1 Abstract This doctoral thesis is focused on the synthesis and characterization of novel hybrid polysaccharide-based polymers applicable for biomedicine, specifically for a conceptually new bimodal cancer treatment - immunoradiotherapy. For this purpose, polysaccharides β-glucan from Auricularia auricula-judae and κ-carrageenan from Kappaphycus alvarezii, exhibiting immunostimulatory and anticancer activities, were chosen to be grafted with thermoresponsive poly(2-isopropyl-2-oxazoline-co-2-butyl-2-oxazoline)s (POXs) (with different graft lengths and grafting densities) that induced a lower critical solution temperature of the final polymers. The thermoresponsive behavior of resulting polymers was studied with temperature-dependent light scattering methods, fluorescence measurements and also nuclear magnetic spectroscopy to select a polymer material with the most suitable properties for the intended application, aiming at a polymer depot formation after the injection of a polymer solution into the body. The chosen polymer, β-glucan-graft-POX with graft length of 2500 Da, was then modified to bear 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10- tetraacetic acid and a fluorescent dye Dyomics-615 at the graft ends and tested first in vitro to investigate its immunostimulatory properties and also the cellular uptake....

Die rasant fortschreitende Digitalisierung in allen Bereichen des täglichen Lebens erzeugt einen immensen Bedarf an Mikrochips. Um diese Mikrochips zu erzeugen, durchlaufen Wafer eine Vielzahl an ressourcenaufwändigen Prozessschritten. In dieser Arbeit werden zwei Ansätze der reversiblen Immobilisierung von Biopolymeren verfolgt, welche als Grundlage für eine alternative Herstellung von Mikrochips fungieren könnten. Zum einen sollte die reversible Immobilisierung von Polyplexen auf Basis von 6HB DNA-Origami und kationischen Polymethacrylaten bzw. Poly(2-oxazolin)en auf strukturierten PDMAEMA-Bürsten nach Nawroth et al.[1],[2] realisiert werden. Zum anderen war die reversible Immobilisierung von Mikrotubuli nach Ionov et al.[3] unter Verwendung eines grafting-from Systems Ziel dieser Arbeit. Für die Immobilisierung von Polyplexen auf Polymerbürsten wurden die Polymere so gestaltet, dass sie mehrere Funktionen erfüllen können. Die Copolymere verfügten über einen kationischen Bereich mit 20 Wiederholeinheiten, welcher zur Anbindung an die 6HB diente, einen hydrophilen Spacer sowie mehrere Funktionalisierungsstellen. Das zuerst untersuchte methacrylische System auf Basis von HEMA stellte sich für den hier vorgesehenen Verwendungszweck als ungeeignet heraus. Für das Poly(2-oxazolin)-System wurden die nach Cesana et al.[4] und Hartlieb et al.[5] synthetisierten aminfunktionalisierten Monomere AmProOx, AmBuOx, AmPentOx und AmDecOx, sowie das nach He et al.[6] synthetisierte MAMeOx verwendet. Die Synthese der verwendeten Monomere konnte optimiert bzw. AmProOx und AmDecOx im Zuge dieser Arbeit erstmalig synthetisiert werden. AmProOx, AmBuOx und AmPentOx konnten mittels LCROP erstmalig in dieser Arbeit mit Benzyltosylat direkt initiiert und homopolymerisiert werden. Diese AmOx-Derivate erlauben als Blockcopolymer mit MeOx eine effektive und gut kontrollierbare Polyplexbildung mit 6HB. Dies wurde mittels GEP und AFM verifiziert. Es zeigte sich, dass MAMeOx ungeeignet war, da es keinen Polyplex mit 6HB bildete. Als mögliche Ursachen sind der zu geringe Abstand zwischen den Aminen in der Seitenkette sowie der zu geringe Abstand zwischen dem Amin in der Seitenkette und dem Rückgrat zu nennen. Die AmOx konnten in einem Triblockcopolymer zusammen mit MeOx bzw. EtOx und PynOx copolymerisiert werden. Über den PynOx-Block ist eine Funktionalisierung mittels Click Chemie möglich.[7] Es konnte gezeigt werden, dass die Polyplexe in ihrer Peripherie vollumfänglich durch die Polymere zusätzlich funktionalisiert werden können. So wurden Fluoreszenzfarbstoffe ebenso wie CRP Initiatoren eingeführt. Die angeschlossene Pfropfungspolymerisation auf Basis der CuCRP zeigte, im Vergleich zur Literatur,8 einen bis zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Arbeit unbekannten Zuwachs an Polymerhülle von bis zu 70 nm (240%) innerhalb von 15 min. Eine Immobilisierung der 6HB-POx Polyplexe nach Nawroth et al.