Les informations olfactives sont connues pour leur capacité à induire des comportements moteurs spécifiques. En dépit de nombreuses observations comportementales chez les vertébrés, on ne connaît toujours pas les mécanismes et les voies nerveuses qui sous-tendent ces phénomènes de transformation olfacto-locomotrices. Chez la lamproie, des travaux récents ont permis de décrire cette voie, et les mécanismes responsables de la transformation des entrées olfactives en activité locomotrice (Derjean et al., 2010). Cette voie prend origine dans la partie médiane du bulbe olfactif, et envoie des projections vers le tubercule postérieur, une région qui se trouve dans le diencéphale. De là, les neurones projettent directement vers la Région Locomotrice Mésencéphalique, connue pour envoyer des connexions vers les neurones réticulospinaux, et activer la locomotion. L’objectif de cette étude était d’établir si l’ensemble des neurones réticulospinaux répond aux stimulations olfactives. Pour ce faire, nous avons utilisé sur une préparation de cerveau isolé de lamproie des techniques d’électrophysiologie et d’imagerie calcique. La stimulation électrique des nerfs olfactifs, de la région médiane du bulbe olfactif ou du tubercule postérieur a provoqué une activation de toutes les cellules réticulospinales qui se retrouvent dans les quatre noyaux réticulaires (ARRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Antérieur; MRN : Noyau Réticulaire Mésencéphalique; MRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Moyen; PRRN : Noyau Réticulaire Rhombencéphalique Postérieur). Seule la partie médiane du bulbe olfactif est impliquée dans le passage de l’information olfactive vers les neurones réticulospinaux. Nous avons aussi découvert que le blocage des récepteurs GABAergiques dans la partie médiane du bulbe olfactif augmentait les réponses olfactives de façon considérable dans les cellules réticulospinales. Nous avons montré ainsi qu’il existe un tonus inhibiteur impliqué dans la dépression modulatrice de la voie olfacto-locomotrice. Ce travail a permis de montrer que la stimulation des afférences sensorielles olfactives active simultanément l’ensemble des populations de neurones réticulospinaux qui commandent la locomotion. De plus, il existerait un tonus inhibiteur GABAergique, au niveau de la partie médiane du bulbe olfactif, responsable d’une dépression modulatrice dans la voie olfacto-locomotrice. / Olfactory inputs are known for their ability to induce specific motor behaviors. Despite numerous behavioral observations in vertebrates, the mechanisms and the neural pathways underlying the olfactory-locomotor transformation are still unknown. In lamprey, recent studies have described this pathway and the mechanism underlying the transformation of olfactory input into a locomotor activity (Derjean et al., 2010). This pathway originates in the medial part of the olfactory bulb, sends projections to the posterior tuberculum, a diencephalic region. From there, the neurons project directly to the mesencephalic locomotor region that is known to send projections to the reticulospinal neurons to activate locomotion. Using lamprey brain preparation, electrophysiology and calcium imaging, the aim of this study was to establish whether all reticulospinal neurons respond to olfactory stimuli. Electrical stimulation of the olfactory nerves, the medial part of the olfactory bulb or the posterior tuberculum activates all reticulospinal cells in the four reticular nuclei (ARRN: Anterior rhombencephalic reticular nucleus; MRN: middle mesencephalic reticular nucleus; MRRN: middle rhombencephalic reticular nucleus; PRRN: posterior rhombencephalic reticular nucleus). The medial part of the olfactory bulb is the only region that is implicated in transmitting the olfactory information to reticulospinal neurons. We also discovered that when blocking the GABAergic receptors in the medial part of the olfactory bulb, the reticulospinal neurons have a stronger response to olfactory stimulation. Thus we showed that a tonic inhibition is involved in the modulating depression of the olfacto-locomotor pathway. Altogether, this work shows that stimulation of the olfactory sensory inputs activates simultaneously the entire population of reticulospinal neurons that control locomotion. In addition, there is a GABAergic tonic inhibition at the level of the medial part of the olfactory bulb that causes a modulating depression in the olfacto-locomotor pathway.

