L'activité humaine est responsable de pollutions diffuses des sols entrainant des dommages sur l'écosystème. Afin d'éviter des déséquilibres importants comme la diminution de la biodiversité ou bien la contamination des chaînes trophiques par des polluants, il est nécessaire de restaurer les écosystèmes. Les différentes techniques utilisées à l'heure actuelle sont couteuses, diminuent la fertilité du sol et ont un effet négatif sur la fonctionnalité des écosystèmes. A contrario, la phytoremédiation ou dépollution grâce aux plantes, apparaît comme une solution digne d'intérêt. Néanmoins, elle nécessite d'être améliorée puisque de nombreux mécanismes restent inexpliqués. L'originalité de notre travail est d'étudier la fonctionnalité de la rhizosphère du maïs (Zea mays) exposée à des pesticides organochlorés (OCPs), le lindane et la chlordécone, interdits respectivement en 1998 et 1993 et persistants dans l'environnement. Cette étude a été réalisée en présence ou absence de microorganismes afin de préciser les mécanismes mis en jeux par les microorganismes et les matrices végétales. Ce travail a mis en évidence les mécanismes impliqués dans la phytotoxicité des deux organochlorés sur les cellules racinaires. Les réponses cellulaires sont dose-dépendantes et montrent un effet des OCPs sur le cycle cellulaire (induction de l'endoréplication et de la ploïdie) et la mort cellulaire (induction de ROS, du calcium cytosolique, des caspase-3-like, de l'apoptose) lors d'expositions extrêmes (correspondant à des cas particuliers comme les friches industrielles). A de plus faibles expositions ayant une réalité environnementale, les racines exposées montrent une perturbation importante de leur métabolome primaire. Ces modifications mesurées sur la production des sucres, des acides organiques, des acides aminées et des lipides peuvent être induites par le stress oxydant produit par les OCPs. Par ailleurs, de tels changements dans le métabolome peuvent provoquer une modification de la composition des exsudats racinaires, jouant sur la relation plante/microorganismes de la rhizosphère. Nos résultats montrent que la fonctionnalité globale de la rhizosphère (allocation des ressources en carbone et azote, catabolisme des microorganismes) n'est pas modifiée sur le long terme en présence des OCPs. Enfin, nous avons démontré l'implication de la rhizosphère (rétention/métabolisation des OCPs) sur l'absorption des OCPs par Zea mays. Le lindane semble être en partie minéralisé par la microflore rhizosphèrique puis les métabolites libérés sont absorbés par les racines, où ils sont majoritairement bioconcentrés. Ces connaissances fondamentales mettent en évidence l'adaptation de la rhizosphère à la pression chimique des OCPs et montrent que la rhizosphère reste fonctionnelle en présence de matrices contaminées par les OCPs. / Human activities lead to diffuse pollution causing damages to the ecosystem. To avoid major disturbances such as biodiversity loss or contamination of trophic chains by pollutants it is necessary to restore these ecosystems. The classical techniques used in depollution are expensive, reduce soil fertility and have a negative effect on ecosystem functionality. In contrast, the use of plants to clean up soils called phytoremediation seems to be a more effective solution. However, it needs to be improved because many biological mechanisms remain unexplained. The originality of our work is to study the functionality of the rhizosphere of maize (Zea mays) exposed to organochlorine pesticides (OCPs), lindane and chlordecone, banned in 1998 and 1993 respectively and persistent in the environment. This study will be conducted in the presence or absence of microorganisms to clarify the relationships between microorganisms and plant matrices. In this study, the mechanisms involved in the phytotoxicity of OCPs in root cells were analyzed. The cytotoxicity was dose-dependent and showed effects on the cell cycle (induction of endoreduplication and level of ploidy) and on cell death (induction of ROS, cytosolic Ca2+, caspase-3-like, apoptosis) under higher doses of exposure (particular case of former industrial sites). Lower exposures usually detected in the environment showed great disturbances in the root metabolome. These changes in sugars, organic acids, amino acids and lipids syntheses could be induced by oxidative stress provided by OCPs. Moreover, metabolome changes might cause modifications in root exudate composition which is involved in plant-microbe relationships. Ours results demonstrate that the overall rhizosphere functionality (resource allocation, carbon and nitrogen contents and microorganism's catabolism) was not disturbed by OCPs long-term exposure. Finally, we demonstrated rhizosphere positive impact on uptake of OCPs by Zea mays. Lindane seems to be partially mineralized by rhizospheric microorganisms. Then, these produced metabolites were uptaken by roots where they were bioconcentrated. These findings highlighted the rhizosphere adaptation to chemical pressure by OCPs and showed the good rhizosphere functionality despite of the OCPs contamination.

