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This thesis focuses on how physical and biological factors influence the outcome of exposures to γ/X-rays. That the dose rate changes during real life exposure scenarios is well-known, but radiobiological data from exposures performed at increasing or decreasing dose rates is lacking. In paper I, it was found that an exposure where the dose rate decreases exponentially induces significantly higher levels of micronuclei in TK6 cells than exposures at an increasing or constant dose rate. Paper II describes the construction and validation of novel exposure equipment used to further study this “decreasing dose rate effect”, which is described in paper III. In paper I we also observed a radioprotective effect when cells were exposed on ice. This “temperature effect” (TE) has been known for decades but it is still not fully understood how hypothermia acts in a radioprotective manner. This was investigated in paper IV, where a multiparametric approach was used to investigate the underlying mechanisms. In paper V the aim was to investigate the role of biomarkers and clinical parameters as possible risk factors for late adverse effects to radiotherapy (RT). This was studied in a rare cohort of head-and-neck cancer patients that developed mandibular osteoradionecrosis (ORN) as a severe late adverse effect of RT. Biomarker measurements and clinical factors were then subjected to multivariate analysis in order to identify ORN risk factors. The results suggest that the patient’s oxidative stress response is an important factor in ORN pathogenesis, and support the current view that patient-related factors constitute the largest source of variation seen in the frequency of late adverse effects to RT. In summary, this thesis provides new and important insights into the roles of biological and physical factors in determining the consequences of γ/X-ray exposures. / <p>At the time of the doctoral defense, the following papers were unpublished and had a status as follows: Paper 3: Submitted. Paper 5: Manuscript.</p>

A radioterapia clínica é de fundamental importância para o tratamento de lesões malignas localizadas na região de cabeça e pescoço, contudo, a exposição à irradiação ionizante, pode levar a complicações sistêmicas ou locais durante e após o tratamento radioterápico. Dentre estas complicações locais imediatas, destaca-se na cavidade oral a xerostomia e a consequente mucosite oral. A respeito das complicações tardias produzidas pela radioterapia, salientam-se a cárie de radiação e a osteorradionecrose, lesões dose dependentes, com alto nível de incidência nas últimas décadas e de difícil manejo, embora estas se apresentem após o término do tratamento e sob influência de fatores locais. A metodologia proposta no presente estudo visa analisar o efeito que exerce a radiação gama após a aplicação da radioterapia, utilizando-se a dose empregada em pacientes acometidos com câncer de cabeça e pescoço. As amostras foram obtidas a partir de esmalte dentário e dentina radicular humanos e osso mandibular suíno, as quais foram previamente polidas, e em seguida analisadas quanto à microdureza de superfície inicial de todos os grupos. Posteriormente, as amostras foram irradiadas sob uma taxa de dose de 4 Gy por dia, completando uma dose total de 72 Gy. Finalmente, as amostras foram submetidas a análise da microdureza de superfície após irradiação, a qual apresentou resultados estatisticamente significantes a partir dos testes de t de student, ANOVA e Tukey com respeito à diferença da média dos valores iniciais e finais de cada grupo de estudo com um valor de p = 0,00 (<0.05). Quanto à análise morfológica na microscopia eletrônica de varredura (MEV), o efeito deletério da irradiação gama manifestou-se na forma de trincas, quebras e fraturas superficiais dos tecidos analisados e à análise bioquímica pela técnica de reflexão total atenuada por meio da espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (ATR - FTIR), a degradação dos componentes inorgânicos e a desnaturação dos compostos orgânicos foi evidente, pelo qual determinou-se o efeito deletério da irradiação gama sobre os tecidos duros da cavidade bucal com respeito às propriedades mecânicas, composicionais e morfológicas, e da ação contribuinte desta independente dos fatores locais e sistêmicos no paciente irradiado. / Clinical Radiotherapy is extremely important for the treatment of malignant lesions of the head and neck