Thèse d'exercice : Médecine. Hépato-gastro-entérologie : Nantes : 2007. / Le but de notre étude était de décrire rétrospectivement deux stratégies de prise en charge de la dysphagie maligne des tumeurs inopérables de l'œsophage : chimiothérapie (CT) première ou prothèse œsophagienne (P) première associée ou non à un traitement anti-cancéreux ensuite. Entre janvier 2000 et décembre 2005, 71 patients ayant un cancer de l'œsophage inopérable avec dysphagie, pris en charge dans deux centres universitaires, ont eu une analyse de l'évolution de la dysphagie, de la nécessité de mettre en place une P dans un second temps en cas de CT première, des complications et de la survie. Une comparaison a été faite entre les deux stratégies. Une chimiothérapie première efficace permet une amélioration rapide et prolongée de la dysphagie. Cette stratégie permet de débuter un traitement anti-tumoral sans délai et d'éviter la mise en place d'une P dans plus de la moitié des cas. La mise en place d'une P reste la référence lorsqu'aucun traitement anti-tumoral n'est envisagé. Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine. Hépato-gastro-entérologie : Université de Nantes : 2003. / Bibliogr. f. 78-93 [99 réf.].

Thèse de doctorat : Imagerie et rayonnements en médecine : INPL : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse--Méd.--Reims, 1972. / Bibliogr. p. 81-90.

Thèse de doctorat : Médecine. Physiologie digestive : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 126-168.

Objectifs : L’objectif principal de ce travail était de fabriquer une matrice œsophagienne décellularisée tubulaire implantable dans un modèle porcin. Méthodes : Des œsophages de porcs étaient prélevés et décellularisés selon un protocole basé sur l’Acide Déoxycholique. La décellularisation devait être confirmée par analyse histologique et quantification de l’ADN résiduel. L’évaluation des Glycosaminoglycanes, des protéines de structures (Collagène, Elastine, Fibronectine et Laminine) était réalisée par étude histologique et immunohistochimique sur les MD. Les tests mécaniques étaient réalisés en traction circonférentielle, longitudinale, et à l’éclatement. La biocompatibilité des MD a été évaluée in vivo sur un modèle murin. L’ensemencement était réalisé par des Adipose Derived Stem Cells (ADSCs) appliquées sous forme de feuillets sur les MD tubulaires. L’efficience de la maturation des MD in vivo était réalisée sur un modèle murin. L’implantation des MD était faite après une œsophagectomie par laparotomie dans un modèle porcin. Résultats : 103 œsophages ont été décellularisés. Les MD ne présentaient pas de noyau résiduel et leur quantification d’ADN résiduel était inférieure à 50 ng/mg de tissu sec. Les caractéristiques biologiques (quantité, qualité et distribution) étaient préservées après la décellularisation. Le comportement mécanique des MD était similaire aux œsophages natifs. L’ensemencement par des ADSCs via l’application de feuillets sur les MD permettait une cellularisation des couches externes. La maturation dans le grand épiploon permettait la vascularisation des MD sans bénéfice d’un ensemencement préalable. L’œsophagectomie était réalisée sur 6 porcs. Un individu est décédé, et 4 porcs ont présenté des complications postopératoires. La régénération tissulaire des MD était confirmée un mois après leur implantation. Conclusion : La substitution œsophagienne par une MD après une œsophagectomie est réalisable sur un modèle porcin / Decellularized matrixes (DM) are commonly used to facilitate a constructive remodeling response in several types of tissue, including the esophagus. Surgical procedure of the esophagus is often complicated by stricture, but preclinical studies have shown that the use of a DM can mitigate stricture and promote a constructive outcome. Recognizing the potential benefits of DM derived from homologous tissue (i.e., site-specific ECM), the objective of the present study was to prepare, characterize, and assess the in-vivo remodeling properties of DM from porcine esophagus. The developed protocol for esophageal DM preparation is compliant with previously established criteria of decellularization and results in a scaffold that maintains important biologic components and an ultrastructure consistent with a good mechanical behavior. Stem cells remained viable when seeded upon the esophageal DM in vitro, and the in-vivo host response showed a pattern of constructive remodeling when implanted in soft tissue.