Les gènes du métabolisme des xénobiotiques (MX) impliqués dans l’activation et l’élimination des cancérogènes environnementaux pourraient moduler le risque de cancer du sein, mais leurs effets dans ce cancer ont été peu étudiés et sont mal connus. Les objectifs de la thèse étaient d’étudier le rôle des gènes MX dans le cancer du sein d’une part, et dans les niveaux biologiques de cancérogènes mammaires suspectés, d’autre part. Les analyses ont porté sur les données d’une étude cas-témoins en population sur les cancers du sein (étude CECILE). L’association avec le cancer du sein a été étudiée (1) avec les variants du gène NAT2 qui déterminent le type d’acétyleur lent ou rapide de chaque individu ; (2) les polymorphismes des gènes MX étudiés conjointement au niveau de chacun des gènes et au niveau de l’ensemble du pathway à l’aide d’une méthode exploratoire de type « gene-set ». Dans chacune de ces approches, les interactions avec la consommation de tabac ont été étudiées. Dans une dernière partie, nous avons cherché à identifier les polymorphismes des gènes MX prédictifs des concentrations sanguines de polluants organochlorés persistants (p,p’-DDE et PCB153) chez les témoins de l’étude CECILE. Le risque de cancer du sein était augmenté chez les femmes ayant un profil génétique NAT2 d’acétyleuses rapides par rapport aux femmes ayant un profil d’acétyleuses lentes. Parmi les acétyleuses lentes, les femmes fumeuses avaient un risque de cancer du sein augmenté par rapport aux non fumeuses indiquant l’existence d’une interaction tabac-NAT2. L’approche « gene-set » montrait que les polymorphismes au niveau de plusieurs gènes MX et au niveau de l’ensemble du pathway étaient associés collectivement au cancer du sein. L’association entre le cancer du sein et l’ensemble des polymorphismes du pathway XM était observée chez les fumeuses, indiquant le rôle de la consommation de tabac dans cette association. Enfin, nous avons montré l’effet du gène CYP2B6 en tant que déterminant des niveaux sanguins de p,p’-DDE et PCB153. Nos résultats mettent en évidence un rôle des gènes XM dans le cancer du sein qui peut être expliqué par leur fonction dans le métabolisme et l’élimination des cancérogènes environnementaux. / The xenobiotic metabolism (XM) genes involved in the activation and elimination of environmental carcinogens may modulate breast cancer risk, but their effects in breast cancer have been little studied and are poorly understood. The objectives of the PhD were to study the role of XM genes in breast cancer on the one hand, and in the biological levels of suspected breast carcinogens on the other. The analyses were based on a population-based case-control study on breast cancer (CECILE study). We investigated the association of breast cancer (1) with NAT2 gene variants that determine the type of slow or rapid acetylator in each individual; (2) with polymorphisms of XM genes that were studied jointly at the gene and at the XM pathway level using a gene set method. In each of these approaches, interactions with tobacco consumption were studied. In a final section, we sought to identify polymorphisms of XM genes that predict blood concentrations of persistent organochlorine pollutants (p,p'-DDE and PCB153) among the controls of the CECILE study.The risk of breast cancer was increased in women with a NAT2 genetic profile of rapid acetylators compared to women with a profile of slow acetylators. Among slow acetylators, current smokers had an increased risk of breast cancer compared to non-smokers, indicating an interaction between tobacco smoking and NAT2 genotype. The gene set approach showed that polymorphisms at the level of some XM genes and at the level of the entire pathway were collectively associated with breast cancer. The association between breast cancer and all pathway XM polymorphisms was observed in female smokers, indicating a role for tobacco smoking in this association. Finally, we have shown that CYP2B6 gene was a determinant of blood levels of p,p'-DDE and PCB153. Our results highlight a role of XM genes in breast cancer that is explained by their function in the metabolism and elimination of environmental carcinogens.