[1],[2] auf PDMAEMA-Bürsten zeigte sich als nicht erfolgreich. Es konnte auf den nanostrukturierten PDMAEMA-Bürsten keine Abscheidung der Polyplexe beobachtet werden. In Zukunft könnten die entwickelten Polyplexe durch eine Funktionalisierung der PynOx Einheiten mit Metallisierungskeimen als Nanodrahttemplate verwendet werden. Außerdem ist die Nutzung der POx-DNA-Origami- Polyplexe als formstabile Wirkstofftransportsysteme denkbar, ebenso wie die Verwendung der kationischen POx als Ersatz für Polyethylenimin (PEI)[9]–[11] in der Gentherapie. Für die Immobilisierung von Mikrotubuli Gleit-Assays mit gepfropften PNIPAM-Bürsten auf Grundlage der Publikation von Ionov et al.[3] wurde erstmalig die SI-CuCRP mit PNIPAM auf Gold untersucht. Hierfür wurde zuerst eine geeignete Initiator-SAM ermittelt, wobei die Wahl auf BiB UD-SH fiel, welche eine Schichtdicke von ca. 1,2 nm bei einem Wasserkontaktwinkel von ca. 72° aufwies. Um die ideale PNIPAM Schichtdicke für die Immobilisierung zu ermitteln, wurden mehrere Gradienten mit unterschiedlichen Schichtdicken hergestellt. Als ideale Schichtdicke erwies sich eine Höhe von 10 bis 20 nm PNIPAM im kollabierten Zustand. Die generierten PNIPAM Schichten auf Gold zeigten in den Gleit-Assays ein effektives Verhalten bezüglich der Immobilisierung der Mikrotubuli. Dies zeigte sich dadurch, dass im gequollenen Zustand unterhalb der LCST der PNIPAM-Bürsten die Mikrotubuli von der Oberfläche gelöst wurden. Oberhalb der LCST konnten sich die Mikrotubuli frei auf der Oberfläche bewegen. Gleiches konnte auf im Anschluss präparierten UV-strukturierten Proben nachvollzogen werden. Die Mikrotubuli waren nicht in der Lage, sich unterhalb der LCST auf den PNIPAM-Strukturen zu bewegen, jedoch auf Bereichen ohne PNIPAM. Oberhalb der LCST war es den Mikrotubuli wieder möglich, sich frei zu bewegen. Das entwickelte System für die reversible Immobilisierung von Mikrotubuli könnte im nächsten Schritt auf die von Nicolau et al.[12] entwickelten Arrays übertragen werden. [1] Nawroth, J. F.; Neisser, C.; Erbe, A.; Jordan, R. Nanoscale 2016, 8 (14), 7513–7522. [2] Nawroth, J. F. Synthese nanostrukturierter Polymerbürsten zur reversiblen Immobilisierung von DNA Origami, Dissertation, TU Dresden, 2017. [3] Ionov, L.; Stamm, M.; Diez, S. Nano Lett. 2006, 6 (9), 1982–1987. [4] Cesana, S.; Auernheimer, J.; Jordan, R.; Kessler, H.; Nuyken, O. Macromol. Chem. Phys. 2006, 207 (2), 183–192. [5] Hartlieb, M.; Pretzel, D.; Kempe, K.; Fritzsche, C.; Paulus, R. M.; Gottschaldt, M.; Schubert, U. S. Soft Matter 2013, 9 (18), 4693–4704. [6] He, Z.; Miao, L.; Jordan, R.; S-Manickam, D.; Luxenhofer, R.; Kabanov, A. V. Macromol. Biosci. 2015, 15 (7), 1004–1020. [7] Luxenhofer, R.; Jordan, R. Macromolecules 2006, 39 (10), 3509–3516. [8] Tokura, Y.; Jiang, Y.; Welle, A.; Stenzel, M. H.; Krzemien, K. M.; Michaelis, J.; Berger, R.; Barner-Kowollik, C.; Wu, Y.; Weil, T. Angew. Chemie - Int. Ed. 2016, 55 (19), 5692–5697. 9Boussif, O.; LezoualC’H, F.; Zanta, M. A.; Mergny, M. D.; Scherman, D.; Demeneix, B.; Behr, J. P. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995, 92 (16), 7297–7301. [10] Horbinski, C.; Stachowiak, M. K.; Higgins, D.; Finnegan, S. G. BMC Neurosci. 2001, 2. [11] Dodds, E.; Piper, T. A.; Murphy, S. J.; Dickson, G. J. Neurochem. 1999, 72 (5), 2105–2112. [12] Nicolau, D. V; Lard, M.; Korten, T.; van Delft, F. C. M. J. M.; Persson, M.; Bengtsson, E.; Månsson, A.; Diez, S.; Linke, H.; Nicolau, D. V. Proc. Natl. Acad. Sci. 2016, 113 (10), 2591–2596.:Inhaltsverzeichnis Danksagung I Abkürzungsverzeichnis III 1. Einleitung 1 2. Grundlagen 3 2.1. DNA-Origami 3 2.2. Mikrotubuli als Nanoroboter 9 2.3. Poly(2-oxazolin)e 14 2.3.1. 2-Substituierte 2-Oxazoline 14 2.3.2. Lebende kationische ringöffnende Polymerisation 15 2.4. Oberflächenmodifikation mit Polymerbürsten 18 2.4.1. Selbstorganisierende Monoschichten 18 2.4.2. Polymerbürsten 19 2.4.3. Pfropfungspolymerisatonsarten 22 2.4.5. Thermoresponsive Polymerbürsten 27 2.5. Rasterkraftmikroskopie 29 3. Motivation 31 4. Ergebnisse und Diskussion 33 4.1. Kationische Bürsten auf Polymethacrylatbasis 33 4.1.1. Synthese der kationischen Copolymere 34 4.1.2. Funktionalisierung mit BiBB 38 4.1.3. Pfropfungspolymerisation 40 4.1.4. Polyplexbildung mit kationischen Polymethacrylaten 43 4.2. Synthese von 2-Oxazolinen mit Aminofunktionalität 45 4.3. Kationische Poly(2-oxazolin)e zur DNA-Origami-Komplexierung 50 4.3.1. Kinetik der Homopolymerisation der