Ce travail a pour objectif de développer un procédé couplant séparation membranaire et oxydation (photo-) Fenton hétérogène pour l’élimination du paracétamol dans l’eau. La réaction a d’abord été étudiée avec le fer en solution à pH acide (2,6) pour servir de référence aux études hétérogènes ultérieures. La méthodologie des plans d’expériences a permis de déterminer les paramètres influents (parmi température, concentrations d’oxydant et de catalyseur) et leurs interactions, et de modéliser les performances du procédé homogène. Des oxydes de fer sous la forme de particules nano- et micro-structurées (hématite, maghémite et magnétite) ou supportés sur zéolithes (type MFI ou BEA) ont ensuite été testés comme catalyseurs de l’oxydation Fenton. Pour chaque système étudié, on a évalué la conversion du polluant et du Carbone Organique Total (COT), mais aussi la stabilité du catalyseur : quantité de fer lixivié et activité du métal passé en solution (pour découpler la contribution du mécanisme homogène associé). L’effet des paramètres opératoires a ensuite été à nouveau évalué pour les catalyseurs sélectionnés (magnétite nanostructurée et Fe/MFI). Pour l’oxyde non supporté, l’étude met en évidence le rôle positif d’une augmentation de la température. A température et pH donnés, le rapport initial [oxyde de fer] / [H2O2] apparaît aussi comme le paramètre essentiel qui contrôle le taux de minéralisation, avec une inhibition de la réaction lorsque H2O2 est en trop large excès. Au contraire, pour le catalyseur Fe/MFI, une augmentation de la concentration d’oxydant se révèle bénéfique (sa consommation étant pratiquement totale dans tous les cas), et il y a peu d’effet de la température. Par ailleurs, la magnétite se révèle efficace à pH acide uniquement, tandis que le catalyseur supporté présente la même activité avec ou sans acidification préalable. L’irradiation UV améliore les performances de ces deux catalyseurs avec un abattement du COT en solution jusqu’à 70% en 5 heures, contre 98% pour le système homogène dans des conditions similaires. Les premiers tests en continu avec des particules de Fe/MFI retenues par une membrane d’ultrafiltration immergée sont prometteurs, puisque l’activité est restée stable pendant plus de 40 h. / This work aims to develop a process coupling membrane separation and heterogeneous (photo-) Fenton oxidation for the elimination of paracetamol in water. The reaction was first studied with dissolved iron in acidic solution (pH 2.6), as a reference for the subsequent heterogeneous studies. The methodology of experimental design was used to determine the significant parameters (including temperature, oxidant and catalyst concentrations) and their interactions, and to model the performance of the homogeneous process. Iron oxides as nano- and micro-structured particles (hematite, maghemite and magnetite) or supported on zeolites (MFI or BEA type) were then tested as catalysts for the Fenton oxidation. For each studied system the conversions of pollutant and Total Organic Carbon (TOC) were evaluated, as well as the catalyst stability: amount and activity of leached iron (in order to decouple the contribution of homogeneous mechanism). The effect of process parameters was then again evaluated for the selected catalysts (nanostructured magnetite and Fe/MFI). For magnetite, the study reveals a positive effect of temperature. At given temperature and pH, the initial ratio of [iron oxide] to [H2O2] also appears as a key parameter that controls the mineralization yield, with an inhibition of the reaction when H2O2 is in large excess. Conversely, for Fe/MFI catalyst, the increase in oxidant concentration is beneficial (oxidant being almost fully consumed in all cases), and temperature has a poor effect. Furthermore, magnetite is only effective at acidic pH, while supported catalyst exhibits same activity with or without prior acidification. UV irradiation improves the performance of these catalysts with a reduction of TOC in solution up to 70% within 5 hours, against 98% for the homogeneous system under similar conditions. The results of the first continuous test, performed with Fe/MFI particles retained by a submerged ultrafiltration membrane, are promising: a stable activity has been observed for over 40 h.