La nourriture traditionnelle compose une part essentielle de la culture Inuit. Néanmoins, la contamination de cette nourriture par les organochlorés et les métaux lourds fait l’objet d’une attention toute particulière, car elle excède dans certains cas les recommandations canadiennes. Le but de ce travail est, d’une part de mettre à jour les estimés d’exposition au chlordane, au BPC, au toxaphène et au mercure, et d’autre part d’en explorer certaines sources de variation. Pour ce faire, de nouvelles données sur la concentration de ces contaminants parmi les plus importants aliments traditionnels ont été combinées aux relevés alimentaires assemblés dans l’Arctique canadien en 1998 et 1999, la quantité et le type de nourriture traditionnelle consommés étant supposés ne pas avoir changé. D’après l’ensemble des nouveaux estimés obtenus, les changements dans la banque de données sur les contaminants affectent plus les extrémités des distributions que les mesures de tendance centrale. Les estimés d’apports en organochlorés peuvent être considérés comme toujours actuels étant donné que les cinq types d’aliments pour lesquels il y a des nouvelles données disponibles représentent la majorité de l’exposition totale. En ce qui concerne le mercure, toutefois, des données additionnelles sont nécessaires à propos du caribou, du narval, du muktuk du béluga et de la truite de lac pour générer des niveaux d’exposition plus exacts. Les sources de variations de ces estimés d’exposition ont été explorées en évaluant les coefficients de variation propres aux apports alimentaires et ceux propres aux concentrations de contaminants dans les aliments traditionnels. Il s’avère que la variation attribuable aux méthodes de collecte de données alimentaires est plus élevée que celle attribuable à la mesure des contaminants dans les banques de données. De nouvelles méthodes pour mesurer les niveaux de consommation d’aliments traditionnels devraient être développées. / Traditional food is a part of Inuit culture. Nevertheless, contamination of this food by organochlorines and heavy metals is the subject of constant attention since it’s exceeding Canadians guidelines in some cases. The purpose of this work is to do an update of the exposure estimates for chlordane, PCB, toxaphene and mercury and to explore sources of variation. To do so, new data on concentration of contaminants in traditional food have been combined to dietary recalls collected in the Canadian arctic in 1998 and 1999 assuming that the quantity and the type of traditional food consumed didn’t change. According to the new estimates, changes in the contaminant database affected more the extremes of the distributions rather than the measures of central tendency. The estimates of organochlorines intakes can be considered updated since the five types of food for which data are available represent the majority of total exposure. For mercury, additional data are necessary for caribou, narwhal, beluga muktuk and lake trout to generate more exact estimates of exposure. The sources of variation of the exposure estimates have been explored by evaluating the coefficients of variation related to the measure of the dietary intake and those related to the contaminant concentrations in traditional food. The variation attributable to the methods of collecting food intake data is higher than the variability attributable to the contaminant database. New methods to measure the levels of traditional food consumption should be developed.

La nourriture traditionnelle compose une part essentielle de la culture Inuit. Néanmoins, la contamination de cette nourriture par les organochlorés et les métaux lourds fait l’objet d’une attention toute particulière, car elle excède dans certains cas les recommandations canadiennes. Le but de ce travail est, d’une part de mettre à jour les estimés d’exposition au chlordane, au BPC, au toxaphène et au mercure, et d’autre part d’en explorer certaines sources de variation. Pour ce faire, de nouvelles données sur la concentration de ces contaminants parmi les plus importants aliments traditionnels ont été combinées aux relevés alimentaires assemblés dans l’Arctique canadien en 1998 et 1999, la quantité et le type de nourriture traditionnelle consommés étant supposés ne pas avoir changé. D’après l’ensemble des nouveaux estimés obtenus, les changements dans la banque de données sur les contaminants affectent plus les extrémités des distributions que les mesures de tendance centrale. Les estimés d’apports en organochlorés peuvent être considérés comme toujours actuels étant donné que les cinq types d’aliments pour lesquels il y a des nouvelles données disponibles représentent la majorité de l’exposition totale. En ce qui concerne le mercure, toutefois, des données additionnelles sont nécessaires à propos du caribou, du narval, du muktuk du béluga et de la truite de lac pour générer des niveaux d’exposition plus exacts. Les sources de variations de ces estimés d’exposition ont été explorées en évaluant les coefficients de variation propres aux apports alimentaires et ceux propres aux concentrations de contaminants dans les aliments traditionnels. Il s’avère que la variation attribuable aux méthodes de collecte de données alimentaires est plus élevée que celle attribuable à la mesure des contaminants dans les banques de données. De nouvelles méthodes pour mesurer les niveaux de consommation d’aliments traditionnels devraient être développées. / Traditional food is a part of Inuit culture. Nevertheless, contamination of this food by organochlorines and heavy metals is the subject of constant attention since it’s exceeding Canadians guidelines in some cases. The purpose of this work is to do an update of the exposure estimates for chlordane, PCB, toxaphene and mercury and to explore sources of variation. To do so, new data on concentration of contaminants in traditional food have been combined to dietary recalls collected in the Canadian arctic in 1998 and 1999 assuming that the quantity and the type of traditional food consumed didn’t change. According to the new estimates, changes in the contaminant database affected more the extremes of the distributions rather than the measures of central tendency. The estimates of organochlorines intakes can be considered updated since the five types of food for which data are available represent the majority of total exposure. For mercury, additional data are necessary for caribou, narwhal, beluga muktuk and lake trout to generate more exact estimates of exposure. The sources of variation of the exposure estimates have been explored by evaluating the coefficients of variation related to the measure of the dietary intake and those related to the contaminant concentrations in traditional food. The variation attributable to the methods of collecting food intake data is higher than the variability attributable to the contaminant database. New methods to measure the levels of traditional food consumption should be developed.