AmOx-Monomere 50 4.3.2. Erprobung der Click-Reaktion und der Pfropfung 53 4.3.3. Poly(2-oxazolin)e mit Aminfunktionalität zur Stabilisierung von DNA-Origami 59 4.3.4. Poly(2-oxazolin)e mit BiB-Typ Endfunktionalisierung 65 4.3.5. Kationische Poly(2-oxazolin)e für die Funktionalisierung von Polyplexen 69 4.3.6. Pfropfungspolymerisation auf immobilisierten Polyplexen 72 4.3.7. Pfropfungspolymerisation auf DNA-Origami in Lösung 74 4.3.8. Polyplex-gestütztes, gerichtetes Assemblieren von DNA-Origami 77 4.4. Reversible Immobilisierung von Mikrotubuli durch Polymerbürsten 81 4.4.1. Oberflächenmodifizierung 81 4.4.2. Mikrotubuli-Gleit-Assays auf PNIPAM-Gradienten 84 4.4.3. Mikrotubuli-Gleit-Assays auf strukturierten PNIPAM-Bürsten 89 5. Zusammenfassung und Ausblick 92 6. Experimentalteil 96 6.1. Geräte 96 6.2. Verbrauchsgüter 99 6.2.1. Chemikalien 99 6.2.2. 6-Helixbündel 6HB 99 6.2.3. Wafer 99 6.3. Synthese der Initiatoren 100 6.3.1. Benzyltosylat BnOTs 100 7.3.2. 2-Azidoethyl-2-bromoisobutyrat 100 6.4. Synthese der Monomere 103 6.4.1. Allgemeine Synthesevorschrift der AmOx Monomere 103 6.4.2. 2-(N-Methyl)aminomethyl-2-oxazolin MAMeOx 106 6.5. Polymersynthese 108 6.5.2. Homopolymerisation der AmOx Monomere 113 6.5.3. P(MeOx-grad-PynOx) P1 115 6.5.4. P(MAMeOx-co-MeOx-grad-PynOx) P2Boc 115 6.5.5. Synthese der P(AmOx-co-MeOx) 116 6.5.6. Allgemeine Synthesevorschrift der LCROP mit BiB-OH Terminierung 118 6.5.7. Allgemeine Synthesevorschrift der CuCRP mit einem POx-Makroinitiator 122 6.5.8. P(AmProOx-co-MeOx-grad-PynOx) P6Boc 126 6.5.10. P(AmPentOx-co-EtOx-grad-PynOx) P8Boc 128 6.6. Polymeranaloge Funktionalisierung 129 6.6.1. Allgemeine Bedingung der Funktionalisierung der HEMA-Gruppen mit BiBB 129 6.6.2. Pfropfungspolymerisation an PMETAC10-BiB mit HEMA 132 6.6.3. Allgemeine Vorschrift der Abspaltung der Boc-Schutzgruppe 133 6.6.4. Allgemeine Bedingungen der Huisgen 1,3-dipolaren kupferkatalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition 137 6.6.5. Pfropfungspolymerisation an P1-BiB 141 6.6.6. Pfropfungspolymerisation an P2Boc-BiB 142 6.7. DNA-Origami-Polyplexe 143 6.7.1. Polyplexbildung 143 6.7.2. Präparation für AFM-Messung 143 6.7.3. Oberflächenbasierte Pfropfungspolymerisation 144 6.7.4. Lösungsbasierte Pfropfungspolymerisation 144 6.7.5. Polyplexabscheidung auf nanostrukturierten PDMAEMA Bürsten 144 6.8. Oberflächenmodifikation 145 6.8.1. Präparation der SiO2-Wafer mit PF-SAM 145 6.8.2. Selbst-initiierende Photopfropfung und Photopolymerisation SIPGP 145 6.8.3. Präparation Au-Wafer mit Thiol-SAM 145 6.8.4. UV-Lithografie 146 6.8.5. SI-CuCRP 146 6.9. Gleit-Assays 147 7. Quellen 149

A set of five new C3-symmetric phosphites were synthesized and tested in palladium-catalyzed asymmetric Suzuki coupling. The observed reactivity and selectivity were dependent upon several factors. One of the phosphites was able to achieve some of the highest levels of enantioselectivity in asymmetric Suzuki couplings with specific substrates. Different hypotheses have been made for understanding the ligand effects and reaction selectivities, and those hypotheses were tested via various methods including DOSY NMR experiments, X-ray crystallography, and correlation of catalyst selectivity with Tolman cone angles. Although only modest enantioselectivities were observed in most reactions, the ability to synthesis these phosphites in only three steps on gram scales and to readily tune their properties by simple modification of the binaphthyl 2´-substituents makes them promising candidates for determining structure-selectivity relationships in asymmetric transition metal catalysis, in which phosphites have been previously shown to be successful. A series of novel chiral oxazoline-based carbodicarbene ligands was targeted for synthesis. Unfortunately, the chosen synthetic route could not be completed due to unwanted reactivity of the oxazoline ring. However, a new and efficient route for Pd-catalyzed direct amination of aryl halides with oxazoline amine was developed and optimized during these studies. Chiral binaphthyl based Pd(II) ADC complexes with different substituent groups have been synthesized and tested in asymmetric Suzuki coupling reactions. Although only low enantioselectivities were observed in Suzuki coupling, this represents a new class of chiral metal-ADC catalysts that could be tested in further catalytic.