region, however, exposure to ionizing radiation can lead to systemic or local complications during and after radiation treatment. Among these immediate local complications are the oral cavity xerostomia and the consequent oral mucositis. Regarding late complications produced by radiation, tooth decay of radiation and osteoradionecrosis are included, which are considered dose-dependent lesions, with high incidence in recent decades and difficult to manage, although these appear after completion of treatment and under the influence of local factors. The methodology proposed in this study consists in evaluating the effect of gamma radiation after irradiation of the samples, using the dose used in patients suffering with head and neck cancer. The samples were obtained from human enamel and root dentin; and swine mandibular bone, which were previously polished, and then submitted to the analysis of the initial surface microhardness of all groups. Subsequently, the samples were irradiated in a dose rate of 4 Gy per day, completing a total dose of 72 Gy. Finally, the samples were submitted to surface microhardness analysis after irradiation, which presented statistically significant results from the Student t, ANOVA and Tukey statistical tests referred to the difference of the mean of the initial and final values of each study group with a significant value of p = 0.00 (<0.05). Regarding the morphological analysis in scanning electron microscopy (SEM), the deleterious effect of gamma irradiation was evidenced as structural cracks, breaks and superficial fractures of the analyzed tissues and the biochemical analysis by Attenuated Total Reflection technique using Fourier transform infrared spectroscopy (ATR - FTIR) showed degradation of inorganic components and denaturation of organic compounds; whereby, the effect of gamma irradiation on the hard tissues of the oral cavity with respect to mechanical, compositional and morphological properties was deleterious and this study highlighted the isolated action of this ionizing radiation which contributes highly for its appearance, independent of local and systemic factors in the irradiated patients.

A radioterapia clínica é de fundamental importância para o tratamento de lesões malignas localizadas na região de cabeça e pescoço, contudo, a exposição à irradiação ionizante, pode levar a complicações sistêmicas ou locais durante e após o tratamento radioterápico. Dentre estas complicações locais imediatas, destaca-se na cavidade oral a xerostomia e a consequente mucosite oral. A respeito das complicações tardias produzidas pela radioterapia, salientam-se a cárie de radiação e a osteorradionecrose, lesões dose dependentes, com alto nível de incidência nas últimas décadas e de difícil manejo, embora estas se apresentem após o término do tratamento e sob influência de fatores locais. A metodologia proposta no presente estudo visa analisar o efeito que exerce a radiação gama após a aplicação da radioterapia, utilizando-se a dose empregada em pacientes acometidos com câncer de cabeça e pescoço. As amostras foram obtidas a partir de esmalte dentário e dentina radicular humanos e osso mandibular suíno, as quais foram previamente polidas, e em seguida analisadas quanto à microdureza de superfície inicial de todos os grupos. Posteriormente, as amostras foram irradiadas sob uma taxa de dose de 4 Gy por dia, completando uma dose total de 72 Gy. Finalmente, as amostras foram submetidas a análise da microdureza de superfície após irradiação, a qual apresentou resultados estatisticamente significantes a partir dos testes de t de student, ANOVA e Tukey com respeito à diferença da média dos valores iniciais e finais de cada grupo de estudo com um valor de p = 0,00 (<0.05). Quanto à análise morfológica na microscopia eletrônica de varredura (MEV), o efeito deletério da irradiação gama manifestou-se na forma de trincas, quebras e fraturas superficiais dos tecidos analisados e à análise bioquímica pela técnica de reflexão total atenuada por meio da espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (ATR - FTIR), a degradação dos componentes inorgânicos e a desnaturação dos compostos orgânicos foi evidente, pelo qual determinou-se o efeito deletério da irradiação gama sobre os tecidos duros da cavidade bucal com respeito às propriedades mecânicas, composicionais e morfológicas, e da ação contribuinte desta independente dos fatores locais e sistêmicos no paciente irradiado. / Clinical Radiotherapy