L'objectif de cette thèse est d'étudier l'implication de deux structures de la formation hippocampique, le cortex entorhinal latéral (CEL) et l'hippocampe dorsal (DH), dans les processus sous-tendant la formation et la flexibilité d'associations entre deux stimuli de modalités sensorielles différentes : l'olfaction et le toucher. Pour cela, une tâche bimodale olfacto-tactile (OT) est développée chez le rat. Dans celle-ci, l'animal doit apprendre à identifier une combinaison "odeur-texture" spécifique parmi les trois proposées afin d'obtenir un renforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + désignant la combinaison renforcée). Aucun indice spatial ou contextuel n'est pertinent pour résoudre cette tâche. Suite à l'acquisition de deux tâches différentes, les stimuli sont réassociés sous forme de combinaisons inédites dans une troisième tâche appelée « recombinaison ». La manipulation pharmacologique de l'activité du CEL a mis en évidence l'implication des systèmes glutamatergique NMDA et cholinergique de cette structure dans les processus sous-tendant ces deux types de tâche. En revanche, si le DH n'est pas indispensable pour l'acquisition, son système cholinergique est critique pour la recombinaison. En comparaison avec l'acquisition, l'étude électrophysiologique a montré que la recombinaison repose sur un découplage de la synchronisation entre les activités oscillatoires du CEL et celles du DH dans la bande thêta (5-12 Hz). De plus, cet apprentissage est associé à une augmentation de l'amplitude des oscillations bêta (15-45 Hz) dans le CEL. Ces travaux montrent que le CEL et le DH interviennent dans les processus sous-tendant la flexibilité des représentations bimodales / The goal of this thesis is to study the involvement of two structures of the hippocampal formation, the lateral entorhinal cortex (LEC) and the dorsal hippocampus (DH), in the processes underlying the formation and the flexibility of associations of stimuli between two different sensory modalities. To this aim, a new olfactory-tactile (OT) bimodal task has been developed in the rat. To solve the task, animals have to identity one “odor-texture” combination between three in order to obtain a reinforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + for the baited cup). This procedure excludes the use of any spatial or contextual cues for solving the task. After the acquisition of two different tasks, the familiar stimuli used in acquisition were recombined in a third task (called “recombination”). The pharmacological manipulation of the LEC showed that the NMDA glutamatergic and cholinergic system in this structure are involved in the processes underlying the acquisition and the recombination. In contrast, the cholinergic system in the DH is selectively and critically involved in the recombination processes. Compared to acquisition, our electrophysiological data showed that the recombination is based on a desynchronization between the oscillatory activities of the LEC and of the DH in the theta band (5-12 Hz). Moreover, this task is associated with increased amplitude of beta oscillations (15-45 Hz) in the LEC. These data demonstrated that the LEC and the DH are critically involved in the processes underlying the flexibility of bimodal representations

Un grand vin de garde se distingue par sa capacité à se bonifier avec le temps, exprimant alors une complexité aromatique particulièrement attendue par les dégustateurs. L’apparition du bouquet de vieillissement, signature de la qualité organoleptique des grands vins vieillis en bouteille, est un des phénomènes les plus impressionnants de l’œnologie mais également l’un des plus mal connus. En effet, ses déterminants sensoriels et moléculaires ont jusqu’à présent été peu étudiés. Grâce à une approche holistique séquencée en trois étapes, nous avons pu décrypter sensoriellement le concept du bouquet de vieillissement des vins rouges de Bordeaux. Une définition sensorielle partagée par des professionnels du vin a pu émerger, s’articulant autour de huit