Le diabète de type 1 est un dysfonctionnement du système immunitaire qui provoque l’attaque des cellules insulino-sécrétrices du pancréas. Cette affection du système immunitaire fait l’objet de nombreuses recherches scientifiques en raison de son important impact négatif sur la santé de la population mondiale. Les groupes de recherche des professeurs Bégin-Drolet, Ruel et Hoesli utilisent la technologie d’impression tridimensionnelle d’encres fugitives pour vasculariser des matrices d’hydrogel ensemencées de cellules insulino-sécrétrices. L’encapsulation de ces cellules dans l’hydrogel permet de les isoler du système immunitaire et leur fournit une structure de support semblable à celle de la matrice extracellulaire naturelle. La vascularisation de l’hydrogel par le moulage d’encres sacrificielles est en mesure d’apporter, via la perfusion, les nutriments aux cellules réparties dans le gel. Elle permet aussi de retirer les déchets métaboliques et l’insuline produits par les cellules. Le projet présenté dans ce mémoire consiste en la conception d’un dispositif pour la mise à l’essai de cette approche par des expérimentations ex vivo et in vitro. Le dispositif constitue une preuve de concept quant à l’efficacité de la méthode pour l’obtention d’un pancréas bioartificiel vascularisé et actif. / Type 1 diabetes, an immune system dysfunction that causes the attack of insulin secretory cells, is the subject of many scientific researches because of its significant negative impact on the world’s population health. Bégin- Drolet, Ruel and Hoesli research groups use the 3D printing technology of sugar fugitive ink to build embedded vascular networks in hydrogel scaffolds seeded with insulin secretory cells. Cells encapsulation in hydrogel allows them to be isolated from the immune system and provides a tridimensional support structure that mimic the natural extracellular matrix. Vascular channels resulting from the rapid casting of fugitive inks, allows adequate perfusion of nutrients supply to encapsulated cells, and transportation of metabolic wastes and secreted insulin they produce. The aim of this project, presented in this thesis, consists in designing a device to test this approach by ex vivo and in vitro experiments. The device is the proof of concept that the method of sacrificial ink molding of cell seeded hydrogel scaffolds is effective and promising for the construction of a vascularized bioartificial pancreas.

Problématique : l’activité physique est évitée par les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) malgré ses bénéfices et ce par crainte du risque d’hypoglycémie majoré par l’exercice. Le pancréas artificiel externe est une nouvelle technologie de trois composantes qui fonctionnent en boucle fermée, un système de surveillance continue du glucose (SSCG), un algorithme et une pompe à insuline. Peu d’études ont été conçues spécifiquement pour tester le pancréas artificiel pendant l’exercice. De plus, la précision des SSCG pourrait être compromise par les changements rapides du glucose au cours de l’exercice. Objectifs : 1) Tester et comparer l’efficacité des deux versions du pancréas artificiel, simple-hormone (insuline seule) et double-hormone (insuline et glucagon), pour prévenir l’hypoglycémie durant deux types d’exercice, en continu et par intervalles, chez les patients DbT1. 2) Comparer la performance de deux SSCG, Dexcom et Enlite, au repos et pendant l’exercice. Résultats : 1) Avec le système à simple-hormone comparé au double-hormone, 31,2% des participants ont eu au moins un épisode d’hypoglycémie nécessitant un traitement par glucides vs. 9% (p=0,02) et 24,4 ± 27,6 % de temps était passé en hypoglycémie (glucose plasmatique < 4 mmol/l) vs. 4,4 ± 14,3% (p=0,0001), respectivement. 2) Les moyennes de différence relative absolue par rapport au glucose plasmatique pour Dexcom vs. Enlite étaient comparables au repos 13,8 vs. 12,4% (p=0,53) et pendant l’exercice 22,5% vs. 20,4% (p=0,58). La comparaison repos vs exercice était significatif pour Dexcom (p=0,005) et Enlite (p=0,007). Conclusions : le pancréas artificiel à double-hormone engendre un moindre risque d’hypoglycémie et permet un meilleur contrôle de la glycémie que le système à simple-hormone. Les deux SSCG, Dexcom et Enlite ont une bonne performance, sont comparables, mais sont tous les deux moins précis durant l’exercice qu’au repos. / Background: Physical activity is often avoided by patients with Type 1 diabetes (T1D) despite its health benefits due to fear of its elevated hypoglycemic risk. The external artificial pancreas is a new technology that controls glucose via a closed-loop strategy of three components; a continuous glucose monitoring system (CGMS), an algorithm and an insulin pump. Studies of the