Hsp90 (heat shock protein 90) est une protéine chaperonne ubiquitaire et conservée impliquée dans le repliement et la réparation de protéines dites « clientes ». Parmi ces protéines, de nombreuses sont impliquées dans des phénomènes oncogéniques, faisant de hsp90 une cible d’intérêt dans le traitement du cancer. Hsp90 est constituée de trois domaines, un domaine N-terminal site de l’hydrolyse de l’ATP, nécessaire à sa fonction ; un domaine intermédiaire où vient se fixer la protéine cliente et un domaine C-terminal impliqué dans la dimérisation, étape indispensable pour le repliement de la protéine cliente. De nombreux inhibiteurs ont été synthétisés en ciblant ces différents domaines. Les inhibiteurs N-terminaux sont efficaces, à l’instar de la Geldanamycine en termes d’activité anti-tumorale mais des effets secondaires ainsi que des résistances au traitement ont limité leur utilisation en pratique clinique. En effet, l’inhibition N-terminale induit une réponse au stress caractérisée par une augmentation de hsp90 et de ses co-chaperonnes, souvent associée à une résistance au traitement et un pronostic défavorable. La novobiocine, un antibiotique coumarinique, est capable d’inhiber le domaine C-terminal de hsp90, sans induire de réponse au stress. Ainsi de nombreux dérivés de cette molécule ont été synthétisés, parmi lesquels on trouve le 6BrCaQ. Cette molécule induit l’apoptose et le blocage dans le cycle cellulaire sur plusieurs lignées cellulaires (dont MCF-7 et MDA-MB-231) et provoque la dégradation de plusieurs protéines clientes impliquées dans le développement tumoral mais sa faible solubilité limite son administration in vivo.Dans cette thèse, une forme liposomale du 6BrCaQ a été développée et étudiée sur des lignées cellulaires de cancer de prostate, de sein et de leucémie aigüe myéloïde in vitro et in vivo sur un modèle orthotopique de cancer du sein (MDA-MB-231 luc-GFP). Le 6BrCaQ liposomal est capable d’ induire de l’apoptose, de bloquer le cycle cellulaire sur différentes lignées cellulaires (PC-3, MDA-MB-231 et MOLM-13) mais également de ralentir la migration cellulaire sur PC-3 (test de comblement de blessure). De plus, le 6BrCaQ liposomal entre en synergie avec la doxorubicine (cellules PC-3) et la daunorubicine (cellules MOLM-13). Au niveau moléculaire, les liposomes de 6BrCaQ modifient l’expression protéique de Hsp90 sans modifier celle d’Hsp70 sur PC-3 alors que les gènes codant pour les Hsp70 semblent être légèrement induits dans MDA-MB-231. Les résultats in vivo ont montré un ralentissement de la croissance tumorale sur un modèle de cancer du sein orthotopique (MDA-MB-231-luc2-GFP) dès 13 jours de traitement pour une dose de 1 mg/kg injectée une fois par semaine. Des analyses histologiques ont révélé une augmentation de la proportion des zones nécrotiques dans le groupe traité par rapport au contrôle et une diminution significative de la prolifération cellulaire (marquage au KI67) intra-tumorale.Par ailleurs, Hsp90 possède également des isoformes et des analogues localisés dans des organites intracellulaires, parmi lesquelles, TRAP-1, localisée au niveau de la mitochondrie, impliquée dans la rgulation du métabolisme mitochondrial et qui pourrait jouer un rôle dans la progression tumorale et les métastases. Le déqualinium (DQ) est capable de cibler la mitochondrie. Dans une seconde partie du travail, des liposomes encapsulant le DQ ont été formulés dans le but de vectoriser le 6BrCaQ vers la mitochondrie. Toutefois, face à la difficulté d’encapsuler le DQ dans des liposomes, une étude de physico-chimie sur l’interaction DQ/liposomes a été mise en place pour comprendre comment le DQ agit sur les bicouches phospholipidiques. Cette étude a révélé que, malgré une capacité de ciblage mitochondrial des liposomes, le DQ était difficile à encapsuler dans les milieux salins et n’était pas inerte sur les bicouches lipidiques ce qui limite son utilisation pour la formulation de liposomes ciblant la mitochondrie. / Hsp90 (Heat shock protein 90) is an ubiquitous and well-conserved chaperone protein involved in the folding and the repair of « client » proteins. Among these proteins, several are involved in oncogenic phenomena making hsp90 an interesting target for cancer therapy. Hsp90 consists of three domains ; a N-terminal domain as the ATP hydrolysis site ; a middle domain where the client proteins binds and a C-terminal