notes aromatiques principales : « sous-bois », « truffe », « fruits frais rouges et noirs », « épicé », « réglisse », « menthe », « grillé » et « empyreumatique ». D’autre part, nous avons pu souligner l’importance de l’expertise dans la définition d’un tel concept olfactif, nécessitant à la fois des connaissances œnologiques, des compétences sensorielles et des ressources lexicales. Par une étude moléculaire ciblée sur certaines classes de molécules aromatiques se formant et/ou conservées au cours du vieillissement en bouteille, nous avons pu identifier que plusieurs composés soufrés volatils tels le sulfure de diméthyle, le 2-furaneméthanethiol et le 3-sulfanylhexanol contribuaient activement à la typicité du bouquet de vieillissement. Présents à des teneurs significativement plus élevées dans les vins rouges exprimant un bouquet de vieillissement, nous avons montré que ces composés volatils participaient plus particulièrement aux notes aromatiques caractéristiques de sous-bois, truffe et empyreumatique. La mise en œuvre de fractionnements d’extraits de vins et de reconstitutions aromatiques, puis l’application de la GC-O et de la GC-MS sur les fractions d’intérêt ont permis par la suite d’identifier la D,L-pipéritone, un monoterpène associé pour la première fois aux nuances de menthe typiques du bouquet de vieillissement des vins rouges de Bordeaux. Enfin, nous avons montré que certains paramètres du terroir pouvaient influencer l’expression aromatique du bouquet de vieillissement. La mesure du rapport isotopique (δC13) de l’éthanol a permis de retracer l’état hydrique des vignes ayant produit les vins étudiés et a montré qu’une contrainte hydrique modérée ou forte de la vigne était favorable à cette typicité. De plus, la différence sensorielle de la note menthe observée entre les vins rouges de Bordeaux semble trouver son origine dans la nature du cépage, avec des teneurs en D,L-pipéritone significativement plus importantes dans les vins pour lesquels le Cabernet Sauvignon est le cépage prédominant. / A wine with ageing potential is noticeable by its ability to improve over time, expressing the aromatic complexity particularly expected by wine tasters. The development of wine ageing bouquet, the "signature" of the organoleptic quality of fine wines aged in bottle, is one of the most fascinating but least known phenomena in oenology. Indeed, both its sensory and molecular markers are poorly documented.A three-step holistic approach made it possible to decipher the sensory characteristics of the ageing bouquet of red Bordeaux wines. More precisely, a shared sensory definition emerged among wine professionals, structured around eight main aromatic notes: "undergrowth", "truffle", "fresh red- and black berry fruits", "spicy», "liquorice", "mint», "toasted" and "empyreumatic". Furthermore, the importance of expertise based on oenological knowledge, sensory skills, and lexical capabilities in defining olfactory concepts was highlighted. A molecular study, targeting specific classes of aromatic compounds formed and/or preserved during bottle ageing, identified dimethyl sulphide, 2-furanmethanethiol and 3-sulfanylhexanol as key contributors to the typicality of wine ageing bouquet. These volatile compounds were present in the highest concentrations in all wines with an ageing bouquet and participated more specifically in their undergrowth, truffle, and empyreumatic aromas. Subsequently, wine fractionations and aromatic reconstitutions, analyzed by both GC-O and GC-MS, were used to identify D,L-piperitone, a monoterpene which was shown for the first time to be involved in the typical mint nuances in the ageing bouquet of red Bordeaux wines. Finally, influence of some parameters of “terroir” was highlighted. Isotope ratio measurement (δC13) in ethanol of studied wines was used as an indicator of vine water status and revealed that a moderate to severe water deficit was in favor to the genesis of a wine ageing bouquet. Interestingly, the sensory difference in minty character observed in red Bordeaux wines apparently originated from grapes, as D,L-piperitone levels were significantly higher in wines where Cabernet Sauvignon was dominant