Cette thèse propose d’interroger un dispositif de groupe thérapeutique à médiation sensorielle olfactive. Il a été créé comme une modalité d’accueil et d’écoute de sujets criminels, rencontrés dans le cadre d’une pratique en service psychiatrique en milieu carcéral. Ce dispositif innovant se fonde sur le besoin de créativité suscité par la confrontation avec une forme de clinique de l’extrême. Le choix de l’olfaction, comme modalité de contact, ouvre un champ de réflexion original, au carrefour de la philosophie, de la psychologie développementale, des neurosciences et de la psychanalyse. La notion « d’acte-sentir » est une proposition de modélisation des processus en jeu au contact du médium sensoriel olfactif. Proposé dans des pratiques groupales ou individuelles, le médium sensoriel olfactif favorise l’émergence de formes primaires de symbolisation, considérées comme des traces d’une subjectivité en déroute. Cette écoute du langage sensori-moteur et de ses formes particulières, suscitées par la mobilisation de l’odorat, est une proposition d’un abord psychothérapeutique de sujets aux prises avec des souffrances inexprimables voire insoutenables, engageant le clinicien « corps et âme ». / This thesis questions an innovative group setting, using an olfactive medium. It was started to meet and to listen to criminal patients in a psychiatric ward in prison. This new practice relys on the need to invent a way to react to the extreme seriousness of the mental illnesses in this ward. The choice of smell, as mean to get in touch, opens a wide field of reflections at the cross roads of philosophy, developmental psychology, neurosciences and psychoanalytical theory. “L’acte-sentir” the sensing-act is a proposal to pattern the different processes linked to smell as a medium. This work fits in groups or individual set-ups. Primary forms of symbolization appear with this medium, and illustrate a lost subjectivity. Listening to these words and helping associative work, is therapeutic with these suffering patients, who cannot speak easily. This work request a full body and mind implication. Use of the sens of smell to attempt to make sens to nonsense.

pour plus d'informations concernant l'auteure et sa recherche veuillez consulter le http://www.natalieb.ca / L'environnement n'est pas un espace physique précis et stable. Sa géométrie est statique mais il est sans cesse inondé par différentes ambiances qui elles sont dynamiques. De plus sa réalité est modelée par le terrain mouvant de notre mémoire qui encode nos expériences, nos rencontres et autres complexes associations vécues à différents moments. Les ambiances olfactives plus particulièrement participent à la définition d'un espace urbain de plusieurs façons. Produites et modelées par l'environnement géographique, les conditions climatiques, les activités économiques et l'activité humaine, les odeurs appellent des repères spatio-temporels précis car se référant à des événements que l'on a personnellement vécus. Bref, les multiples flux odorants qui façonnent dans la ville un paysage olfactif mouvant sont autant de possibilités de restructurer le réel du citadin. Aussi pour permettre d'élaborer des moyens mettant en oeuvre les odeurs dans l'espace public, nous avons examiné dans quelle mesure les signaux olfactifs influencent notre perception de l'environnement en provoquant l'apparition de paysages temporels. / The smellscape participates in the definition of the environment in different ways. First, determined by the geographic environment, climate conditions, economic activities, and human activity, the reality of olfactory ambiances are also shaped by our memory. This is because odours are associated with precise spatiotemporal markers that refer to events that someone has personally experienced. Therefore, the multiple fluxes of odorants creating a mobile topography of smells in the city may become a strategic intervention tool in planning. And, with the goal of arriving at a representation of the temporal patterns provoked by odours, we have examined the influence of olfactory memory in urban space.

