les indices de variabilité de la fréquence cardiaque chez des patients diabétiques ayant subi un pontage coronarien. Les résultats suggèrent que seul le niveau de graisse viscérale influence négativement la variabilité de la fréquence cardiaque chez ces patients. Plus précisément, une diminution de l'activité cardiaque parasympathique est associée à des niveaux plus élevés de graisse viscérale alors que les autres indices d'adiposité ne semblent pas être associés à la variabilité cardiaque lorsque la graisse viscérale est considérée.

Raisonnement. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée à une atteinte importante de la tolérance à l'effort et de la qualité de vie. Une des interventions les plus efficaces est la réadaptation pulmonaire. L'obésité à des impacts importants sur la physiologie respiratoire et en particulier en présence de MPOC. L'objectif principal des travaux de recherche qui suivent est de caractériser l'impact de l'obésité sur la réadaptation pulmonaire de patients MPOC. Méthodes et résultats. Nous avons étudié une cohorte de patients participant à un programme de réadaptation pulmonaire. Ainsi, il a été possible de déterminer que les patients MPOC obèses avaient une tolérance à la marche réduite. L'amélioration avec la réadaptation était similaire peu importe la présence d'obésité. Conclusion. En reconnaissant les limitations spécifiques de ce groupe, à savoir une limitation à la marche, il sera possible d'améliorer nos interventions thérapeutiques pour arriver à dispenser de meilleurs soins.

La chirurgie bariatrique est de plus en plus pratiquée afin d'améliorer de nombreux paramètres de la santé métabolique. Tant au Québec qu'à l'international, la tranche de la population qui reçoit le plus souvent cette chirurgie est constituée de femmes en âge de procréer. Ainsi, de plus en plus de femmes entament une grossesse à la suite de cette procédure. Jusqu'à maintenant, la vaste majorité des études conduites chez cette population spécifique de femmes enceintes se sont intéressées à documenter les principales issues périnatales, telles que la prévalence du diabète de grossesse, l'hypertension gestationnelle, la prématurité et le poids à la naissance des nouveau-nés. Or, bien que le gain de poids gestationnel et l'alimentation représentent des déterminants de santé importants lors d'une grossesse, la littérature demeure à ce jour très limitée et équivoque relativement à ces enjeux. Pour ajouter à cette complexité, il n'existe actuellement aucune recommandation précise sur les besoins nutritionnels ni sur le gain de poids gestationnel optimal à préconiser pour ces femmes, ce qui complique d'autant plus le suivi de grossesse de ces mères auprès des différents professionnels de la santé. Par conséquent, le présent mémoire poursuit comme objectif général la caractérisation du gain de poids gestationnel et de l'alimentation chez des femmes ayant amorcé une grossesse à la suite d'une chirurgie bariatrique. Les principaux résultats découlant de ce mémoire ont mis en évidence une alimentation sous-optimale durant la grossesse ainsi qu'une prévalence élevée de femmes ayant un gain de poids gestationnel insuffisant, et ce, principalement au cours du troisième trimestre de la grossesse. Ces résultats contribuent, d'une part, à enrichir la littérature relative aux grossesses suivant la chirurgie bariatrique et, d'autre part, confirment la nécessité d'un suivi de grossesse rigoureux, fréquent et adapté à cette population spécifique de femmes enceintes. / Bariatric surgery is increasingly practiced in order to improve several metabolic health parameters. Both in Quebec and internationally, the segment of the population that most often receives this surgery is women of childbearing age. Thus, a significant number of women become pregnant after this important procedure. To date, most studies conducted in this specific population of pregnant women have focused on documenting the main perinatal outcomes, such as the prevalence of gestational diabetes, gestational hypertension, prematurity and neonate's birth weight. However, although gestational weight gain as well as nutrition are both important determinants of health during pregnancy, the literature remains extremely limited and equivocal on these issues. To add to this complexity, there is currently no specific recommendation either on nutritional needs or on optimal gestational weight gain for these women, which further complicates pregnancy monitoring of these mothers by health professionals. For these reasons, the overall objective of the present thesis is to characterize the dietary intakes and gestational weight gain in pregnant women following bariatric surgery. The main results from this work highlighted suboptimal nutrition during pregnancy as well as a high prevalence of women with insufficient gestational weight gain, mainly in the third trimester. This study contributes, on the one hand, to enrich the literature on pregnancies following bariatric surgery and, on the other hand, to confirm the need for rigorous, frequent and adapted pregnancy monitoring for this specific population of pregnant women.

L’emplacement spécifique dans le corps où s’accumule le tissu adipeux est un déterminant important de la santé cardiométabolique. L’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral est particulièrement dommageable. Au cours des 10 dernières années, l’émergence des sciences de type omiques, notamment la métabolomique, nous ont permis d’identifier certains acides aminés en circulation qui sont associés à l’obésité et aux dysfonctions métaboliques. Les acides aminés les plus étudiés sont certainement ceux à chaîne ramifiée, soit la leucine, l’isoleucine et la valine. Le niveau circulant de ces trois acides aminés est associé positivement à l’obésité ainsi qu’au développement du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires à long terme. Le glutamate est un autre acide aminé en circulation dont les niveaux sont augmentés en contexte d’obésité et de dysfonction métabolique. Il est fortement associé à l’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral. Bien qu’il soit un sous-produit du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, le glutamate est beaucoup moins étudié que ceux-ci. L’objectif de ce projet de recherche était d’évaluer si le glutamate circulant représente un biomarqueur intéressant pour identifier les individus ayant une obésité abdominale/viscérale et un risque cardiométabolique augmenté. Dans une première étude portant sur 59 femmes en santé, nous avons montré que le glutamate circulant permettait, à lui seul, d’identifier 78% des femmes ayant une obésité viscérale (aire de tissu adipeux viscéral ≥100 cm2 ). Dans un deuxième article, nous avons étudié un échantillon de plus grande envergure (n=198) et comprenant les deux sexes. Nous avons alors montré que le glutamate circulant seul permettait d’identifier 90% des hommes et des femmes ayant une obésité abdominale et ~80% des personnes à haut risque cardiométabolique. Globalement, ces résultats indiquent que le glutamate circulant est un biomarqueur potentiellement intéressant et qu’il mérite des recherches plus approfondies. / The specific location where adipose tissue accumulates in the body is an important predictor of cardiometabolic health. Accumulation of fat in the abdominal and visceral region is particularly deleterious. In the last 10 years, development of omics sciences, notably metabolomics, has brought to light the circulating amino acid alterations associated with obesity and metabolic dysfunction. Branched-chain amino acids, namely leucine, isoleucine and valine, are certainly the most studied. Circulating levels of these three amino acids has been shown to be positively associated with obesity and to be predictive of long-term type 2 diabetes and cardiovascular diseases incidence. Glutamate is another amino acid circulating in the blood, and its level are elevated in obese and metabolically unhealthy individuals. Moreover, it is strongly associated with abdominal and visceral fat accumulation. Glutamate has been much less studied than the branched-chain amino acids, even though it is a by-product of their catabolism. The aim of the present project was to assess the potential of circulating glutamate level to identify individuals presenting abdominal/visceral obesity and a high cardiometabolic risk. In a first study of 59 healthy women, we showed that circulating glutamate had the ability to identify 78% of women presenting visceral obesity (visceral adipose tissue area ≥100 cm2 ). In a second study, we investigated a larger sample (n=198) which included both sexes. We showed that circulating glutamate was able to identify 90% of men and women with abdominal obesity and ~80% of individuals considered at high cardiometabolic risk. Overall, these results indicate that circulating glutamate represents a potentially interesting biomarker and deserves further investigation.