L’infection virale des voies respiratoires supérieures est la cause la plus fréquente des troubles de l’odorat. L’entraînement olfactif permet un rétablissement des fonctions olfactives chez une bonne proportion des patients avec une perte olfactive post-virale. Aussi, les fonctions olfactives sont corrélées avec différentes mesures neuroanatomiques du cortex olfactif. L’objectif de ce mémoire est donc de reproduire les résultats bénéfiques de l’entraînement olfactif chez des patients avec un trouble de l’odorat post-viral et d’observer si le rétablissement des performances olfactives modifie l’épaisseur corticale des régions olfactives. Trente-neuf patients ayant un trouble de l’odorat post-viral ont complété un entraînement olfactif d’une durée de 12 semaines. L’entraînement olfactif consistait à sentir des contenants avec une odeur de rose, de citron, d’eucalyptus et de clou de girofle, deux fois par jour. Les capacités olfactives ont été mesurées avec les tests Sniffin’Sticks au début et à la fin de l’étude. L’entraînement olfactif a permis l’amélioration clinique (≥6 points SDI) des fonctions olfactives chez 59% des patients. Ces patients avaient une épaisseur corticale plus importante au niveau du cortex orbitofrontal latéral gauche à p<0,0001 non corrigé. Les patients avec une amélioration du score SDI (≥0,25 points) ont une augmentation de l’épaisseur du cortex orbitofrontal médial gauche, du cortex entorhinal droit et du cortex cingulaire postérieur gauche (p<0,0001, non corrigé). Ces résultats démontrent l’efficacité de l’entraînement olfactif chez les patients avec un trouble de l’odorat post-viral et que la rémission des fonctions olfactives semble modifier l’épaisseur corticale de certaines régions du cortex olfactif. / Viral infection of the upper respiratory tract is the most common cause of disturbances in smell. Olfactory training allows a reestablishment of olfactory functions in a good proportion of patients with post-viral olfactory loss. Also, olfactory functions are correlated with different neuroanatomic measures of the olfactory cortex. The objective of this dissertation is therefore to reproduce the beneficial results of olfactory training in patients with post-viral olfactory dysfunction and to observe whether the restoration of olfactory performances changes the cortical thickness of the olfactory cortex. Thirty-nine patients with post-viral olfactory dysfunction completed a twelve-week olfactory training. The olfactory training consisted of smelling containers with the scent of roses, lemon, eucalyptus and cloves, twice a day. Olfactory functions were measured with the Sniffin'Sticks tests at the start and end of the study. Olfactory training resulted in clinical improvement (≥6 SDI points) of olfactory functions in 59% of patients. These patients had greater cortical thickness in the left lateral orbitofrontal cortex at p <0,0001 uncorrected. Patients with improved SDI score (≥0,25 points) had an increase in the thickness of the left medial orbitofrontal cortex, right entorhinal cortex and left posterior cingulate cortex (p <0,0001, uncorrected). These results demonstrate the effectiveness of olfactory training in patients with post-viral olfactory loss and that remission of olfactory functions appears to alter the cortical thickness of certain regions of the olfactory cortex.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