is extremely important for the treatment of malignant lesions of the head and neck region, however, exposure to ionizing radiation can lead to systemic or local complications during and after radiation treatment. Among these immediate local complications are the oral cavity xerostomia and the consequent oral mucositis. Regarding late complications produced by radiation, tooth decay of radiation and osteoradionecrosis are included, which are considered dose-dependent lesions, with high incidence in recent decades and difficult to manage, although these appear after completion of treatment and under the influence of local factors. The methodology proposed in this study consists in evaluating the effect of gamma radiation after irradiation of the samples, using the dose used in patients suffering with head and neck cancer. The samples were obtained from human enamel and root dentin; and swine mandibular bone, which were previously polished, and then submitted to the analysis of the initial surface microhardness of all groups. Subsequently, the samples were irradiated in a dose rate of 4 Gy per day, completing a total dose of 72 Gy. Finally, the samples were submitted to surface microhardness analysis after irradiation, which presented statistically significant results from the Student t, ANOVA and Tukey statistical tests referred to the difference of the mean of the initial and final values of each study group with a significant value of p = 0.00 (<0.05). Regarding the morphological analysis in scanning electron microscopy (SEM), the deleterious effect of gamma irradiation was evidenced as structural cracks, breaks and superficial fractures of the analyzed tissues and the biochemical analysis by Attenuated Total Reflection technique using Fourier transform infrared spectroscopy (ATR - FTIR) showed degradation of inorganic components and denaturation of organic compounds; whereby, the effect of gamma irradiation on the hard tissues of the oral cavity with respect to mechanical, compositional and morphological properties was deleterious and this study highlighted the isolated action of this ionizing radiation which contributes highly for its appearance, independent of local and systemic factors in the irradiated patients.

Introdução: Pacientes com tumores de cabeça e pescoço (CP) podem apresentar algumas complicações orais decorrentes do tratamento radioterápico. A osteorradionecrose (ORN) pode ser um dos efeitos colaterais tardios desse tipo de tratamento. Na literatura, análises retrospectivas em que foram coletados dados sobre a ocorrência da ORN são vistas com maior frequência. Entretanto, ainda não foram realizados estudos que correlacionem dados como o tipo de irradiação, a dose utilizada para tratamento do tumor, as características clínicas e o tratamento da ORN em pacientes que foram irradiados em região de CP e que fizeram uso de bisfosfonatos (BF). Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever a prevalência da ORN dos maxilares, assim como avaliar suas características clínicas, radiográficas, fatores causadores, utilização de medicações e tratamentos realizados. Materiais e Métodos: Foi realizado o levantamento de dados de todos os pacientes que foram irradiados em região de CP e que desenvolveram ORN atendidos no A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasil, em um período de 10 anos. 98 pacientes com ORN foram alocados em 2 grupos: Grupo I (pacientes com ORN e que não fizeram uso do BF, n=83) e Grupo II (pacientes com ORN e que fizeram uso do BF, n=15). Resultados: A análise comparativa entre os grupos sugere menor tempo para a ocorrência da ORN no Grupo II. A região posterior da mandíbula foi a mais acometida pela ORN e a maioria dos casos foi classificada clinicamente como Estágio II (52,6%). A apresentação radiográfica mais frequente foi de uma área osteolítica irregular. Procedimentos cirúrgicos realizados após a RT foram os principais fatores relacionados da ocorrência da ORN e em relação à resolução da necrose, a maioria dos pacientes do Grupo I (52,2%) teve a ORN resolvida, enquanto que no Grupo II 46,7% estavam livres da necrose. Conclusões: Devido ao nosso estudo englobar pacientes que realizaram radioterapia (RT) e utilizaram BF, não se pode afirmar qual a etiologia da necrose neste Grupo e tampouco se a necrose foi causada isoladamente pelo dano da RT ou pelo uso do BF. Nosso estudo concluiu que pacientes que realizaram RT em região de CP e utilizaram BF apresentaram