artificial pancreas included physical activity sessions but were rarely designed to specifically assess its efficacy during exercise. Moreover, the precision of the CGMS can be affected by the rapidly changing blood glucose levels during exercise. Objectives: 1) To test and compare the efficacy of the two versions of the artificial pancreas, single-hormone (insulin only) and dual-hormone (insulin plus glucagon) during two types of exercise, continuous and interval, in patients with T1D. 2) To compare the performance of two CGMS, Dexcom and Enlite, at rest and during exercise. Results: 1) During single-hormone artificial pancreas in comparison to dual-hormone, 31.2% of the participants had at least one hypoglycemic episode necessitating treatment vs. 9% (p=0,02) and 24.4 ± 27.6 % of the time spent in hypoglycemia (plasma glucose < 4 mmol/l) vs. 4.4 ± 14.3% (p=0.0001), respectively. 2) The mean relative absolute differences (MARD) in reference to plasma glucose for Dexcom vs. Enlite were at rest 13.8 vs. 12.4% (p=0.53) and during exercise 22.5% vs. 20.4% (p=0.58). The comparison of mean ARD`s at rest vs. exercise were significant for Dexcom (p=0.005) and Enlite (p=0.007). Conclusions: The dual-hormone artificial pancreas was shown to be better than single-hormone at achieving hypoglycaemia-free control during exercise in adults with T1D. Dexcom and Enlite demonstrated comparable overall performances during rest and physical activity with a lower accuracy for both sensors during exercise.

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Le pancréas artificiel, une technologie médicale portative, est développé pour simplifier et améliorer la gestion et le contrôle du diabète de type 1. Il est constitué de deux dispositifs médicaux déjà commercialisés, soit la pompe à insuline et le lecteur de glycémie en continu. Un logiciel spécialisé, qui est la composante innovante de ce système, ajuste automatiquement les infusions d’insuline de la pompe à insuline aux lectures prises par le lecteur de glycémie en continu. Comme toute technologie médicale, le pancréas artificiel engendre des enjeux psychosociaux et éthiques qui influenceront son succès clinique auprès des personnes atteintes du diabète de type 1, mais ces enjeux n’ont pas été suffisamment approfondis. Ainsi, ce projet de recherche a pour objectif d’identifier et de caractériser les enjeux psychosociaux et éthiques soulevés par le pancréas artificiel. Pour y parvenir, nous avons effectué une analyse éthique de la littérature biomédicale sur le pancréas artificiel suivie d’une étude qualitative des perspectives de personnes atteintes du diabète de type 1 sur cette technologie. Les enjeux psychosociaux et éthiques identifiés par l’analyse éthique et l’étude qualitative se regroupent en cinq catégories : (1) le partage du contrôle du diabète de type 1 avec le pancréas artificiel, (2) l’image corporelle et la corporalité, (3) l’encadrement optimal et les attentes réalistes, (4) l’accès au pancréas artificiel et (5) la confidentialité, la sécurité et la sûreté. Puisque ces enjeux influenceront le succès du pancréas artificiel, ils sont pertinents pour les professionnels de la santé, les développeurs de la technologie et les décideurs publics. / The artificial pancreas, a wearable medical technology, is being developed to simplify and improve type 1 diabetes management and control. It includes two medical devices that are already available on the market, notably the insulin pump and the continuous glucose monitor. Its innovative component is a software that automatically adjusts the insulin pump’s infusions to the continuous glucose monitor’s glycaemic readings. As with any other medical technology, the artificial pancreas likely raises psychosocial and ethical issues that could impact its clinical success among people with type 1 diabetes, but these issues have not been extensively studied. Consequently, the objective of this research project is to identify and characterize the psychosocial and ethical issues that could be raised by the artificial pancreas. To this end, we conducted an ethical analysis of the biomedical literature followed by a qualitative study of the perspectives of people with type 1 diabetes on this technology. The psychosocial and ethical issues identified through the ethical analysis and the qualitative study are grouped under five categories: (1) shared control of type 1 diabetes with the artificial pancreas, (2) body image and embodiment, (3) optimal support and realistic expectations, (4) access to the artificial pancreas, and (5) confidentiality, security, and safety. As these issues may influence the success of the artificial pancreas, they are relevant to healthcare professionals, technology developers, and policymakers.