Résumé : Introduction : La relation entre les réflexes vagaux à point de départ œsophagien et les événements cardiorespiratoires des nouveau-nés (apnées, bradycardies, désaturations en O[indice inférieur 2]) reste un sujet discuté. Des études antérieures ont montré que la stimulation des chémo- ou mécanorécepteurs de l’œsophage chez l’animal adulte anesthésié peut être la cause de différents réflexes (Jadcherla, 2012). De plus, l’implication des terminaisons nerveuses des fibres C (FCs) dans certains réflexes d’origine œsophagienne a été suggérée (Lang et al., 2001). Considérant qu’il reste beaucoup d’inconnues sur ces réflexes, en particulier en période néonatale, les objectifs de cette étude sont de i) caractériser les réflexes cardiorespiratoires lorsqu’un reflux gastro-œsophagien (RGO) est mimé; ii) déterminer l’effet du site de la stimulation sur la sévérité des réflexes; iii) déterminer le niveau d’implication des FCs. Méthodes : Huit agneaux nouveau-nés ont été instrumentés chirurgicalement; 48h plus tard, deux enregistrements polysomnographiques distincts ont été effectués sans sédation, avant et après blocage permanent des FCs (Diaz et al., 2000). Cinq stimulations randomisées ont été effectuées permettant de mimer un RGO à différents niveaux de l’œsophage. Résultats : Les stimulations œsophagiennes (RGO) entrainent des réflexes d’inhibition cardiorespiratoire. Les stimulations doubles provoquent des réflexes de plus grande amplitude. Cette inhibition cardiorespiratoire est moins marquée suite au blocage permanent et sélectif des FCs par la capsaïcine. Conclusion : Mes résultats expérimentaux montrent, pour la première fois, une relation entre les réflexes vagaux œsophagiens et des événements cardiorespiratoires chez un animal nouveau-né en l’absence de sédation et suggèrent aussi une certaine implication des FCs. Les reflux proximaux, quant à eux, sont ceux pouvant potentiellement conduire à un RGO pathologique étant donné qu’ils engendrent des réflexes de plus grande amplitude. / Abstract : Introduction : The relationship between vagal reflexes originating from the esophagus and cardiorespiratory events in neonates (apneas, bradycardias, O[subscript 2] desaturations) remains a controversial subject. Previous studies in an a esthetized adult animals have shown that stimulation of esophagal chemo- or mechanoreceptors may cause various reflexes (Jadcherla, 2012). In addition, the involvement of C-fiber endings in some of those reflexes has been suggested (Lang et al., 2001). Considering that many uncertainties remain about these reflexes, especially in the neonatal period, the goals of this study were to i) characterize the cardiorespiratory reflexes observed when a gastroesophageal reflux is mimicked; ii) determine the effect of the stimulation site on the amplitude of those reflexes; iii) determine whe ther C-fibers are involved. Methods: Eight newborn lambs were surgically instrumented; 48 hours later, two separate polysomnographic recordings were performed without sedation before and after permanent C-fiber blockade (Diaz et al., 2000). Five randomized stimulations were performed to mimic a gastroesophageal reflux at different levels of the esophagus. Results: Esophageal stimulations cause cardiorespiratory inhibitory reflexes. Double stimulation causes more important reflexes, including bradycardia and apnea. The cardiorespiratory inhibition response was less marked after permanent and selective blockade of C-fibers by capsaicïne. Conclusion: My experimental results show, for the first time, a relationship between esophageal vagal reflexes and cardiorespiratory events in a neonatal, non-sedated animal and suggest some involvement of C-fiber endings. Results also suggest that proximal gastroesophageal refluxes generate more important reflexes.