domain involved in the dimerization, a necessary step to refold the client protein. Several inhibitors were synthesized to target these different domains. N-terminal inhibitors such as Geldanamycin ; were shown to be very efficient but side effects and resistance to the treatment limited their clinical use. Indeed, N-terminal inhibition induces a stress response characterized by an increase of hsp90 and its co-chaperones which is often associated with resistance to the treatment and poor prognosis. Novobiocin, a coumarin antibiotic, is capable of inhibiting the C-terminal domain of hsp90, without inducing a stress response. Several derivatives of this molecule have been synthesized, including 6BrCaQ. The latter was effective in terms of apoptosis induction and cell cycle blockade on several cell lines (MCF-7, MDA-MB-231) and induced pro-tumoral client protein degradation but its low solubility limits its in vivo administration. In this thesis, a liposomal formulation of 6BrCaQ has been developed and studied on in prostate cancer cell lines and acute myelogenous leukemia in vitro and in vivo in an orthotopic model of breast cancer (MDA-MB-231 luc-GFP). Liposomal 6BrCaQ showed ability to induce apoptosis, to block the cell cycle on several cell lines (PC-3 and MDA-MB-231) and slow down migration of PC-3 cells (wound healing assay). Liposomal 6BrCaQ is able to synergize with doxorubicine or daunorubicine in PC-3 cells and in MOLM-13 cells, respectively. Moreover, protein and RNA expression profiles show that in PC-3 cells liposomal 6BrCaQ downregulates Hsp90 protein and in MDA-MB-231 cells slightly upregulates Hsp70 gene expression. Results obtained during in vivo experiments on the breast orthotopic model revealed a slow downslowdown of tumor growth after 13 days for a dose of 1 mg/kg injected weekly. Histological analysis revealed necrosis in treated groups and aassociated with a decreased cell proliferation (ki67 staining).Hsp90 also has isoforms and analogues localized in intracellular organelles, including, TRAP-1, localized in the mitochondrion and probably implicated in malignant progression through its role in the regulation of the mitochondrial metabolism. Dequalinium (DQ) demonstrated ability to target the mitochondrion. In a second part of the work, liposomes encapsulating DQ have been formulated in order to target 6BrCaQ to mitochondria. However, faced with the difficulty of encapsulating the DQ in liposomes, a physical chemistry study on the interaction DQ / liposomes was established to understand how DQ acts on phospholipid bilayers. Though a mitochondrial targeting capacity, this study revealed DQ was difficult to encapsulate in liposomes in saline medium and not completely inert on lipid bilayers limiting its use to target liposomes to mitochondria.

Les cancers broncho-pulmonaires à petites cellules (CBPPC), tumeurs endocrines représentant 20% des cancers pulmonaires, sont fortement associés au tabagisme. Ils sont très agressifs en raison de leur progression rapide et de la présence de métastases souvent présentes au moment du diagnostic. Moins de 10% des patients sont opérables et la plupart des échantillons de tumeurs sont recueillis par endoscopie bronchique ou par médiastinoscopie. Dans ce travail de thèse, nous avons montré que l’expression du TFPI-2, un gène suppresseur de tumeur, était diminué dans 65% des cas de CBPPC. Afin d’étudier l’impact du TFPI-2 sur la progression tumorale, nous avons préalablement développé un modèle orthotopique murin de CBPPC qui mime le développement de ce type de cancer pulmonaire. Des cellules NCI-H209, n’exprimant pas le TFPI-2, ont été préalablement transfectées pour exprimer la luciférase et la croissance tumorale a été suivie par imagerie de bioluminescence. L’expression du TFPI-2 a ensuite été restaurée dans ces cellules et nous avons montré que la croissance tumorale était alors réduite. Cet effet peut s’expliquer par une diminution de la prolifération des cellules exprimant le TFPI-2, associée à un arrêt du cycle cellulaire en phase G1/S dû à l’expression de p15 et de p27 et à une induction de l’apoptose. Nous avons aussi démontré que lorsque le TFPI-2 est surexprimé, les transcrits et les protéines MMP-1 et -3 sont diminuées, tout comme la phosphorylation des protéines de la voie des MAP Kinases impliquées dans l’induction des transcrits de ces MMP. Cette corrélation