L’olfaction est importante pour de nombreuses fonctions vitales comme la reproduction, les interactions sociales, la détection des aliments et le comportement alimentaire. Toutefois, l'impact nutritionnel sur le système olfactif n'a pas été précisément décrit. Dans ce contexte, le sujet de cette thèse consistait en l’étude des effets du jeûne sur la représentation spatiotemporelle des odeurs dans le bulbe olfactif principal (BO), une structure assurant la première étape du codage de l'information olfactive dans le cerveau.Dans le BO, les caractéristiques des molécules odorantes sont représentées sous forme d’activitéspatiale et temporelle respectivement dans la couche glomérulaire et celles des cellules mitrales et granulaires. Pour étudier le codage spatial au niveau glomérulaire, nous avons utilisé l’imagerie optique du signal intrinsèque qui permet de cartographier l’activité évoquée sur la surface du BO en réponse à des odeurs. Pour étudier le codage temporel des odeurs, nous avons enregistré les variations spécifiques de l'activité oscillatoire du potentiel de champ local (LFP) dans les couches profondes.Nous avons testé les réponses aux odeurs chez des rats mis à jeun pendant 17 heures par rapport aux rats nourris ad libitum. Nous avons utilisé deux stimuli olfactifs à des concentrations différentes: la première (odeur commerciale d’arôme d'amande) est associée à la nourriture car elle est préalablement incorporée dans une pâte sucrée présentée aux rats quotidiennement ; le second (hexanal), est une molécule odorante pure, nouvelle et neutre pour eux. L'utilisation de ces odeurs dans une gamme de concentrations faibles nous a permis d’étudier les modifications de seuil d’activation du BO. Nous avons analysé les deux types de représentation spatiale et temporelle chez des rats anesthésiés, à jeun versus nourris. Nous avons observé que les cartes spatiales et les changements des profils oscillatoires évoqués dans le BO sont présents pour les deux types de stimuli à de faibles concentrations chez tous les rats à jeun mais pas chez tous les animaux nourris. Par contre, pour les fortes concentrations d'odeurs, nous avons observé plus de réponses chez les animaux nourris. Nous avons conclu que le jeûne affecte profondément le seuil d’activation spatiotemporelle du BO.Nous avons alors cherché à identifier les candidats moléculaires qui pourraient déclencher cetteplasticité olfactive à jeun. Nous avons analysé dans le BO la variation de l'expression des récepteurs à deux hormones satiétogènes, la leptine et l'insuline, mais n'avons pas trouvé de changement significatif entre les deux groupes de rats. En outre, l'injection intrapéritonéale de leptine n'a pas inversé le profil oscillatoire induit chez des rats à jeun. Nous avons conclu que la leptine n'agit pas à elle seule dans la signalisation de l'état nutritionnel qui induit la plasticité bulbaire. Nous avons également cherché des modifications spécifiques des circuits du BO pendant le jeûne et avons obtenu des données préliminaires intéressantes sur la plasticité astrocytaire. Enfin, nous avons mené un nouveau projet sur le rôle des endocannabinoïdes dans la prise alimentaire. Le THC est un agoniste des récepteurs CB1 aux endocannabinoïdes qui induit une hyperphagie. Les CB1 étant présents dans le BO, nous avons testé ses effets sur l'activité oscillatoire chez des souris à jeun. Nous avons trouvé que le THC inhibe la désensibilisation olfactive qui est déclenchée chez les souris contrôle par la présentation d'odeurs répétées. / Olfactory cues are important for many vital functions as reproduction, social interactions, fooddetection and feeding behavior. However, the nutritional impact on the olfactory system has not been precisely described. Here we studied the effects of fasting on the spatiotemporal activities in the main olfactory bulb (OB), a structure supporting the first step of odor coding in the brain.Odorant signals undergo a complex processing that starts in the Main Olfactory Epithelium where the olfactory sensitive neurons (OSN) are located. OSN project into the OB where odorant features (among them identity and concentration) evoke spatiotemporal patterns of activities located respectively at the glomerular and mitral/granule cells levels. The spatial coding at the glomerular level is classically studied by optical imaging of odor-evoked activities on the surface of the MOB in response to different odors at different concentrations. The temporal coding is characterized by specific variations in the oscillatory activity of the Local Field Potential (LFP) in deeper layers.We tested odor responses in the OB in 17 hours-fasted rats compared to ad libitum-fed rats. We used two olfactory stimuli at different concentrations: the first one (almond aroma odor) is associated to food since it is incorporated into a homemade cake that rats love to eat; the second is the pure odorant hexanal which is new and neutral for them. Using these odorants at low concentrations to probe threshold modifications, we analyzed both types of OB coding (spatial and temporal) at the levels where they occur (glomerular layer and mitral/granule cell layers respectively) in anesthetized rats.Using intrinsic optical signals imaging and local field potential recording, we observed that odor maps and changes in oscillatory patterns of activity in the OB are present for both types of stimuli at low concentrations in all fasted rats but not in all fed animals. For higher odor concentrations, further fed animals responded. We conclude that fasting deeply impacts the overall odor threshold detection in the OB.Then, we sought to identify putative molecular candidates that could trigger this olfactory plasticity in fasted conditions. We have checked the variation of receptor expression for leptin and insulin, two anorexigen hormones, in the OB but did not find any significant changes between the two groups. In addition, i.p. injection of leptin did not reverse the oscillatory profile induced in fasted rats. We concluded that leptin does not act solely in signalling the nutritional state that induces the OB plasticity. We are still looking for specific modifications of OB circuits during fasting and we present interesting preliminary data about astrocytic plasticity in this manuscript. Finally, we have also run a new and exciting project dealing with the role of endocannabinoids in food intake: since THC, a potent agonist of endocannabinoids CB1 receptors which are expressed in the OB, selectively increases food intake when injected at low doses, we tested its effects on the OB oscillatory activity in fasted mice. We found that THC inhibits olfactory desensitization that is triggered in control mice by repeated odor presentation.

