Th. 3e cycle--Pharmacochim. moléculaire--Paris 5, 1984. N°: 65.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les héparane sulfate protéoglycanes (HSPG) sont, comme l’ensemble des protéoglycanes (PG), constitués d’une partie protéique et d’un glycosaminoglycane (GAG), en l’occurrence l’héparane sulfate (HS) pour les HSPG. Ils font partie intégrante de la matrice extracellulaire (MEC). Les PG sont capables, par leurs GAG, de lier un certain nombre de partenaires tels que les facteurs de croissance, chemokines, cytokines ou enzymes. Ils régissent donc la biodisponibilité de nombreux médiateurs solubles et par conséquent leur activité biologique. Ils sont ainsi impliqués dans la régulation de nombreux processus tels que la prolifération, la différenciation, le remodelage tissulaire, l’angiogenèse... De plus, il a été démontré que la liaison de protéines possédant un site heparan binding (HB) avec l’HS des HSPG les protégent de la dégradation enzymatique. Cependant, les HSPG sont parmi les premiers composants de la MEC à être digérés par les héparanases cellulaires lors d’agressions tissulaires. Cette digestion rend les sites HB disponibles et les protéines sensibles à la dégradation protéolytique. C’est donc dans le but de protéger les HSBP (heparan sulfate binding protein) qu’a été développée la technologie des héparanes mimétiques (HM) qui vont se substituer aux HS dégradés sur les sites HB disponibles et protéger les protéines du milieu lésé. Ces HM, déjà utilisés comme agent thérapeutique de la MEC, sont désignés, dans cette utilisation, sous le sigle RGTA pour regenerating agent puisqu’ils augmentent la vitesse et la qualité de la réparation tissulaire, pouvant conduire à une véritable régénération des tissus. Lors du développement tumoral et métastatique, il a été démontré que l’activité enzymatique des héparanases est démultipliée, responsable d’une dégradation accrue des HS. Dans ce contexte, les HM vont pouvoir se fixer sur cette matrice lésée d’où l’idée de leur utilisation diagnostique en cancérologie. L’utilisation d’HM marqué (HM*) par un radioisotope tel que le fluor 18 (18F) et suivi par imagerie moléculaire TEP-Scan (tomographie par émission de positons associée au scanner) devrait permettre un marquage particulièrement efficace des matrices environnant les cellules tumorales et métastasées. Les HM* pourraient, en effet, cibler la MEC impliquée, par sa dégradation précoce, dans les processus de croissance et de dissémination tumorale et devenir un nouveau marqueur oncologique en imagerie moléculaire. A ce jour, parmi les différents marqueurs oncologiques étudiés, aucun ne s’adresse au compartiment matriciel. L’usage des HM* devrait ainsi permettre la détection des zones péri-tumorales et trouver une place dans le diagnostic précoce du cancer et son suivi thérapeutique. / Heparan sulfate proteoglycans (HSPG), like all proteoglycans (PG), consisting of a protein portion and a glycosaminoglycan (GAG), heparan sulphate (HS) for HSPG. They are part of the extracellular matrix (ECM). PG are able, through their GAG, to bind a number of partners such as growth factors, chemokines, cytokines or enzymes. They regulate the bioavailability of many soluble mediators and thus their biological activity. They are thus involved in the regulation of many processes such as proliferation, differentiation, tissue remodeling, angiogenesis... In addition, it was shown that the binding of proteins having a heparan binding site (HB) with HS of HSPG protect them from enzymatic degradation. However, HSPG are among the first components of the ECM to be digested by heparanase during cellular tissue damage. This digestion makes HB sites available and proteins are sensitive to proteolytic degradation. It is in order to protect the HSBP (heparan sulfate binding protein) that was developed technology heparan mimetics (HM) that will replace the degraded HS on available HB sites and protect proteins of middle injured. These HM, already used as a therapeutic agent of the ECM, are identified in this use under the symbol RGTA for regenerating agent because they increase the speed and quality of the tissue repair, potentially leading to a true tissue regeneration. During tumor development and metastasis, it has been shown that the enzymatic activity of heparanase is multiplied, leading to an increased degradation of HS. In this context, the HM will be able to fix this matrix injured hence the idea of their diagnostic use in oncology. Using labeled HM (HM*) with a radioisotope such as fluorine-18 (18F) and followed by molecular imaging PETScan (positon emission tomography with scanner associated) should allow a particularly efficient marking of the matrix surrounding metastatic and tumor cells. HM* could indeed target ECM involved, through its early degradation in the processes of tumor growth and tumor spread and become a new marker oncology in molecular imaging. To date, among the various studied cancer markers, none address the matrix compartment. The use of HM* should allow the detection of peri-tumor and find a place in the early diagnosis of cancer and the therapeutic monitoring.