entre l’expression du TFPI-2 et la diminution de celle de la MMP-1 a été retrouvée dans 35% des échantillons de CBPPC humains. Ces résultats suggèrent que l’inactivation du TFPI-2 dans les CBPPC peut favoriser le développement de ce cancer. Enfin, nous avons également démontré, pour la première fois que le TFPI-2 peut aussi inhiber la kallicréine 12, une protéase à sérine potentiellement anti-angiogénique. L’ensemble de ces données suggèrent que le TFPI-2 peut être un potentiel biomédicament capable de limiter la progression des carcinomes pulmonaires à petites cellules. / Small Cell Lung Cancer (SCLC) is the most common neuroendocrine tumour of the lung (15% of cases) and is strongly associated with smoking. It is characterised by tumours that grow rapidly with early metastases. Less than 10% of patients with SCLC have a resectable tumour, thus surgical specimens are scarce and most tumour samples come from small biopsies obtained during bronchial endoscopy or mediastinoscopy. In this study, low levels of TFPI-2 expression were found in 65% of patients with SCLC. To study the impact of TFPI-2 in tumour progression, we first developed a clinically relevant animal model that resembles various stages of human SCLC. NCI-H209 cells, not expressing TFPI-2, were genetically modified to express firefly luciferase and the growth of the tumour was sensitively followed by bioluminescence imaging. TFPI-2 was then overexpressed in these cells and we showed that TFPI-2 inhibited lung tumour growth. Such inhibition could be explained in vitro by a decrease in tumour cell proliferation, blockade of G1/S phase cell cycle transition due to p15 and p27 expression, and an increase in apoptosis shown in NCI-H209 cells expressing TFPI-2. We also demonstrated that TFPI-2 upregulation in NCI-H209 cells decreased MMP expression, particularly by downregulating MMP-1 and MMP-3. Moreover, TFPI-2 inhibited phosphorylation of the MAPK signalling pathway proteins involved in the induction of MMP transcripts, among which MMP-1 was predominant in SCLC tissues and was inversely expressed with TFPI-2 in 35% of cases. These results suggest that downregulation of TFPI-2 expression could favour the development of SCLC. Finally, we also demonstrated for the first time that TFPI-2 could inhibit the kallikrein 12, an anti-angiogenic serine proteinase. Altogether, these results suggest that TFPI-2 could be a new potent therapeutic agent to control SCLC tumour progression in SCLC.

Introduction : La thérapie ciblée des cancers des VADS nécessite la mise au point de nouveaux vecteurs spécifiques. Ces vecteurs servent à acheminer des substances thérapeutiques, mais aussi ils peuvent être couplés à des fluorophores afin de les utiliser dans la chirurgie guidée par l'imagerie de fluorescence proche infrarouge.Objectifs : L'objectif de notre travail est de tester de nouveaux vecteurs des cancers des VADS et d'étudier l'apport de l'imagerie de fluorescence proche infrarouge dans la chirurgie des cancers des VADS chez un modèle animal orthotopique que nous mettons au point.Matériel et méthodes : La lignée cellulaire des cancers des VADS CAL33 est caractérisée in vitro et in vivo. De nouveaux vecteurs qui ciblent un ou plusieurs récepteurs des cellules CAL33 comme l'intégrine alpha v beta 3, l'EGFR et la NRP1, sont testés in vitro. Parallèlement, un modèle animal orthotopique des cancers des VADS est développé par implantation de fragments tumoraux des cellules CAL33, au niveau de la cavité buccale de la souris nude. La résection des tumeurs orthotopiques est guidée par l'imagerie de fluorescence proche infrarouge, après injection systémique du peptide RAFT-c[RGD]4 couplé à un fluorophore. Ce peptide cible l'intégrine alpha v beta 3 et est préalablement testé in vivo sur les cellules CAL33.Résultats : Nos résultats préliminaires montrent que certaines molécules bispécifiques présentent une liaison accrue in vitro aux cellules CAL33. Par ailleurs, la chirurgie guidée par l'imagerie de fluorescence proche infrarouge ciblant l'intégrine alpha v beta 3, présente un impact positif sur la survie sans rechute dans notre modèle orthotopique, à travers la détection de reliquats tumoraux qui pourraient passer inaperçus si l'exérèse tumorale avait été réalisée exclusivement d'une façon macroscopique. Elle permet aussi de détecter les adénopathies métastatiques.Conclusion : L'imagerie