L'environnement n'est pas un espace physique précis et stable. Sa géométrie est statique mais il est sans cesse inondé par différentes ambiances qui elles sont dynamiques. De plus sa réalité est modelée par le terrain mouvant de notre mémoire qui encode nos expériences, nos rencontres et autres complexes associations vécues à différents moments. Les ambiances olfactives plus particulièrement participent à la définition d'un espace urbain de plusieurs façons. Produites et modelées par l'environnement géographique, les conditions climatiques, les activités économiques et l'activité humaine, les odeurs appellent des repères spatio-temporels précis car se référant à des événements que l'on a personnellement vécus. Bref, les multiples flux odorants qui façonnent dans la ville un paysage olfactif mouvant sont autant de possibilités de restructurer le réel du citadin. Aussi pour permettre d'élaborer des moyens mettant en oeuvre les odeurs dans l'espace public, nous avons examiné dans quelle mesure les signaux olfactifs influencent notre perception de l'environnement en provoquant l'apparition de paysages temporels. / The smellscape participates in the definition of the environment in different ways. First, determined by the geographic environment, climate conditions, economic activities, and human activity, the reality of olfactory ambiances are also shaped by our memory. This is because odours are associated with precise spatiotemporal markers that refer to events that someone has personally experienced. Therefore, the multiple fluxes of odorants creating a mobile topography of smells in the city may become a strategic intervention tool in planning. And, with the goal of arriving at a representation of the temporal patterns provoked by odours, we have examined the influence of olfactory memory in urban space. / pour plus d'informations concernant l'auteure et sa recherche veuillez consulter le http://www.natalieb.ca

La résistance pléiotropique (MDR) est une propriété de certaines cellules relative à la capacité de rejeter ou d'évacuer une très large variété de substances potentiellement toxiques. Les pompes à l'origine de ce rejet sont des protéines membranaires appartenant à la superfamille ABC (ATP-Binding Cassette). Deux membres de cette famille ABC confèrent la propriété de résistance pléiotropique, P-gp (P-glycoprotein) et MRP1 (Multidrug Resistance-associated Protein). Nous avons mené une étude fonctionnelle sur l'activité de ces deux transporteurs dans la muqueuse olfactive à la fois chez le rat et la souris. Nous avons employé le test fluorométrique à la calcéine-AM sur des tranches coronales de la muqueuse olfactive incubées en présence d'inhibiteurs spécifiques des transporteurs de la résistance pléiotropique, vérapamil et cyclosporine A comme inhibiteurs de Pgp ainsi que probénécide et MK571 comme inhibiteurs de MRP1. Chacun de ces quatre inhibiteurs provoque une augmentation significative de l'intensité de la fluorescence.Afin de savoir si les transporteurs de la résistance pléiotropique peuvent être impliqués dans la réponse olfactive nous avons examiné les réponses évoquées par des odorants seuls ou mélangés à l'aide d'enregistrements d'électro-olfactogrammes (EOG). En présence des deux inhibiteurs de MRP1, l'amplitude maximale des EOG est significativement réduite pour chaque stimulus odorant testé, tandis que les inhibiteurs de Pgp n'ont qu'un effet modéré ou nul. L'expression des gènes codant pour Pgp et MRP1 dans l'épithélium olfactif ont ensuite été confirmées par RT-PCR. L'ensemble de ces résultats suggère que les transporteurs MRP1 et Pgp sont présents et fonctionnels dans l'épithélium olfactif principal des rongeurs et sont impliqués dans la réponse aux odorants. Leur fonction précise dans l'olfaction reste à élucider

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l'apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l'une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l'action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'étudier l'intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l'étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d'une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d'aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT " Novel Object Recognition Test ". Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l'étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d'effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d'au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'une stratégie pharmacologique s'opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l'étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

L'Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) a connu un grand essor ces deux dernières décennies. En effet, l'arrivée sur le marché d'IRM de haute résolution (5 Teslas et dernièrement 7 Teslas) a permis l'étude des mécanismes cérébraux. Le travail de recherche de cette thèse s'inscrit dans ce contexte.Il s'agit de développer une instrumentation pour des études objectives du comportement cérébral sous l'effet de stimuli. Nous nous sommes intéressés à l'étude de l'olfaction. Nous avons conçu et réalisé un stimulateur olfactif à six canaux, synchronisable avec la respiration et contrôlable par ordinateur. L'originalité de notre travail réside en la modularité de notre appareil, qui en fait un dispositif adaptable aux besoins des études. Nous proposons une approche innovante pour modifier l'intensité des stimulations délivrées : la Modulation de Largeur d'Impulsion (MLI).Cet appareil a été utilisé dans plusieurs études en IRMf. L'efficacité de la MLI est mise en évidence dans une étude psychophysique décrite dans ce manuscrit.