La neurogenèse persiste à l’âge adulte dans deux régions du système nerveux central (SNC) des mammifères : la zone sous-ventriculaire (SVZ) du cerveau antérieur et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe. Cette neurogenèse est possible grâce à la capacité de prolifération des cellules souches présentes dans les niches de la SVZ et la SGZ, mais en vieillissant, le cerveau subit une diminution dramatique du nombre de cellules souches neurales adultes (CSNa), une diminution de la prolifération cellulaire et une altération des niches de neurogenèse. Cependant, une importante question reste sans réponse : comment la perte tardive des CSNa est temporellement reliée aux changements de l’activité de prolifération et de la structure de la principale niche de neurogenèse (la SVZ)? Afin d’avoir un aperçu sur les événements initiaux, nous avons examiné les changements des CSNa et de leur niche dans la SVZ entre le jeune âge et l’âge moyen. La niche de la SVZ des souris d’âge moyen (12 mois) subit une réduction de l’expression des marqueurs de plusieurs sous-populations de précurseurs neuraux en comparaison avec les souris jeunes adultes (2 mois). Anatomiquement, cela est associé avec des anomalies cytologiques, incluant une atrophie générale de la SVZ, une perte de la couche de cellules sousépendymaires par endroit et l’accumulation de gouttelettes lipidiques de grande taille dans l’épendyme. Fonctionnellement, ces changements sont corrélés avec une diminution de l’activité de la SVZ et une réduction du nombre de nouveaux neurones arrivant aux bulbes olfactifs. Pour déterminer si les CSNa de la SVZ ont subi des changements visibles, nous avons évalué les paramètres clés des CSNa in vivo et in vitro. La culture cellulaire montre qu’un nombre équivalent de CSNa ayant la capacité de former des neurosphères peut être isolé du cerveau du jeune adulte et d’âge moyen. Cependant, à l’âge moyen, les précurseurs neuraux semblent moins sensibles aux facteurs de croissance durant leur différenciation in vitro. Les CSNa donnent des signes de latence in vivo puisque leur capacité d’incorporation et de rétention du BrdU diminue. Ensemble, ces données démontrent que, tôt dans le processus du vieillissement, les CSNa et leur niche dans la SVZ subissent des changements significatifs, et suggèrent que la perte de CSNa liée au vieillissement est secondaire à ces événements. / Neurogenesis persists throughout the adulthood in two regions of the mammalian central nervous system (SNC): the sub-ventricular zone (SVZ) of the forebrain and the sub-granular zone (SGZ) of the hippocampus. Neurogenesis is possible due to the proliferation capacity of stem cells present within both the SVZ and SGZ niches, but with aging, the forebrain undergoes a drastic reduction in its number of adult neural stem cells (aNSCs), a decrease of cell proliferation and an alteration of the neurogenic niches. However, a key unresolved question remains: how the onset of aNSC loss is temporally related to changes of proliferating activity and to structural alterations within the principal stem cell niche (the SVZ)? To gain insights into the initial events leading to aging-associated aNSC loss, we investigated the changes occurring to aNSCs and the SVZ niche between young adulthood and middle-age. The SVZ niche of middle-aged mice (12-months-old) was found to display reduced expression of markers for multiple neural precursor sub-populations when compared to young adult mice (2-months-old). Anatomically, this was associated with significant cytological aberrations, including an overall atrophy of the SVZ, loss of sub-ependymal cells, and accumulation of large lipid droplets within the ependyma. Functionally, these changes correlated with diminished SVZ activity and reduced number of newly born neurons reaching the principal target tissue: the olfactory bulbs. To determine whether changes were evident at the level of the SVZ stem cells, we evaluated key in vitro and in vivo parameters of aNSCs. Tissue culture experiments showed that equal numbers of neurosphere-forming aNSCs could be isolated from young adult and middle-aged forebrains. However, at middle-age, neural precursors seemed to be less sensitive to growth factors during their in vitro differentiation and displayed signs of increased quiescence in vivo. Collectively, these findings demonstrate that, with early aging, aNCS and their SVZ niche go through significant changes, and suggest that aging-associated aNSC loss is secondary to these events.