Size exclusion chromatography is the method of choice for characterizing molecular weights and molecular weight distributions of polymers. An important advancement in SEC is multidetection SEC which includes multi-angle laser light scattering, viscometry, refractive index and UV spectroscopy to analyze block and graft copolymers as well as polymers with oligomeric molecular weights. Oligomeric molecular weights present special challenges since the light scattering and viscosity detectors are more sensitive to higher molecular weights and both detectors have low molecular weight threshold values. The molecular weights and distributions of poly(2-ethyl-2-oxazoline) oligomers and block copolymers as well as poly(2-ethyl-2-oxazoline) were investigated by SEC using multiple detectors. Both a universal calibration method and light scattering were used to determine molecular weights and molecular weight distributions. The solvent was N-methylpyrrolidone that contained 0.05M LiBr used to minimize interactions among the polymers and solvent. SEC was used to establish that the diblock copolymers had heterogeneous compositional distributions. The low molecular weights of the diblock and homopolymer made it necessary to use the universal calibration method with combined refractive index and viscometry detectors to determine absolute molecular weights. / Master of Science

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit essentiel pour l’activité antagoniste. Un accès rapide à ce motif spiroimine ainsi qu’à de plus grandes quantités du produit naturel permettraient une meilleure compréhension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est d’une part focalisé sur la synthèse de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourné vers le développement d’une nouvelle méthodologie d’additon énantiosélective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaîne latérale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a été explorée par plusieurs approches diastéréocontrolées. C’est finalement l’utilisation de la réaction de Michael entre un organocuprate et une énone possédant le centre quaternaire en position C22 en présence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucléophile avec la diastéréosélectivité désirée. Un précurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalisé a alors été préparé avec une diastéréoselctivté de 83/17. Dans un second temps, un travail méthodologique nous a également permis de développer pour la première fois une version énantiosélective de la réaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est révélée être le système le plus performant pour accéder aux buténolides. En l’occurrence, nous avons testé la méthode avec un évantail de β-cétoesters α,β-insaturés cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastéréosélectivité totale et de bonnes énantiosélectivités pouvant aller jusqu’à 96%. Nous avons également proposé un état de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les énantiosélectivités observées. / Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small amounts by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains largely unknown. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is crucial for antagonist activity. A rapid access to this spiroimine core and to larger amount of this natural product could lead to a better understanding of the mode of action of this toxin family. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A, and on to the development of new methodology in order to add enanstioselectively silyloxyfurans to cyclic Michael acceptors. In the first part, the insertion of the side chain of (–)-gymnodimine A in poistion C7 next to the quaternary carbon has been explored by several diastereoselctive approaches. We found out that the use of the Michael addition of an organocopper reagent in the presence of TMSCl on an enone bearing the quaternary center at C22 positon was the only way to reach the expected diastereomer. Thus we obtained a key intermediaite with an interesting 83/17 diastereoselctivity for the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A. In a second time, a methological work allowed us to develop the first enantioselective vinyloguous Mukaiyama-Michael reaction between a silyloxyfuran and a cyclic Michael acceptor. The expected butenolide could be obtained with excellent diastereoselcetivity and good enantioselectivtities up to 96% by using iso-propyl bis(oxazoline) copper-(II) complex. This method proved to be relevant with various cyclic α,β-unsaturated β-ketoesters. Moreover, we proposed a Diels-Alder type transition state with an exo approach of the silyloxyfuran in order to rationalise the asymmetric induction.