Vivre avec une maladie chronique a des implications multiples sur une personne atteinte et ses proches. Ces implications sont majeures en cas de diabète insulino-traité comme le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 avancé (DT2). Bien qu’un contrôle glycémique optimal soit indispensable pour prévenir et ralentir les complications micro-vasculaires chroniques, l’atteinte d’un tel objectif avec l’intensification de l’insulinothérapie se heurte à un risque important d’hypoglycémie. Les progrès technologiques : pompes à insuline, systèmes de surveillance de la glycémie interstitielle en continu (SSGC) et couplage de ces dispositifs avec un algorithme dans les systèmes de pancréas artificiel (PA) mono-hormonal avec insuline seule, ou bi-hormonal avec ajout de glucagon permettent de plus en plus de rendre le traitement plus simple (automatisation), plus efficace (moins d’hyperglycémies) et plus sûr (moins d’hypoglycémies). Cependant ces technologies apportent de nouveaux défis que nous avons explorés. À travers les projets de cette thèse : 1) Nous avons exploré la gestion de diabète avec le recours à la technologie de point de vue des utilisateurs actuels pour les pompes et les utilisateurs potentiels futurs pour les systèmes PA. Nos questionnaires ont mis l’accent sur l’enthousiasme des patients pour l’adoption de ces technologies et la perception positive de leur rôle dans le contrôle glycémique et la réduction de la glycémie; toutefois, plusieurs problèmes techniques ont été rapportés avec les pompes (nécessitant une amélioration de la technologie, un meilleur recensement ou une meilleure évaluation des effets indésirables) et une préférence d’être capable au besoin d’ignorer les recommandations du PA. 2) Nous avons testé pour la première fois le système PA développé à Montréal pour les patients vivant avec un DT2 insulino-traité et démontré son applicabilité pour cette population avec amélioration du contrôle glycémique en comparaison aux traitements conventionnels ouvrant la porte aux études plus vastes en vie réelle. 3) Trois stratégies en PA ont été aussi testé pour la première fois pour améliorer le contrôle glycémique pendant l’exercice pratiqué dans la période postprandiale (une situation d’hyperinsulinémie et variations rapides de la glycémie). Nous avons comparé : a) un contrôle glycémique exclusivement basé sur les données de la SSCG, b) une annonce avant le repas visant une glycémie plus haute et c) une annonce combinant la réduction du bolus du repas avec la cible glycémique plus haute. L’option qui consiste à annoncer l’exercice avant le repas à l’algorithme en combinant une cible glycémique plus haute avec une réduction de tiers du bolus prandial constituait l’approche la plus pratique pour éviter les hypoglycémies pendant un exercice d’intensité modérée pour 1h débuté 90 minutes post-repas. 4) Le système PA bi-hormonal est avantageux pour la réduction de l’hypoglycémie mais la formulation actuelle du glucagon présente la problématique de la stabilité avec une recommandation d’utilisation immédiate. Nous avons démontré sa stabilité pour 24 heures en contexte de PA ce qui permet de mener des études pour explorer le bénéfice du PA bi-hormonal. 5) Nous avons également exploré la question de sécurité de cette nouvelle utilisation du glucagon en mini-bolus et de façon chronique et nous avons proposé une liste de paramètres à surveiller dans les études prolongées compte tenu l’effet pléiotropique du glucagon sur la majorité des organes. 6) Nous avons démontré que le traitement des épisodes d’hypoglycémie non-sévères résiduels qui surviennent lors du traitement par PA restent difficiles à traiter avec seulement 17% des épisodes corrigés 15 min après l’ingestion des 15 grammes de glucides tel que recommandé. 7) Nous avons finalement exploré si le traitement des épisodes d’hypoglycémies non sévères pourrait être modulé en fonction du seuil glycémique atteint et de la quantité initiale des glucides consommés. Nous avons alors testé l’ingestion de 16 g de glucides (selon les recommandations) contre 32 g de glucides (plus représentatif des pratiques des patients) à deux seuils d’hypoglycémie (3,0 à 3,5 mmol/L et  3,0 mmol/L). Nos résultats confirment la difficulté de traitement de ces épisodes (lenteur de la correction et besoin fréquent de second traitement) quel que soit le seuil de traitement et/ou la dose initiale de glucides consommés. Ainsi, nous avons démontré les avantages et les limites de la technologie pour le diabète insulino-traité, y compris les systèmes PA, en allant de la préférence des patients pour la technologie, à l’utilité du PA dans le DT2 avancé, à la nécessité de annoncer l’exercice à l’algorithme avant le repas pour l'exercice postprandial, à la stabilité de la