de fluorescence proche infrarouge améliore la qualité de l'exérèse tumorale dans notre modèle orthotopqiue optimisé des cancers des VADS. Cette étape préclinique est indispensable avant de tester cette technique chez l'être humain. / Introduction: Targeted therapy of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) requires the development of novel specific vectors that can deliver therapeutic molecules. These vectors could also be coupled to fluorophores to be used in near infrared fluorescence imaging-guided surgery.Objectives: The aim of our work is to test new targeted vectors of HNSCC and to study the role of the near infrared fluorescence imaging-guided surgery in HNSCC resection in a novel orthotopic animal model that we develop.Materials and Methods: The HNSCC cell line CAL33 is characterized in vitro and in vivo. Novel vectors that target one or more receptors of this cell line such as alpha v beta 3 integrin, EGFR and NRP1, are tested in vitro. Meanwhile, an orthotopic animal model of HNSCC is developed by implanting tumor fragments of CAL33 cells, in the oral cavity of nude mice. Surgical resection of orthotopic tumors is guided by the near infrared fluorescence imaging after systemic injection of RAFT-c[RGD]4 peptide coupled with a fluorophore. This peptide targets alpha v beta 3 integrin and is previously tested in vitro.Results: Our preliminary results show that bispecific vectors would present an increased binding to CAL33 cells in vitro. On the other hand, near infrared fluorescence imaging-guided surgery has a positive impact on the recurrence-free survival rate in our orthotopic model, by detecting fluorescent cancer foci that could remain unidentified if resection was performed exclusively under visual guidance. Our results show also that near infrared fluorescence imaging can also help to detect metastatic lymph nodes.Conclusion: Near-infrared fluorescence imaging-guided surgery improves the quality of tumor resection in our optimized orthotopic animal model of HNSCC. This preclinical stage is essential before testing this novel technique in humans.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Nous avons évalué les effets de l'association d'un nouvel analogue du sirolimus, le SDZ RAD, et une nouvelle formulation de la CsA, le Néoral, sur la survie d'allogreffe dans le modèle de transplantation orthotopique de l'intestin grêle chez le rat. Les huit groupes (n=6) inclus dans cette étude comprenaient deux groupes témoins, des allogreffes et des isogreffes, et trois combinaisons pour l'évaluation des réactions immunes HVG [Lewis (LEW) x Brown Norway (BN) (LBN)-F1 -LEW], GVH (LEW-F1 ), et GVH et HVG combinés (BN-LEW). Les deux médicaments étaient administrés par voie orale pour une période allant jusqu'à 90 jours. Deux tests de fonction servaient à évaluer l'état fonctionnel de l'allogreffe: le test de perméabilité au 51Cr-EDTA et le test d'absorption du maltose. Pour le modèle HVG, le groupe contrôle na·1f démontre un temps de survie moyen (MTS) de 9.5 ± 1 .0 jours. Les groupes traités avec le SDZ RAD ne démontrent pas une réponse relative à la dose: 1.0 mg/kg/J, MST 17.3 ± 5.4 jours (p=0.001 ); 2.5 mg/kg/J, MTS 19.2 ± 4.8 jours (p=0.001 ); il en est de même avec les groupes traités avec le Néoral: 2.0 mg/kg/j, MTS 15.0 ± 1.7 jours (p=0.001); 5.0 mg/kg/j, MTS 28.8 ± 5.7 jours, (p=0.001 ). Comparée aux résultats de la monothérapie avec chaque médicament, leur association démontre une interaction synergique forte ou très forte: SDZ-RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg/j, MTS 57.8 ± 6.7 jours, (p=0.001, index de combinaison (IC)=0.095); SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 70.5±12.8 (p=0.001, Cl=0.112). Les mêmes types de résultats sont obtenus dans le modèle de GVH: SDZ RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg{j, MTS 48.5 ± 6.4 jours, (p=0.001, IC=0.027); SDZ-RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 kg/mg{j, MTS 63.0 ± 13.6 jours, (p=0.001, Cl=0.020). Ces résultats démontrent une interaction synergique très forte en comparaison à la monothérapie avec SDZ RAD 1.0 mg/kg/j, MTS ·15.3 ± 1.7 jours, (p=0.001); SDZ RAD 2.5 mg/kg{j, MTS 21.7 ± 3.0 jours, (p=0.001); Néoral 2.0 mg/kg/J, MTS 17. 