La poly(2-isopropyl-2-oxazoline) (PIPOZ) est un polymère thermosensible qui possède une température de solution critique inférieure (LCST) autour de 40 °C en solution aqueuse. Les travaux présentés s’intéressent aux propriétés en solution aqueuse et aux interfaces, de l’homopolymère PIPOZ, d’une PIPOZ fonctionnalisée avec un groupement lipidique (lipo-PIPOZ) et de copolymères à blocs à base de poly(éthylène glycol) et de PIPOZ. Si elle est régulièrement comparée à son isomère structurel le poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM), les études sur les propriétés en solution de la PIPOZ sont cependant moins complètes que celles sur le PNIPAM. Le premier objectif des travaux présentés ici est de parfaire la connaissance du comportement en solution de la PIPOZ en présence d’additifs. Les effets de sels et de solvants hydromiscibles sur la solubilité de la PIPOZ ont été investigués par turbidimétrie et microcalorimétrie sur trois homopolymères de masses moléculaires différentes. Contrairement aux solutions de PNIPAM, l’ajout de méthanol à la solution de PIPOZ ne conduit pas au phénomène de cononsolvency où la solubilité du polymère diminue pour une certaine gamme de fractions volumiques de cosolvant. L’effet a néanmoins été observé dans le cas de système PIPOZ/Eau/THF. L’effet de sels sur la solubilité de la PIPOZ suit la série Hofmeister. La présence de sels chaotropes (NaI et NaSCN) en solution ont révélé un effet bien plus important sur la solubilité de la PIPOZ que pour son isomère. Les valeurs de point troubles de la solution de PIPOZ augmentent de plus de 30 °C pour une concentration en sel supérieure à 1 M. L’autre objectif de cette thèse est de synthétiser un système à base de PIPOZ capable de s’auto-assembler à l’interface air-eau afin de former des films interfaciaux par la technique Langmuir-Blodgett. A cette fin, un amorceur contenant un groupement lipidique (2 chaînes alkyles et un groupement phosphate) a été synthétisé et utilisé pour la polymérisation cationique par ouverture de cycle (CROP) du monomère 2-isopropyl-2-oxazoline conduisant à l’obtention d’un lipo-PIPOZ (Mn = 10 kg.mol-1). L’effet de deux sels (NaSCN et NaCl) sur les films interfaciaux a été étudié. Malgré leur effet opposé sur la solubilité de la PIPOZ en solution, ils conduisent tous les deux à l’expansion de la monocouche de lipo-PIPOZ. Transférés sur des substrats de mica, ces films ont été visualisés par microscopie à force atomique (AFM). La iv présence de sels dans la sous-phase lors de la formation de monocouches conduit à la formation d’agrégats d’épaisseur ~ 10 nm dont le diamètre augmente avec la concentration en sel. Enfin, le dernier objectif est de caractériser les propriétés en solutions de copolymères à blocs PIPOZ-b-PEG-b-PIPOZ. La polymérisation par CROP de la 2-isopropyl-2-oxazoline a été amorcée à partir d’un PEG (Mn = 2 kg.mol-1) bifonctionnel, Le polymère synthétisé (TrOH, Mn = 11 kg.mol-1) a ensuite subit une fonctionnalisation des extrémités de chaînes par des groupements octadécyles conduisant à l’obtention d’un copolymère à blocs téléchélique amphiphile et thermosensible (TrC18). Les propriétés des copolymères en solution aqueuse ont été étudiées par turbidimétrie, diffusion dynamique de la lumière (DLS), microcalorimétrie (DSC), microscopie électronique à transmission et spectroscopie à sonde fluorescente, FT-IR et AFM. Les deux copolymères sont thermosensibles et présentent des valeurs de points troubles de ~ 48 °C pour le copolymère TrOH et de ~ 38 °C pour le copolymère amphiphile. Ce dernier s’auto-assemble à température ambiante et forme, en solution aqueuse, des micelles de type fleurs de rayon hydrodynamique RH ~ 8 nm. L’effet prolongé de la température sur la cristallisation des blocs de PIPOZ a aussi été examinée. Les deux polymères cristallisent en solution aqueuse conduisant à la formation de fibres insolubles dans l’eau. Mots- / Poly(2-isopropyl-2-oxazoline) (PIPOZ) is a thermosensitive polymer whose lower critical solution temperature (LCST) in water is ~ 40 °C. This thesis focuses on the properties in aqueous solution and on interfaces of new poly(2-isopropyl-2-oxazoline) systems. PIPOZ is often compared to its structural isomer, the renowned poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM). If PNIPAM has been the center of thermosensitive polymer research for the last three decades, it is PIPOZ which has recently been gaining interest. The first aim of the thesis is to improve on the knowledge on PIPOZ properties in aqueous solution in the presence of water-soluble additives. Effect of salts and cosolvents were investigated by turbidimetry and microcalorimetry (DSC) on PIPOZ homopolymers of different molecular weights. Effect of salts on PIPOZ solubility follows the Hofmeister series. Chaotropic anions (SCN-, I-) induce a large increase (up to 30 °C) of the cloud point temperature of PIPOZ solution which is 10 times larger than for PNIPAM. Adding methanol into PNIPAM aqueous solution leads to a decrease in solubility of the polymer. This phenomena is called cononsolvency. Unlike PNIPAM solutions, the addition of methanol in PIPOZ solution does not lead to a cononsolvency effect. Nevertheless, cononsolvency has been observed in the case of THF addition into PIPOZ aqueous solutions. The second aim of this work was to design and synthesize an amphiphilic PIPOZ able to anchor itself at the air-water interface and to form stable monolayer via the Langmuir-Blodgett technique. For that purpose, a lipidic initiator containing two alkyl chains and a phosphate group, was synthesized and used to initiate the cationic ring opening polymerization (CROP) of 2-isopropyl-2-oxazoline. The obtained amphiphilic (lipo-PIPOZ, Mn = 10 kg.mol-1) forms stable monolayers at the air-water interface. The presence of salt (NaCl or NaSCN) in the sub-phase during the compression of the films leads to expansion of the monolayer even if the salts have opposite effect on PIPOZ solubility in solution. The interfacial films were then transferred onto mica substrates and captured by atomic force microscopy (AFM). The salts induced the formation of aggregates (height ~ 10 nm) whose diameter depends on the salt and its concentration. At last, a block copolymer, TrOH, containing a central poly(ethylene glycol) (PEG) (Mn = 2 kg.mol-1) and two PIPOZ blocks was obtained by CROP of 2-isopropyl-2-oxazoline initiated vi by a bi-functionnal PEG. The total molecular weight was Mn ~ 11 kg.mol-1. Hydrophobic chain ends modification has been performed onto TrOH to bring amphiphilicity and to get a telechelic octadecyl-end capped block copolymer TrC18. The properties of these two block copolymers in water were characterized by dynamic light scattering (DLS), microcalorimetry (DSC), electronic transmission microscopy (TEM) and fluorescence spectroscopy, FT-IR and AFM. Cloud point temperature of copolymer solutions was found to be around 48 °C for TrOH and around 38°C for the amphiphilic analogue TrC18. The latter self-assembles at room temperature into flower micelles whose hydrodynamic radius is RH ~ 8 nm. Extended heating of both copolymer solutions leads to crystallization of PIPOZ block and insoluble fibers form in solution.