formulation disponible du glucagon et les paramètres cliniques à surveiller dans les essais à long terme du PA. Cette thèse a finalement montré le manque d’efficacité du traitement de l'hypoglycémie non-sévère par consommation de glucides oraux même dans le cadre du PA. / Living with diabetes, a chronic disease, has multiple implications for a person and their loved ones. These implications are major in the case of insulin-treated diabetes such as type 1 diabetes (T1D) and advanced type 2 diabetes (T2D). Although optimal glycemic control is essential to prevent and slow chronic microvascular complications, achieving such a goal through intensive insulin therapy has the drawback of increased risks of hypoglycemia. Technological advances: insulin pumps, continuous glucose monitoring systems (CGMS) and coupling of these devices with an algorithm in artificial pancreas (AP) systems, mono-hormonal (insulin) or bi-hormonal (with glucagon), can make diabetes treatment simpler (automation), more effective (less hyperglycemia) and safer (less hypoglycemia). However, these technologies bring up new challenges that we have explored through the projects of this thesis: 1) We have examined the use of technology in diabetes management from the perspective of current users for insulin pumps and potential future users for AP systems. Our online surveys highlighted the enthusiasm of patients for technology adoption and the positive perception they hold about its role in glycemic management; nevertheless, several technical problems have been reported with insulin pumps (hence the need to improve the identification of adverse events) and a preference to ignore AP recommendations if necessary. 2) We have tested for the first time the mono-hormonal AP system developed in Montreal for patients living with insulin-treated T2D and demonstrated its applicability for this population with improved glucose management in comparison to conventional treatments opening the door to larger studies in real life settings. 3) Three strategies in AP were also tested for the first time to improve glucose management during exercise practiced in the postprandial period (a situation of hyperinsulinemia and rapid changes in blood sugar). We compared: a) glycemic control based exclusively on CGMS data, b) a pre-meal announcement of exercise to the algorithm that increases target glucose levels, and c) a combination of exercise announcement with meal bolus reduction. The last strategy offered the most practical approach to avoid hypoglycemia during moderate-intensity aerobic exercise of one hour duration that is practiced 90 minutes post-meal. 4) The bi-hormonal AP system is advantageous for the reduction of hypoglycemia but the current commercial glucagon formulation (lyophilized powder) is not stable in liquid form and is only approved for immediate use post reconstitution in an acid solution. We have however demonstrated its stability for 24 hours in the context of AP use (mini-boluses through pumps), which makes it possible to conduct studies to explore the benefit of bi-hormonal AP until new stable formulations are approved. 5) We have also explored the question of the safety of this new use of glucagon in mini-bolus and in chronic way. We have proposed a list of parameters to be monitored in prolonged bi-hormonal AP studies given the pleiotropic effect of glucagon on the majority of organs. 6) We have demonstrated that during AP control (mono-or bi-hormonal), residual non-severe hypoglycaemic episodes remain difficult to treat with a resolution of only 17% of these episodes 15 min after ingestion of the recommended 15 grams of carbohydrates (CHO). 7) We have finally investigated whether non-severe hypoglycaemia treatment with oral CHO could be modulated according to the hypoglycemia threshold reached and the initial amount of CHO consumed. We have thus tested 16 g CHO (recommended by guidelines) versus 32 g CHO (closer to patients’ practices) at two hypoglycemia thresholds (3.0- 3.5 mmol/L and  3.0 mmol/L). Our results confirm the difficulty of treating these episodes (slow correction and frequent need for a second treatment) regardless of the treatment threshold and/or initial CHO dose consumed. Therefore, we have demonstrated the advantages and limits of technology in insulin-treated diabetes including AP systems, by revealing the preferences of patients for technology use, the usefulness of AP in insulin treated T2D, the need of pre-meal announcement to the algorithm during postprandial exercise, the stability of commercial glucagon formulation and the clinical parameters to be monitored in long-term trials. This thesis finally showed the compromised efficacy of non-severe hypoglycaemia treatment with recommended oral CHO even in the context of AP.