7 ± 1.4 jours (p=0.001 ); Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 27.8 ± 4.4 jours (p=0.001 ); pour les contrôles na'ffs: MTS 8.3 ± 1.2 jours. Pour le modèle de combiné de HVG et GVH , l'association SDZ RAD 1.0 mg/kg{j + Néoral 2.0 mg/kg/j (MTS 52.3 ± 5.4 jours, Cl=0.070) , SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j (MTS 69.0 ± 5.3 jours, Cl=0.301) représente une interaction synergique forte. Le test de perméabilité au 51Cr-EDTA révèle une perte de fonction pour les groupes traités à cause du rejet et reflète une crise de rejet durant les 2ème et 3ème semaines postopératoires. Le test d'absorption du maltose ne révèle rien de concluant concernant des crises de rejet. Par contre, il refléte une perte de fonction pour les groupes subissant le rejet. Nous concluons que la thérapie concomitante SDZ RAD et Néoral procure un effet synergique important dans l'inhibition des réactions immunes HVG, GVH, et HVG-GVH dans le modèle de la transplantation de l'intestin grêle chez le rat.

Quatorze femmes canadiennes meurent chaque jour du cancer du sein. Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) détient un mauvais pronostic De nombreux efforts sont fournis afin d'offrir à ces patientes des traitements ciblés, comme les inhibiteurs de poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) afin d’améliorer leur survie et de minimiser la toxicité liée à la chimiothérapie. Le sous-groupe de CSTN qui pourrait bénéficier des PARPi reste à être identifié. De plus, différentes stratégies d'administration des PARPi et de la chimiothérapie pourraient améliorer leur efficacité thérapeutique tout en diminuant la toxicité. Nous avons précédemment dérivé une signature génétique de 63 gènes prédisant la réponse aux PARPi avec une précision globale élevée. Nos objectifs sont 1) d'évaluer les implications cliniques de la signature génétique; et 2) de déterminer la séquence optimale d'administration du talazoparib et du carboplatin in vivo en cancer du sein triple-négatif BRCAWT. D'abord, nous avons évalué la fréquence mutationnelle des 63 gènes dans différents contextes cliniques. Deux bases de données publiques furent utilisées. Puis, nous avons comparé trois cohortes de xénogreffes orthotopiques: A) talazoparib en premier, combiné au carboplatin le jour 3; carboplatin en premier suivi du talazoparib B) un jour après; et C) sept jours après. La fréquence mutationnelle des 63 gènes était élevée chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Les patientes luminales B mutées avaient une moindre survie que les patientes non mutées. Aussi, l'inhibition tumorale et métastatique était similaire pour les cohortes A et B, cependant la cohorte B avait moins de toxicité. Les PARPi pourraient avoir un rôle chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Deuxièmement, le prétraitement avec le carboplatin semble améliorer la sensibilité au talazoparib et diminuer la toxicité. / Fourteen Canadian women die every day from breast cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis. Numerous efforts are made to offer these patients targeted therapies such as poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) to improve survival and minimize chemotherapy-related toxicity. It is not well understood which subset of TNBC patients will benefit from PARPi; and if different sequencing strategies of PARPi and chemotherapy can improve therapeutic efficacy and decrease toxicity. We previously derived a 63-gene signature predicting response to PARPi with a high overall accuracy. Our objectives are 1) to evaluate the clinical implications of the 63-gene signature; and 2) to determine the optimal sequence of administration of talazoparib and carboplatin in vivo in BRCAWT TNBC. First, we evaluated the mutational frequency of the 63 genes in different clinical settings using two publically-available datatsets. Second, we compared three cohorts of orthotopic xenografts: A) talazoparib first, combined with carboplatin on day 3; carboplatin first, followed by talazoparib B) one day later; and C) seven days later. We found that the mutational frequency was high in breast cancer subtypes of poor prognosis. Mutated luminal B patients had a lower survival than non-mutated patients. We also found that tumoral and metastatic inhibition were similar between cohorts A and B, but cohort B had less toxicity. In conclusion, there is potential for PARPi efficacy in luminal B and poor prognosis tumors. Second, pretreatment with carboplatin may be an effective approach with less toxicity.