La neurogenèse persiste à l’âge adulte dans deux régions du système nerveux central (SNC) des mammifères : la zone sous-ventriculaire (SVZ) du cerveau antérieur et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe. Cette neurogenèse est possible grâce à la capacité de prolifération des cellules souches présentes dans les niches de la SVZ et la SGZ, mais en vieillissant, le cerveau subit une diminution dramatique du nombre de cellules souches neurales adultes (CSNa), une diminution de la prolifération cellulaire et une altération des niches de neurogenèse. Cependant, une importante question reste sans réponse : comment la perte tardive des CSNa est temporellement reliée aux changements de l’activité de prolifération et de la structure de la principale niche de neurogenèse (la SVZ)? Afin d’avoir un aperçu sur les événements initiaux, nous avons examiné les changements des CSNa et de leur niche dans la SVZ entre le jeune âge et l’âge moyen. La niche de la SVZ des souris d’âge moyen (12 mois) subit une réduction de l’expression des marqueurs de plusieurs sous-populations de précurseurs neuraux en comparaison avec les souris jeunes adultes (2 mois). Anatomiquement, cela est associé avec des anomalies cytologiques, incluant une atrophie générale de la SVZ, une perte de la couche de cellules sousépendymaires par endroit et l’accumulation de gouttelettes lipidiques de grande taille dans l’épendyme. Fonctionnellement, ces changements sont corrélés avec une diminution de l’activité de la SVZ et une réduction du nombre de nouveaux neurones arrivant aux bulbes olfactifs. Pour déterminer si les CSNa de la SVZ ont subi des changements visibles, nous avons évalué les paramètres clés des CSNa in vivo et in vitro. La culture cellulaire montre qu’un nombre équivalent de CSNa ayant la capacité de former des neurosphères peut être isolé du cerveau du jeune adulte et d’âge moyen. Cependant, à l’âge moyen, les précurseurs neuraux semblent moins sensibles aux facteurs de croissance durant leur différenciation in vitro. Les CSNa donnent des signes de latence in vivo puisque leur capacité d’incorporation et de rétention du BrdU diminue. Ensemble, ces données démontrent que, tôt dans le processus du vieillissement, les CSNa et leur niche dans la SVZ subissent des changements significatifs, et suggèrent que la perte de CSNa liée au vieillissement est secondaire à ces événements. / Neurogenesis persists throughout the adulthood in two regions of the mammalian central nervous system (SNC): the sub-ventricular zone (SVZ) of the forebrain and the sub-granular zone (SGZ) of the hippocampus. Neurogenesis is possible due to the proliferation capacity of stem cells present within both the SVZ and SGZ niches, but with aging, the forebrain undergoes a drastic reduction in its number of adult neural stem cells (aNSCs), a decrease of cell proliferation and an alteration of the neurogenic niches. However, a key unresolved question remains: how the onset of aNSC loss is temporally related to changes of proliferating activity and to structural alterations within the principal stem cell niche (the SVZ)? To gain insights into the initial events leading to aging-associated aNSC loss, we investigated the changes occurring to aNSCs and the SVZ niche between young adulthood and middle-age. The SVZ niche of middle-aged mice (12-months-old) was found to display reduced expression of markers for multiple neural precursor sub-populations when compared to young adult mice (2-months-old). Anatomically, this was associated with significant cytological aberrations, including an overall atrophy of the SVZ, loss of sub-ependymal cells, and accumulation of large lipid droplets within the ependyma. Functionally, these changes correlated with diminished SVZ activity and reduced number of newly born neurons reaching the principal target tissue: the olfactory bulbs. To determine whether changes were evident at the level of the SVZ stem cells, we evaluated key in vitro and in vivo parameters of aNSCs. Tissue culture experiments showed that equal numbers of neurosphere-forming aNSCs could be isolated from young adult and middle-aged forebrains. However, at middle-age, neural precursors seemed to be less sensitive to growth factors during their in vitro differentiation and displayed signs of increased quiescence in vivo. Collectively, these findings demonstrate that, with early aging, aNCS and their SVZ niche go through significant changes, and suggest that aging-associated aNSC loss is secondary to these events.

Cette thèse de maîtrise est une analyse thématique des odeurs telles qu’elles se présentent dans les trois premiers romans de l’écrivaine québécoise Lise Tremblay : L’hiver de pluie (1990), La pêche blanche (1994) et La danse juive (1997). Ses principaux objectifs sont d’abord l’analyse du thème de l’olfaction présent dans ces trois romans puis sa mise en relation subséquente avec la progression narrative du texte. Pour le cadre théorique, nous avons recours à l’approche phénoménologique de Gaston Bachelard. Ce travail veut démontrer de quelles manières les manifestations olfactives épousent la trajectoire intime des héros. À partir des résultats obtenus par l’étude des œuvres de Lise Tremblay, nous voulons jeter les bases d’un outil de classification des odeurs pouvant trouver sa mise en application à d’autres corpus littéraires.