menor tempo para desenvolver a ORN e tiveram mais dificuldade para a resolução da mesma. / Introduction: Patients with head and neck tumor (HN) may present some oral complications due to radiotherapy (RT). The osteoradionecrosis (ORN) may be one of the latest side effects of such treatment. In literature, retrospective analyzes in wich data were collected, the occurrence of ORN are seen more often. However, no further studies relating data such as type of irradiation and used dose for tumor treatment and the clinical features and treatment of ORN in patients who were irradiated in the HN region, whom used of bisphosphonates (BP). Objective: The objective of this study was to describe jaws prevalence of ORN and to evaluate its clinical and radiographic features, causative factors, used medications and performed treatments. Materials and Methods: We performed a survey of data from all patients who were irradiated in HN area and developed ORN treated at A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazil, in 10 years. 98 patients with ORN were divided into 2 groups: Group I (patients with ORN and who did not use the BP, n = 83) and Group II (patients with ORN and used BP, n = 15). Results: The comparative analysis between the groups suggests less time for the occurrence of ORN in Group II. Posterior of the mandible was the most affected area by the ORN, the majority of cases were classified as Stage II (52.6%) and radiographic presentation most common was an irregular osteolytic area. Surgical procedures performed after RT were the main factors related to the development of ORN and about the resolution of necrosis, most of Group I patients had ORN resolved (52,2%), whereas in Group II 46.7% are free from necrosis. Conclusions: Due to our study include patients who underwent RT and used BP we can not state the etiology of necrosis in this Group or if the necrosis was caused solely by the damage of the RT or the use of BP. Our study found that patients who underwent RT in HN area and used BP had less time to develop ORN and had more difficulty for the resolution of it.

Introdução: Pacientes com tumores de cabeça e pescoço (CP) podem apresentar algumas complicações orais decorrentes do tratamento radioterápico. A osteorradionecrose (ORN) pode ser um dos efeitos colaterais tardios desse tipo de tratamento. Na literatura, análises retrospectivas em que foram coletados dados sobre a ocorrência da ORN são vistas com maior frequência. Entretanto, ainda não foram realizados estudos que correlacionem dados como o tipo de irradiação, a dose utilizada para tratamento do tumor, as características clínicas e o tratamento da ORN em pacientes que foram irradiados em região de CP e que fizeram uso de bisfosfonatos (BF). Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever a prevalência da ORN dos maxilares, assim como avaliar suas características clínicas, radiográficas, fatores causadores, utilização de medicações e tratamentos realizados. Materiais e Métodos: Foi realizado o levantamento de dados de todos os pacientes que foram irradiados em região de CP e que desenvolveram ORN atendidos no A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasil, em um período de 10 anos. 98 pacientes com ORN foram alocados em 2 grupos: Grupo I (pacientes com ORN e que não fizeram uso do BF, n=83) e Grupo II (pacientes com ORN e que fizeram uso do BF, n=15). Resultados: A análise comparativa entre os grupos sugere menor tempo para a ocorrência da ORN no Grupo II. A região posterior da mandíbula foi a mais acometida pela ORN e a maioria dos casos foi classificada clinicamente como Estágio II (52,6%). A apresentação radiográfica mais frequente foi de uma área osteolítica irregular. Procedimentos cirúrgicos realizados após a RT foram os principais fatores relacionados da ocorrência da ORN e em relação à resolução da necrose, a maioria dos pacientes do Grupo I (52,2%) teve a ORN resolvida, enquanto que no Grupo II 46,7% estavam livres da necrose. Conclusões: Devido ao nosso estudo englobar pacientes que realizaram radioterapia (RT) e utilizaram BF, não se pode afirmar qual a etiologia da necrose neste Grupo e tampouco se a necrose foi causada isoladamente pelo dano da RT ou pelo uso do BF. Nosso estudo concluiu que pacientes que realizaram RT em região de CP e utilizaram BF apresentaram menor tempo para desenvolver a ORN e tiveram mais dificuldade para a resolução da mesma. / Introduction: Patients with head and neck tumor (HN) may