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Les bisoxazolines de symétrie C2, ligands chiraux bidentates formés par deux cycles oxazolines séparés par un atome de carbone portant deux substituants identiques, font partie de ligands le plus utilisés en chimie de coordination et en catalyse asymétrique (homogène et hétérogène). Ce travail décrit la synthèse de treize ligands polytopiques chiraux comportant des unités bisoxazolines. Ces ligands ont été par la suite utilisés, d'une part, en tant que ligands chiraux pour la construction des catalyseurs auto-supportés de Cu(II)/ ligand polytopique (catalyseurs testés par la suite dans les réactions d' α-amination de β-cétoesters énantiosélective, de desymétrisation asymétrique par benzoylation de meso-diols, de dédoublement cinétique de rac-diols et dans la nitroaldolisation du nitrobenzaldehyde ou réaction de Henry); et d'autre part, en tant que briques deconstruction dans l'autoassemblage alterné et contrôlé de polymères de coordination métalloorganiques racémiques et énantiopurs. / Chiral C2-symmetric bis(oxazolines), bidentate ligands formed by two oxazoline rings separated by a carbon atom with two identical substituents, are one of the most popular types of chiral ligands which have already been successfully used in coordination chemistry and asymmetric catalysis (heterogeneous and homogeneous). This work describes the synthesis of thirteen polytopic chiral ligands bearing bis(oxazolines) moieties which have then been used, on the one hand, as chiral ligands for the construction of selfsupported Cu(II)/ polytopic ligand catalysts which were subsequently tested in the enantioselective α-hydrazination of β-ketoesters, the asymmetric desymmetrization of meso-diols by benzoylation and the kinetic resolution of rac-diols and the nitroaldolisation reaction (Henry reaction); and on the other hand, as organic building blocks for the controlled and alternate self-assembly of racemic and enantiopur metal-organic coordination polymers.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden für die Herstellung neuartiger funktioneller Oberflächenbeschichtungen Polymerbürstensysteme basierend auf linearen, thermoresponsiven Poly-2-oxazolinen (POX) entwickelt und ausführlich charakterisiert. Als Grundbaustein für die Herstellung von POX-Bürsten wurden drei endfunktionalisierte thermoresponsive POX mittels kationisch ringöffnender Polymerisation synthetisiert, wobei jeweils 2-Cyclopropyl-2-oxazolin (cPrOX) als thermoresponsive Wiederholungseinheit und 2-Methyl-2-oxazolin (MeOX) als hydrophiles Comonomer zu verschiedenen Anteilen verwendet wurden. Mittels VIS-spektroskopischen Trübungsmessungen wurde für alle POX in Wasser ein LCST-Entmischungsverhalten mit einem reversiblen und scharfen Phasenübergang nachgewiesen, wobei die Trübungstemperaturen stark von der Polymerhydrophilie sowie der Molmasse und der Polymerkonzentration in Lösung abhingen. Die Herstellung der POX-Polymerbürsten auf der Basis der synthetisierten POX erfolgte über einen „grafting to“-Ansatz, bei welchem die Polymere in einem thermisch initiierten Prozess über ein funktionalisiertes Kettenende kovalent an ein Substrat angebunden wurden. Als Hauptmethode zur Charakterisierung der physikochemischen Eigenschaften der hergestellten Schichten, insbesondere deren temperaturabhängiges Schaltverhalten in Wasser, wurde spektroskopische Ellipsometrie verwendet. Zusätzlich kamen Rasterkraftmikroskopie, Kontaktwinkel und Quarzkristallmikrowaage mit Dissipationsaufzeichnung zum Einsatz. Im Gegensatz zum sehr scharfen, diskontinuierlichen Phasenübergang der POX in Lösung konnte für alle POX-Bürsten ein kontinuierlicher Übergang von einem gestreckten Bürstenzustand bei niedrigen Temperaturen in einen kollabierten Zustand bei hohen Temperaturen bestimmt werden, wobei das Quellvermögen und die temperaturabhängigen Quellkurvenverläufe durch die Polymereigenschaften und die Bürstenparameter beeinflussbar waren. Durch die Kombination eines POX mit Polyacrylsäure (PAA) als zweite Komponente konnten zudem neuartige binäre Polymerbürstensysteme hergestellt werden, welche ein komplexes pH- und temperaturabhängiges Schaltverhalten sowie ein steuerbares Proteinadsorptionsvermögen in Abhängigkeit von der Bürstenpräparationsmethodik, der POX-PAA-Zusammensetzung sowie der Temperatur und dem pH-Wert der umgebenden Pufferlösung aufwiesen. Zur ausführlichen Charakterisierung der Schichteigenschaften wurde neben den bereits benannten Methoden der spektroskopischen Ellipsometrie, Rasterkraftmikroskopie und der Kontaktwinkelmessung auch Röntgenphotoelektronenspektroskopie genutzt. Abschließende Zelladhäsionsexperimente mit humanen mesenchymalen Stammzellen auf den bürstenmodifizierte Oberflächen unter physiologischen Bedingungen offenbarten deutliche Unterschiede in der Affinität der Zellen zur Adhäsion auf POX-Homopolymerbürsten in Abhängigkeit der Bürstenhydrophilie. Darüber hinaus konnte die Zelladhäsion auch auf POX-PAA-Mischbürstensystemen gesteuert werden.