Depuis sa découverte, le gène TP63 a soulevé un intérêt considérable grâce à son rôle majeur dans la morphogenèse des épithélia. La quasi-totalité de nos connaissances dérive de l’observation des phénotypes des souris déficientes qui présentent une absence d’épithélia pluristratifiés, due à un défaut d'expression des complexes d'adhérence cellule-matrice extra cellulaire et cellules-cellules. De plus, TP63 est amplifié et surexprimé dans environ 25% des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage et est quasi absent des adénocarcinomes du même organe. Dans ce travail nous avons étudié l’expression de p63 dans la muqueuse œsophagienne, et nous avons montré que p63 exerce un rôle de régulateur de l’expression des complexes d’adhérence intra-épithéliaux lors de la transition entre les cellules basales/suprabasales hautement prolifératives et les couches les plus différenciées incapables de proliférer. Puis, nous avons étudié le rôle possible de p63 dans la formation de la métaplasie intestinale, une lésion précurseur de l’adénocarcinome. Dans ce contexte, nous avons établi qu’un traitement reconstituant le stress acido-biliaire induit une perte d’expression de p63 secondaire à une dégradation par le protéasome dans des cellules primaires et des lignées dérivées de carcinomes œsophagiens. Enfin, à l’aide d’un modèle de peau reconstruite, nous avons montré l’implication de p63 dans la stratification épithéliale, dans la prolifération, la différenciation et les interactions épithélium-mésenchyme. Ces réstultats clarifient le rôle de TP63 comme un ongène potentiel dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage et comme potentiel suppresseur dans l’adénocarcinome / Since its discovery in 1998, the TP63 gene has raised considerable interest due to its major role in epithelial morphogenesis. The vast majority of our current knowledge is based on the phenotypes of TP63 deficient mice, which show a lack of stratified epithelia associated with defects in the expression of cell-cell and cell-matrix adhesion complexes. In addition, TP63 systematically overexpressed in squamous cell carcinomas and amplified in about 25% of œsophageal squamous cell carcinomas, whereas it is barely detectable in adenocarcinomas that arise in the same organ. This work analyzes the expression of p63 in normal œsophageal mucosa and demonstrates its regulatory role in the expression of cell-cell adhesion complexes at the transition between highly proliferative basal/suprabasal layers and more differentiated, non-proliferative superficial layers. Next, the role of p63 in the formation of intestinal metaplasia, a precursor of adenocarcinoma, is addressed in experiments reconstituting in vtro the effects of acid-bile gastro-oesophageal reflux. We show that this form of stress induces a loss of p63 in cell lines derived from oesophageal cancers, due to its rapid proteasome-dependent degradation. Finally, we have used an in vitro skin reconstruction model to demonstrate the involvement of p63 in the process of epidermal stratification, proliferation, differentiation, and epithelium-mesenchyme interactions. These results clarify the role of TP63 as a potential oncogene in œsophageal squamous cell carcinoma, and as a potential suppressor in adenocarcinoma

Le glioblastome qui correspond au stade de malignité le plus élevé des gliomes est associé à un très mauvais pronostic car il envahit le parenchyme cérébral de manière diffuse, ce qui rend son exérèse complète généralement impossible, et il résiste aux traitements conventionnels en raison de sa résistance intrinsèque aux stimuli pro-apoptotiques. Le cancer de l’œsophage est également un cancer très agressif car invasif et résistant également aux stimuli pro-apoptotiques. <p>Les chémokines sont des cytokines chémotactiques responsables de la migration des leucocytes et exprimées en réponse à des cytokines inflammatoires, à des facteurs de croissance et à des stimuli pathogènes. De nombreux cancers possèdent un réseau complexe de ces chémokines. Les chémokines de type CXCL et plus particulièrement CXCL8 et CXCL12 sont impliquées dans la biologie des gliomes et du cancer de