Le cancer de la vessie est un cancer fréquent et extrêmement onéreux par patient puisque plusieurs patients subissent des récidives de cancer et ont recours parfois à des chirurgies complexes. Il est donc important de diagnostiquer efficacement ces cancers lors de la prise en charge initiale du patient. En effet, la procédure standard d’imagerie pour la détection du cancer est la cystoscopie de la vessie guidée par lumière blanche, toutefois cette méthode ne permet pas de bien distinguer les cellules qui sont propices à l’invasion musculaire des cellules de cancer de la vessie non infiltrant. Ce mémoire propose d’utiliser un nouvel immunoconjugué fluorescent ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine 5, un nouveau biomarqueur spécifique aux cellules du cancer de la vessie infiltrant, afin d’effectuer la cystoscopie de la vessie guidée par fluorescence. Pour ce faire, un protocole de conjugaison du fluorochrome cyanine-5 (Cy5) à un anticorps monoclonal a été développé. De plus, un protocole de conjugaison d’un peptide Cell Accumulator (ACCUM) sur cet anticorps fluorescent (A14-Cy5-ACCUM) a été optimisé. Ensuite, la capacité de cet immunoconjugué à marquer les cellules humaines de cancer de la vessie infiltrantes du muscle (MIBC), HT1376, a été testée. Par la suite, un nouveau modèle orthotpique murin de MIBC humain permettant la validation préclinique prochaine de l’A14-Cy5-ACCUM a été développé. Une banque de plasma et sérum sanguin, et d’urine de patients sains et atteints de cancer de la vessie a été compilé. Cette biobanque contient 111 échantillons de plasma sanguin et d’urine qui pourront être utilisé afin de tester l’hypothèse selon laquelle le niveau d’interleukine-5 sanguin pourrait être un facteur pronostique pour la progression du cancer de la vessie. Ce projet jette les bases pour l’évaluation potentielle de la cystoscopie guidée par fluorescence lors de la prise en charge initiale des patients atteints de cancer de la vessie afin d’améliorer la survie sans progression et la survie à long terme des patients atteints de MIBC. / Abstract: Bladder cancer is a frequent and extremely costly cancer when evaluated on a per-patient basis because of its high recurrence rate and patients undergoing complex medical procedures. It is of utmost importance to better identify the aggressiveness of this cancer at initial diagnosis. The standard procedure for bladder cancer detection is still white-light guided cystoscopy, which relies mostly on physicians experience in regard to identifying invasive malignancies. This memoir proposes the use of a new fluorescent immunoconjugate, targeting the alpha subunit of interleukin-5 receptor (IL-5R[apha]), a new biomarker specific to muscle-invasive bladder cancer (MIBC) cells for fluorescence-guided cystoscopy. To do so, a conjugation protocol to fluorescently label a monoclonal antibody with cyanine-5 fluorophores has been developped. Then, a conjugation protocol to attach Cell Accumulator (ACCUM) peptides to this fluorescent immunoconjugate (A14-Cy5-ACCUM) has been optimized. Moreover, the ability of A14-Cy5-ACCUM to stain MIBC cell line HT1376 has been tested. Most importantly, a novel orthotpic rat model of human MIBC for the future preclinical validation of fluorescence-guided cystoscopy in rat bladder has been developped. Finally, a new bladder cancer tissue repository at the CHUS has been established. This repository contains a total of 111 plasma and urine patient samples that will be helpful to evaluate if interleukin-5 blood levels could be used as a prognosis marker for bladder cancer progression. This project laid the basis for the potential evaluation of fluorescence-guided cystoscopy during initial diagnosis of bladder cancer patients to improve their disease-free and long-term survival.