Le traitement du cancer est l’un des plus grands défis en chimie médicinale moderne. La majorité des traitements utilisés repose sur la chimiothérapie, impliquant l’emploi de molécules bioactives cytotoxiques. Bien qu’efficaces, ces molécules présentent, pour la plupart, des désavantages notoires tels que le manque de spécificité cellulaire et une solubilité limitée en phase aqueuse. Une façon de remédier aux problèmes exposés est de solubiliser ces molécules au sein de matrices polymères. Il existe différents types de matrices qui sont : les liposomes, les micelles, les nanosphères, les nanocapsules, les dendrimères (et les polymères en étoile), et les polymères conjugués et linéaires. Dans cette thèse, nous faisons l’étude de deux matrices polymères potentielles composées de matériaux biocompatibles : le polylactide et la poly(2-isopropyl-2-oxazoline). La première partie de la thèse, est consacrée à l’étude des polyester-co-éthers portant des groupements pendants fonctionnalisables. Nous avons développé ces copolymères par polymérisation aléatoire en masse de lactones (le lactide ou la caprolactone) et différents taux d’éthers de propargyle et de glycidyle (GPE), à 120°C, en utilisant l’octanoate d’étain comme catalyseur. L’efficacité de la copolymérisation a été mise en évidence par des analyses FTIR, RMN 1H et COSY. Toutefois, L’analyse GPC a montré une diminution de la masse molaire des polymères et un élargissement de la dispersité en rapport avec l’augmentation du taux de glycidyle initial. De plus, les analyses RMN 1H ont montré que le taux de propargyl (provenant de l’éther de glycidyle) au sein du copolymère ne dépassait pas 50%. La faisabilité des modifications post-polymérisation a été évaluée en couplant le (9-azidomethyl) anthracène au chaîne de poly(ester-co-éther)s via la chimie clic CuAAC. Cette méthode s’est révélée inoffensive pour la chaîne de polyesters. Des études de cytotoxicité ont prouvé l’innocuité des poly(ester-co-éther)s. Des nanoparticules sphériques ont été préparées à partir de ces polymères et peuvent être utilisées comme nanosphères pour le transport de molécules bioactives hydrophobes. La copolymérisation des lactones avec des éthers de glycidyles s’avère être une stratégie intéressante de fonctionnalisation des chaînes des polyesters permettant la synthèse d’une large gamme de copolymères pour des applications biomédicales. Afin d’améliorer la synthèse des poly(ester-co-ether)s, nous avons proposé une approche mécanistique tenant compte des réactions de transfert de chaînes. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons étudié un polymère en étoile composé d’un polymère thermosensible : la poly(2-isopropyl-2-oxazoline) PIPOZ. Nous avons premièrement exploré deux approches synthétiques afin d’obtenir une série d’étoiles de PIPOZ (S-PIPOZ) de structure bien définié à savoir l’approche « coupling-onto » et l’approche « core-first ». Une première série de S-PIPOZ a été réalisée directement à partir d’un coeur pentaérythrityl tétratosylés par polymérisation cationique par ouverture de cycle (CROP) de 2-isopropyl-2-oxazoline pour l’approche « core-first ». Pour l’approche « coupling-onto », une deuxième série de S-PIPOZ a été réalisée par couplage via la CuAAC entre des PIPOZ-N3 linéaire (L-PIPOZ N3) et un cœur à 4 bras portant des alcynes terminaux. Tous les S-PIPOZs obtenus ont été analysés par RMN 1H, IR, MALLS-LS, des analyses UV et par microcalorimétrie différentielle à balayage (HS-DSC). Les polymères obtenus par l’approche « core-first » ont montré une microstructure mal-définie comparé à ceux obtenus par l’approche « coupling-onto ». Suite à ces résultats, nous avons défini l’approche « coupling-onto » comme voie d’obtention des S-PIPOZ. Une explication sur la structure mal-défini des polymères obtenus par l’approche « core-first » sera développée dans cette section. Nous exposerons aussi une méthode de purification permettant l’élimination rapide et efficace des L-PIPOZ N3 qui contaminent les échantillons de S-PIPOZ faits par l’approche « coupling-onto ». Cette méthode peut être applicable à d’autres polymères thermosensibles dans une certaine gamme de température. Dans la troisième partie, nous avons étudié l’effet de l’architecture et de la composition des bras-polymères sur la température de transition de phase et les propriétés des S-PIPOZs. Afin d’étoffer notre étude nous avons synthétisé un polymère en étoile à bloc composé de PIPOZ et de poly(éthylène glycol) PEG. Cette étude a été réalisée en examinant des solutions chauffées de polymères (S-PIPOZ, S-PIPOZ-b-PEG et tous les précurseurs linéaires) par des analyses de spectrométrie d’absorption UV, HS-DSC, diffusion de la lumière LS. Nous avons évalué la présence ou l’absence de cristaux au sein d’échantillons de S-PIPOZs provenant de solutions chauffées. Cette évaluation a été réalisée par diffusion des rayons-X aux grands angles (WAXS) et par microscopie électronique à transmission (TEM) et à balayage (SEM). La présence de cristaux est néfaste pour la conception de nanomatériaux destinés à des applications biomédicales. Nous exposons aussi dans cette section une méthode basée sur l’amination réductrice permettant de