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n'est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l'existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d'étudier les niveaux d'exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l'insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d'estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d'exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d'étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l'étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d'Ille-et-Vilaine et de Côte d'Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d'effectuer des dosages de p,p'-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d'estimer les niveaux d'exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l'enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d'après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p'-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l'âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l'allaitement, et le lieu de résidence. Nous n'observons pas d'association entre les niveaux de p,p'-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L'association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l'aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l'association inverse observée entre le cancer du sein et l'exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n’est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l’existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d’étudier les niveaux d’exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l’insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d’estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d’exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d’étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l’étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d’effectuer des dosages de p,p’-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d’estimer les niveaux d’exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l’enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d’après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p’-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l’âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l’allaitement, et le lieu de résidence. Nous n’observons pas d’association entre les niveaux de p,p’-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L’association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l’aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l’association inverse observée entre le cancer du sein et l’exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir. / Breast cancer is the most frequent cancer in women. Its incidence is only partially explained by well-established risk factors as reproductive, hormonal or genetic factors. It has been suggested that endocrine disrupting chemicals such as persistent organochlorine pollutants also play a role in breast cancer. The objectives of this study were: to assess exposure levels to DDE (main metabolite of DDT) and to polychlorobiphenyls (PCBs), and to explore their determinants; to estimate PCB-153 levels during the puberty using physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models, as this period of life constitutes a critical exposure window with increased susceptibility to carcinogens; to study the associations between breast cancer risk and separately DDE, PCB-153 measured at the time of diagnosis, and PCB-153 levels estimated during puberty.The analyses were based on data from the CECILE study, a population-based case-control study including 1055 controls and 1080 breast cancer cases who gave a blood specimen. The cases were diagnosed from February 2005 to March 2008 in two French administrative areas (Ille-et-Vilaine and Côte d’Or). p,p’-DDE and PCB-153 serum levels were measured. PBPK modeling allowed simulating PCB-153 lifetime toxicokinetic profiles and estimating exposure levels during puberty. These PBPK models were based on blood measurements at the time of recruitment in the study, on individual characteristics elicited from the questionnaire (weight, height, pregnancies, breastfeeding) and on the curve of environmental contamination by PCBs estimated since the 1930’s. The levels of biological contamination were lower than those previouly reported in Western populations in earlier periods. The main predictive factors of p,p’-DDE and PCB-153 serum levels included age; dietary habits; weight and its variations; pregnancies and breastfeeding; and residence area. We did not observed any association between p,p’-DDE levels and the risk of breast cancer, but an inverse association was observed for estrogen receptor-negative breast cancers. We also observed an inverse association of breast cancer with PCB-153 among women above 50 years. This inverse association was reinforced when considering PCB-153 levels estimated during peripubertal period from PBPK models, particularly among women born in 1951-1960, a birth cohort with peak exposure to PCB-153 during puberty. Biological mechanisms explaining the observed inverse association between breast cancer and PCB exposure are considered. These findings should be confirmed by further studies.