Chez la souris, la puberté de la femelle est accélérée par des phéromones urinaires émises par le mâle (effet Vandenbergh). Les mécanismes neuroendocriniens sous-Jacents et les conséquences comportementales restent peu connus. Par une approche multidisciplinaire alliant immunohistochimie, chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et chirurgie expérimentale, mon travail de thèse montre que les neurones synthétisant la kisspeptine, un neuropeptide hypothalamique jouant un rôle essentiel dans le contrôle de la puberté, sont régulés positivement par les phéromones accélératrices de la puberté. Les neurones à kisspeptine reçoivent le signal phéromonal via le système olfactif accessoire et le transmettent aux neurones à GnRH. De plus, des analyses comportementales montrent qu’outre leur effet physiologique connu, les phéromones accélératrices de la puberté modifient à long terme le comportement sexuel de la souris femelle. En effet, la préférence de la femelle pour l’odeur du mâle s’exprime plus tôt à l’âge adulte après l’exposition péripubère aux phéromones émises par la souris mâle. / In the mouse, female puberty onset is accelerated by male urinary pheromones (Vandenbergh effect). The neuroendocrine mechanisms underlining this effect and the behavioral consequences are poorly understood. Through a multidisciplinary approach using immunohistochemistry, gas chromatography coupled to mass spectrometry and experimental surgery, my thesis research show that neurons that synthesize kisspeptin, a hypothalamic neuropeptide which plays a master role in the control of puberty onset, are positively regulated by puberty-Accelerating pheromones. Kisspeptin neurons receive pheromone signal via the accessory olfactory system and transmit it to GnRH neurons. Moreover, behavioral analyses show that besides their known physiological effect, puberty-Accelerating pheromones also have long-Term effects on sexual behavior of the female mouse. Indeed, puberty-Accelerating pheromones induce a precocious expression of male-Directed odor preference in adult female mice.

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l’apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l’une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l’action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d’étudier l’intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l’étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d’une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d’aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT « Novel Object Recognition Test ». Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l’étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d’effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d’au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis d’établir les bénéfices d’une stratégie pharmacologique s’opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l’étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. / The severity of the sequelae of traumatic brain injury (TBI) depends on the extent of primary damage as well as the implication of secondary injury cascades that are triggered within the hours and days post- insult. Neuroinflammation is an important post-TBI cascade whose inhibition has been described as a potential neuroprotective strategy. Neuroinflammation has been associated to the decrease of an endogenous neuroprotector, the soluble form α of the amyloid precursor protein (sAPPα), generated by the activity of the enzymes α-secretases or ADAMs. The aim of this work was to evaluate the therapeutic interest of pharmacological compounds that restore sAPPα levels on short- and long-term biochemical, histological and functional outcome in a mouse model of TBI by mechanical percussion. Among the potential candidates, the compounds selected were minocycline, a tetracycline that exerts anti-inflammatory activity, and etazolate, a pyrazolopyridine that activates α-secretases. The anti-inflammatory treatment with minocycline was able to restore post-TBI sAPPα levels, and this acute effect was accompanied by lasting neuroprotection, namely reduction of lesion size (corpus callosum, striatum and olfactory bulbs) and ventriculomegaly and attenuation of glial reactivity. The olfactory aversion test, developped for the first time in experimental TBI, unraveled a persistant olfactory deficit. Moreover, a durable cognitive deficit was revealed by the Novel Object Recognition Task (NORT). Treatment with minocycline was able to attenuate both the olfactory and cognitive deficits in an effective manner. Moreover, the results obtained in the pharmacological study with etazolate (therapeutic window, dose-response) demonstrated, for the very first time, the anti-inflammatory and anti-oedematous efficacy of etazolate, when administered at least 2 hours post-TBI. The same treatment protocol was also able to attenuate sAPPα levels and offered persistent neuroprotection, namely reduction of lesion size (ventriculomegaly, olfactory bulb lesion) and microglial activation, and attenuation of functional deficits (hyperactivity, cognitive deficit). In conclusion, the findings of this work highlight the therapeutic efficacy of compounds that attenuate neuroinflammation and restore sAPPa levels within the acute and critical post-TBI aftermath, on histological and functional outcome. It is worth noting that minocycline is actually in a clinical trial for the treatment of traumatic brain injury and etazolate (EHT 0202), despite the poor experimental data available, has managed to enter a clinical trial for the treatment of Alzheimer’s disease.