fonctionnaliser les S-PIPOZ avec différents types de macromolécules. Cette thèse expose les avantages et les inconvénients (synthèses, fonctionnalisation, structures…) des PLA-co-GPE et des S-PIPOZs et constitue dans son ensemble à une première ébauche vers une conception améliorée de futurs nanomatériaux. / Treatment of cancer is one of the biggest challenges in modern medicinal chemistry. The vast majority of treatments are based on chemotherapy, involving the use of cytotoxic bioactive molecules. Although effective, most of these bioactive molecules have notorious drawbacks, such as the lack of cellular specificity and limited solubility in aqueous media. A way to address these problems is to dissolve these bioactive compounds into polymer matrices. There are different types of matrices, including liposomes, micelles, nanospheres, nanocapsules, dendrimers (and star-polymers), and conjugate and linear polymers. In this thesis, we explored two different prospective polymers that can be used as matrices. Both are composed of biocompatible materials: polylactide and poly(2-isopropyl-2-oxazoline). The first part of the thesis is dedicated to the investigation of polyester-co-ether with functionalizable pendant groups. First, we developed the polyester-co-ether by copolymerization of lactones (lactide or caprolactone) with different ratios of glycidyl propargyl ether (GPE) in the bulk at 120°C in the presence of Sn(Oct)2. The efficiency of the copolymerization was evidenced by FTIR, 1H and COSY NMR analyses. However, GPC analyses displayed a decrease of molecular weights and a broadening of the molecular weight dispersity with increasing of the epoxide molar ratio in the feed. 1H NMR analyses showed that the propargyl content from the epoxide does not exceed 50%. The feasibility of post-polymerization functionalization was evaluated by coupling anthracene to the poly(ester-co-ether)s through copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC). The polyester chain was found to support this reaction. Toxicity studies showed that the poly(ester-co-ether) was non-toxic. Spherical nanoparticles were prepared from these polymers. They can be suitable nanospheres for drug delivery. The copolymerization of lactone with glycidyl ether is an interesting approach to functionalize the PLA (or poly(ester)) main chain. It is also a powerful and straightforward strategy to synthesize a large array of functionalized polymers for biomedical applications. In order to improve the synthesis of the polyester-co-ether, we investigated the copolymerization mechanism of the chain transfer reactions leading to the chain reductions and we suggested a mechanistic explanation. In the second part of this thesis, we focused on developing star-polymers from the thermosensitive (2-isopropyl-2-oxazoline) polymer. In order to prepare a well-defined set of star-poly(2-isopropyl-2oxazoline) S-PIPOZs, we explored two different synthetic approaches: the “coupling-onto” and the “core-first” approach. Two sets of S-PIPOZs were prepared by these approaches. For the “core-first” approach, a set of S-PIPOZ was prepared by direct cationic ring opening polymerization (CROP) from a tetra tosylate-functionnalized pentaerythrityl core. For the “coupling-onto approach”, the S-PIPOZs were prepared by ligation between L-PIPOZ-N3 and a 4-arm core with an alkyne group via CuAAC. The prepared polymers were analysed by 1H NMR, IR, Multi Angles Laser Light Scattering - Gel Permeation Chromatography (MALLS-GPC), UV absorption spectroscopy and High Sensitive Differential Scanning Microcalorimetry (HS-DSC). Polymers obtained by the “core-first” approach shows ill-defined microstructure compared to those obtained by the “coupling-onto” approach. In light of these encouraging results, the “coupling-onto” method was pursued for preparing S-PIPOZ. An explanation on the ill-defined structure will be provided within this thesis. Moreover, we developed a purification method for the fast and efficient removal of free PIPOZs, which otherwise contaminate the star-PIPOZ samples that are prepared by the coupling-onto approach. This method is applicable to other thermosensitive polymers within a certain range of temperature. In the third part, we focused on the effect of the architecture and composition of the S-PIPOZs on the phase transition temperature of the polymer. For this, we synthesized a hetero-star block copolymer composed of PIPOZ and poly(ethylene glycol) PEG. This study was carried out by examining the aqueous polymer solution (the linear precursors, S-PIPOZs, S-PIPOZ-b-PEG) upon heating via UV spectroscopy, HS-DSC and light scattering. We also assessed the temperature-induced crystallinity of the Star-PIPOZs by Transmission (TEM) and Scanning (SEM) Electron Microscopy, WAXS. This is important for biomedical nanodevices. We also provided a straightforward method, based on aminative reduction, to functionalize the S-PIPOZ with different macromolecules. This thesis discusses the advantages and the drawbacks related to the synthesis, functionalization, structures of PLA-co-GPE and the star-PIPOZs. Overall, this represents a pioneering study for improving the design of prospective nanodevices.