Les gliomes ont des conséquences dévastatrices. La morbidité et la mortalité sont élevées. Les gliomes représentent un groupe hétérogène complexe d'entités pathologiques et aucune cause n'a été identifiée pour la majorité des gliomes. Les données épidémiologiques varient d'une étude à l'autre. Le nombre de chaque sous-type histologique est trop petit, même pour un grand centre de neurochirurgie, pour permettre une bonne recherche sur chaque sous-type de gliome. Les spécificités oncologiques et cliniques (épilepsie, troubles cognitifs, troubles moteurs, etc.) nécessitent une prise en charge et une analyse spécifique. De plus, il est important de recueillir et d'enregistrer tous les nouveaux cas et le suivi sur une grande région ou un pays entier pour permettre des études fondamentales et cliniques de qualité. En effet, les études en population sont la seule façon de connaitre l'impact en pratique des différentes thérapeutiques effectuées. Les sociétés françaises impliquées en neuro-oncologie (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) ont récemment créé le Recensement national histologique des tumeurs primitives du système nerveux central (RnhTPSNC) ou French Brain Tumor DataBase (FBTDB) en anglais. L'objectif principal du RnhTPSNC est d'enregistrer de manière prospective tous les cas incidents de tumeur primitive du système nerveux central (TPSNC), en France, pour lesquels le diagnostic histologique est confirmé (1-3). Les objectifs à long terme du RnhTPSNC sont de créer un registre histologique et un réseau national pour : (1) réaliser des études épidémiologiques, (2) mettre en place une base de données pour favoriser toute étude clinique ou fondamentale à grande échelle, (3) permettre l'évaluation des pratiques médicales d'une région ou du pays tout entier, (4) harmoniser et optimiser la prise en charge médicale des patients atteints de TPSNC. La présente étudiante en thèse, Sonia Zouaoui, concentrera son travail sur les gliomes. D'abord, elle devra recueillir les données des patients, puis analyser les facteurs pronostiques, la survie et les prises en charges oncologiques. Deuxièmement, elle participera à l'étude de la répartition géographique des principaux types de gliomes et à la recherche de facteurs de causaux. Troisièmement, elle procédera à un inventaire du matériel cryopréservé disponible pour la réalisation d'études translationnelles. / Gliomas have devastating consequences. Morbidity and mortality are high. Gliomas represent a complex heterogeneous group of pathologic entities and no underlying cause has been identified for the majority of them. Epidemiologic data vary from study to study. The number of each histological subtype is too small, even for a big neurosurgical center, to allow a good research on each subtype of glioma. Oncological and clinical specificities (epilepsy, cognitive disorders, motor impairments, etc) require a specific care and analysis. Indeed, we need to collect and record all new cases and follow up in large area, to allow good basic and clinical studies. Furthermore, population study is the only way to know what clinicians do to the patients, and make possible evaluating the medical care. The French societies involved in Neuro-Oncology (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) have recently created the French Brain Tumor DataBase (FBTDB). The main objective of the FBTDB is to prospectively record all primary central nervous system tumors (PCNST), in France, for which histological diagnosis is available (1-3). The long-term goals of the FBTDB are to create a histological national registry and a national network to (1) perform epidemiological studies, (2) implement a new database and use it for setting up both clinical and basic research protocols, (3) allow the evaluation of the medical practices of an area or of the entire country, and (4) harmonize the healthcare of patients affected by PCNST at the higher level. The present PhD student, Sonia Zouaoui, will focus her work on gliomas. First, she will collect data, and will analyze prognostic factors, survival and oncological patterns of care for patients with newly diagnosed glioma in France. Secondly, she will participate in the study of geographical distribution of the main types of glioma and in search of causal factors. Thirdly, she will conduct an inventory of cryopreserved material available for translational research.

Depuis 25 ans, la voie d’abord coelioscopique a pris une place importante dans laprise en charge des cancers pelviens, en particulier gynécologique. Cette voie miniinvasive est utilisée pour des procédures diagnostiques, de stadifications outhérapeutiques.Les évolutions technologiques et instrumentales ont permis d’étendre sesapplications à des indications réservées à la laparotomie.Si à la vue des données de la littérature la coelioscopie est devenue la voie d’abord àrecommander dans la prise en charge des cancers du col utérin et de l’endomètre,elle doit faire face à l’arrivée de l’assistance robotisée.Le robot chirurgical Da Vinci se développe depuis 10 ans et ses applications se sontmultipliées. La chirurgie gynécologique et oncologique constitue un éventaild’indications intéressantes pour cette technologie, surtout en cancérologie. De plusen dehors des avantages évidents qu’offre le robot Da Vinci pour le chirurgien, ilsemble que certains paramètres per opératoires soient améliorés, la qualité desprélèvements et la morbidité en particulier.A travers une revue de la littérature et l’exposé des travaux menés, nous démontronsl’applicabilité et l’intérêt potentiel de cette nouvelle approche coelioscopique dans laprise en charge des cancers gynécologiques.Cependant, l’impact médico économique de cette technique ainsi que le gain enterme de morbidité pour nos patientes, par rapport à la voie coelioscopiqueconventionnelle, doivent être précisés par les essais que nous avons initiés et quisont actuellement en cours. / Since 25 years, laparoscopic approach has gained an increasing role in cancertreatment, especially of colorectal - and gynecological cancers. The laparoscopicapproach is used for staging and exploratory purposes, as well as for therapeuticpurposes.Recent developments in surgical instruments and techniques allowed to extend theindication of laparoscopy to cases that were formerly reserved for open surgery.As the laparoscopic approach has become the Gold Standard, especially for uteruscancer (cervix and endometrial), the domain of robot-assisted surgery deserves ourattention.The robotic surgical system named « DaVinci » has undergone further developmentsand the indications for this system have been multiplied. The use in gynecologyseems to be an ideal indication for this surgical technique, especially for cancertreatment. Moreover, it might be postulated that the DaVinci surgical system canmodify several peri operative factors, which might result in less morbidity and earlierrecovery from surgery.Though a literature review and our publications we demonstrate the feasibility of thistechnique and its potential place in gynecologic cancers management.However, before this innovative but expensive technique is generally used andaccessible, it is necessary to thoroughly evaluate its surgical quality, its relatedcancer outcome, its economic impact and its related patients’ quality of life.