l’oesophage. Au cours de mon travail de thèse de doctorat, nous avons étudié l’expression des 15 chémokines CXCL et des 9 récepteurs aux chémokines CXCL dans divers modèles de gliomes et de cancers de l’œsophage. Cette étude menée par RT-PCR nous a permis de mettre en évidence la présence d’un patron d’expression complexe de ces chémokines CXCL dans les divers modèles analysés. Nous avons observé une expression plus importante des chémokines CXCL pro-angiogéniques par rapport aux chémokines anti-angiogéniques dans ces deux types de cancers. Nous avons également pu mettre en évidence une implication potentielle des chémokines CXCL2, CXCL3 et CXCL8 dans l’acquisition de la résistance au traitement par témozolomide des gliomes d’origine astrogliale. <p>Les glioblastomes et les cancers de l’œsophage étant deux types de cancers résistants aux stimuli pro-apoptotiques, et le témozolomide étant la seule molécule dotée de bénéfices thérapeutiques réels dans le cas du glioblastome, nous avons également testé le témozolomide dans nos modèles de cancer de l’œsophage in vitro et in vivo. Nous avons pu ainsi montrer un bénéfice thérapeutique réel apporté par cette molécule in vivo sur des animaux immunodéficients greffés avec des cellules humaines de carcinome épidermoïde de l’œsophage. Ce bénéfice thérapeutique peut être expliqué en partie par différents mécanismes d’action tels que l’induction de processus soutenus d’autophagie suivis par de l’apoptose mais également par des effets anti-angiogéniques. Enfin, nous avons pu montrer que la diminution d’expression même transitoire de la chémokine CXCL2 dans nos modèles in vitro de glioblastome et de carcinome épidermoïde de l’œsophage entraîne une diminution de la croissance de ces populations cellulaires cancéreuses, suggérant un rôle important de cette chémokine dans la biologie de ces deux types de cancers. Enfin, nous avons démontré un effet anti-angiogénique in vivo pour le témozolomide dans un modèle de xénogreffes de cancers oesophagiens humains chez la souris immunodéficiente.<p><p>En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que le témozolomide, bien qu’il devienne bientôt un générique sous sa forme d’administration i.v. (la forme orale étant déjà générique), pourrait représenter une molécule d’intérêt pour combattre le cancer de l’œsophage, comme on le sait déjà depuis 2005 en ce qui concerne les glioblastomes. Nos résultats montrent ensuite l’importance du patron d’expression des chémokines CXCL dans la biologie des cellules gliales tumorales et des cellules cancéreuses de l’œsophage. Enfin, nos résultats montrent que le témozolomide détruit en partie ce réseau de chémokines CXCL au sein de ces deux types de cancers.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La rupture spontanee de l'oesophage (RSO), le syndrome Boerhaave - une<br />pathologie rare, mais avec une haute mortalite, et, selon les donnees des differents<br />auteurs, varie entre 21 % et 67 %.<br />Les tentatives de reproduire experimentalement le mecanisme de la rupture<br />de l'oesophage etaient entreprises par differents auteurs, mais a chaque fois les<br />conditions experimentales se distinguaient. Toutes les etudes n'etaient pas a notre<br />avis tout a fait correctes sur le plan du mecanisme d'influence sur la paroi de<br />l'oesophage. Premierement, la rupture de l'oesophage se provoque par<br />augmentation de la pression hydraulique, deuxiemement, il est necessaire de<br />prendre en consideration non seulement les particularites anatomiques de<br />l'oesophage et du hiatus oesophagien du diaphragme, mais aussi l'etat de la<br />muqueuse de l'oesophage chez les cadavres humains.<br />Malgre les succes atteints en chirurgie de l'oesophage, on constate toujours<br />un haut pourcentage de l'inconsistance des sutures chez les malades ayant une<br />RSO, 30-50 %. A notre avis cela est lie a l'absence de la prevention du reflux<br />gastro-oesophagien et de la prevention de la precarite des sutures de l'oesophage.<br />Cette these est consacree a la definition des facteurs du risque de la rupture<br />spontanee de l'oesophage et l'amelioration des resultats de son traitement.