present some oral complications due to radiotherapy (RT). The osteoradionecrosis (ORN) may be one of the latest side effects of such treatment. In literature, retrospective analyzes in wich data were collected, the occurrence of ORN are seen more often. However, no further studies relating data such as type of irradiation and used dose for tumor treatment and the clinical features and treatment of ORN in patients who were irradiated in the HN region, whom used of bisphosphonates (BP). Objective: The objective of this study was to describe jaws prevalence of ORN and to evaluate its clinical and radiographic features, causative factors, used medications and performed treatments. Materials and Methods: We performed a survey of data from all patients who were irradiated in HN area and developed ORN treated at A.C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazil, in 10 years. 98 patients with ORN were divided into 2 groups: Group I (patients with ORN and who did not use the BP, n = 83) and Group II (patients with ORN and used BP, n = 15). Results: The comparative analysis between the groups suggests less time for the occurrence of ORN in Group II. Posterior of the mandible was the most affected area by the ORN, the majority of cases were classified as Stage II (52.6%) and radiographic presentation most common was an irregular osteolytic area. Surgical procedures performed after RT were the main factors related to the development of ORN and about the resolution of necrosis, most of Group I patients had ORN resolved (52,2%), whereas in Group II 46.7% are free from necrosis. Conclusions: Due to our study include patients who underwent RT and used BP we can not state the etiology of necrosis in this Group or if the necrosis was caused solely by the damage of the RT or the use of BP. Our study found that patients who underwent RT in HN area and used BP had less time to develop ORN and had more difficulty for the resolution of it.

Bakgrund: Osteoradionekros är en komplikation till strålbehandling mot huvud-hals-cancer. Personer som drabbasbehandlasiblandmed käkbensrekonstruktion.Mycket lite är känt om hur dessa personer hanterar sin situation. Syfte: Att öka och fördjupa kunskapen om vilka strategier som personer som genomgått käkbensrekonstruktionefter komplikation till cancerbehandling, använder för att hantera sin situation. Metod: Klassisk grounded theory användes vid analysen av 11 kvalitativa intervjuer, som utfördes medöppna frågorutifrån en temaguide.Konsekutivt och teoretiskt urval användes tills saturation uppnåddes.Syftet med metoden är att förutsäga och förklara det studerade fenomenet. Resultat:I analysen framkom kärnkategorin ”att orka bära sitt öde”.Personer som genomgått en käkbensrekonstruktion p.g.a. osteoradionekros använder huvudsakligen fyra strategier för att hantera sin situation. De tar de chanser de får;börjar om på nytt genom att ta en dag i sänder; skaffar sig ett nytt perspektiv på livet;och söker stöd hos andra i alla tillgängliga sfärer. Konklusion/Implikation:Ett ökat stöd behövs riktat till denna grupp av patienter. Att inom hälso-och sjukvården, lära ut dessa aktiva och hälsofrämjande copingstrategier, skulle kunna öka gruppens livskvalitet och empowermen / Background: Mandibular osteoradionecrosis is a complication of radiotherapy for head and neck cancer. Treatment of this condition sometimes involves mandibular reconstruction. Little is known about howpatients handle their situation after a mandibular reconstruction. Aim:This study aimed to increase and gaina deeper knowledge about coping strategies among mandibular reconstruction patients. Method: Classical grounded theory was used to analyze 11 open qualitative interviews with steoradionecrosis patients. Consecutive and theoretical sampling was performed until saturation. This method seeks to predict and explain the studied phenomena Results: Interview analysis revealeda core category “coping to carry one’s fate”. Patients, treated with mandibular reconstruction due to osteoradionecrosis, used four main active coping strategies. They take the chances they get; start over againtaking one day at a time; gain a new perspective on life; and seek support from other people in all available contexts. Conclusion:Patients with osteoradionecrosis need increased support. To increase quality of life and empowerment, health care settings could teach such patients these active health promoting coping strategies / <p>ISBN 978-91-86739-40-9</p>