Dans notre travail de thèse, nous nous sommes attachés à répondre à cette question : peut-t-on améliorer la résécabilité tumorale dans le métastases hépatiques et péritonéales du cancer colorectal? Pour cela nous nous sommes appuyés sur deux éléments : la fluorescence du vert d’indocyanine et sa détection par la caméra NIR. Dans un premier temps, après une mise au point en laboratoire, nous avons appliqué cette technique aux résections hépatiques. Nous avons montré que cette technique a un double intérêt : la détection des lésions tumorales et l’amélioration de la marge de résection oncologique. La question encore ouverte est le pourcentage de cellules cancéreuses ou précancéreuses présentent dans cette couronne fluorescente. Dans un deuxième temps nous avons appliqué cette technique dans la carcinose péritonéale. Il s’agit d’une première étude de faisabilité car nous n’avons retrouvé aucune publication sur ce sujet. Nous avons pu montrer des similitudes avec l’étude sur le foie. La fluorescence de l’ICG permet de détecter des tumeurs du péritoine difficilement visibles à l’œil nu grâce à l’intensité et à la qualité de la fluorescence même. Les perspectives sont centrées sur deux axes: l’agent fluorescent, le vert d’indocyanine, et les caméras NIR / In our work of PhD, we endeavored to answer this question: do we can improve tumor resectability in the liver and peritoneal metastases of colorectal cancer? For this, we relied on two elements: the fluorescence of indocyanine green and its detection by NIR camera. Initially, after formal laboratory development, we applied this technique to liver resections. We have shown that this technique has two advantages: the detection of tumor lesions and improving the margin of oncologic resection. The still open question is the percentage of cancerous or precancerous cells present in the fluorescent ring. Secondly, we applied this technique in peritoneal carcinomatosis. This is a first feasibility study because we did not find any publications on this topic. We could show similarities with the study on the liver. The fluorescence from ICG can detect tumors of the peritoneum hardly visible to the naked eye through the intensity and quality of the fluorescence. The outlook is focused on two areas: the fluorescent agent, indocyanine green, and NIR cameras

Dans ce travail, le concept d'approche mini-invasive est décrit dans sa globalité. Pour les chirurgiens pédiatres le concept a été analysé de manière systématique en répondant aux problématiques cliniques des patients dans tous les champs d'application. La somme de ce travail a le tour de force de répondre à toutes les grandes questions qui ont été posées lors des premiers temps de la coelioscopie pédiatrique, mais aussi de répondre, pour les plus récents, à des interrogations concernant les perspectives. Cette Thèse a donc pour objectif de développer l'évolution de la vidéochirurgie chez l'enfant et de mettre en valeur certaines applications que nous avons travaillées dans les différents domaines de la coelioscopie pédiatrique : tout d'abord dans la tolérance et la sécurité de la vidéochirurgie; puis ses applications en Chirurgie Digestive et Thoracique, en Rétropéritonéoscopie, en Oncologie et en Urologie ; mais aussi ses applications dans des techniques avancées de chirurgie néonatale ainsi que l'introduction de techniques encore moins invasives comme la chirurgie assistée par aimant ou des techniques non opératoires utilisées dans le traitement de certaines malformations de la paroi thoracique, en démontrant leurs bénéfices et leur efficacité / In this work, the concept of minimal invasive approach is described in its entirety. For pediatric surgeons, the concept was analyzed systematically meeting the clinical problems of patients in all fields of application. The result of this work is to answer all the big questions that were asked during the early days of the pediatric laparoscopy but also to respond to the latest questions about the perspectives. The goal of this thesis is to describe the evolution of laparoscopy in pediatric, and to report some applications. We have worked in several fields such as: Tolerance and safety of laparoscopy in advanced neonatal surgery, and its applications in Digestive Surgery, Thoracic, Retroperitoneoscopy, Oncology and Urology. This also introduces the use of less invasive techniques, such as magnet-assisted surgery of non-operative techniques in the correction on chest wall deformities, demonstrating their efficacity and efficiency