Le paracétamol est l'antalgique le plus consommé au monde et pourtant son mécanisme d'action n'est toujours pas élucidé. Longtemps reconnu comme un produit proche des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) son profil est aujourd'hui reconsidéré grâce aux travaux effectués depuis une dizaine d'années. Il est désormais admis que le paracétamol est un antalgique d'action prioritairement cérébrale et l'impact sur les cyclo-oxygénases, cibles traditionnelles des AINS, ne représente plus la base de son mécanisme d'action. Nos travaux de thèse montrent que l'action antalgique du paracétamol est perdue chez des animaux dont le canal Cav3.2 a été invalidé, ceci dans divers contextes expérimentaux. Ainsi ces canaux semblent être indispensables à l'effet antalgique du paracétamol. Nous avons également démontré le site de cette implication. En effet, seuls les canaux Cav3.2 cérébraux sont impliqués dans l'effet du paracétamol, ce qui rejoint les résultats précédents qui présentent le paracétamol comme un antalgique d'action centrale. Au niveau cérébral nous avons aussi démontré que les canaux Cav3.2 agissaient de concert avec deux acteurs primordiaux pour l'effet du paracétamol : l'AM404, son métabolite actif et les récepteurs TRPV1. La finalité de cette relation est l'inhibition des canaux Cav3.2 qui induit l'effet antalgique du paracétamol. Parallèlement, nous avons démontré pour la première fois que l'inhibition des canaux Cav3.2 cérébraux induisait une antalgie. Ceci confirme l'implication tonique de ces canaux supra-spinaux dans la perception douloureuse. Enfin, nous avons également démontré que les canaux Cav3.2 étaient fortement impliqués dans la douleur de type inflammatoire et, de manière plus surprenante et intéressante, dans les processus inflammatoires associés (développement oedémateux et production des médiateurs pro-inflammatoires). En conformité avec ces résultats, nous avons démontré que l'éthosuximide (un bloqueur des canaux Cav3.2) était efficace dans le traitement des douleurs inflammatoires et de l'inflammation ainsi que sur leurs comorbidités associées (anxiété et dépression). En conclusion, la confirmation de l'implication des canaux Cav3.2 dans l'effet du paracétamol et dans la douleur inflammatoire ouvre une voie nouvelle dans la compréhension du mécanisme d'action de cet antalgique et dans la conception et le développement de nouveaux antalgiques, ciblant ces canaux. Cette perspective est renforcée par les démonstrations déjà faites du rôle de ces canaux dans la physiopathologie des douleurs neuropathiques. De plus et de façon intéressante, l'éthosuximide, un antiépileptique utilisé chez l'homme et inhibiteur des canaux Cav3, permet d'envisager la réalisation d'une étude clinique pilote sur l'évaluation de son effet antalgique. Nous proposons le protocole de cette étude, preuve de concept, réalisée dans un premier temps chez des patients atteints de douleurs neuropathiques. / Acetaminophen is the most analgesic consumed worldwide, but its mechanism of action is still not understood. Long recognized as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), its profile is now reconsidered thanks to the work done over the last ten years. It is now accepted that acetaminophen is an analgesic with a central action and the impact on cyclooxygenase, traditional targets of NSAIDs, is no longer the basis of its mechanism of action. This work show that the analgesic effect of acetaminophen is lost in animals whose Cav3.2 channel has been invalidated, this in various experimental contexts. Thus, these channels appear to be essential for the analgesic effect of acetaminophen. We also demonstrated the nature of that involvement. Indeed, only the brain Cav3.2 channels are involved in the effect of acetaminophen, which joined the previous results showing that acetaminophen is a centrally acting analgesic. In the brain, we also demonstrated that Cav3.2 channels acting in concert with two crucial actors to the effect of acetaminophen: AM404, its active metabolite, and TRPV1 receptors. The purpose of this relationship is the inhibition of Cav3.2 channels that induces analgesic effect of acetaminophen. In parallel, we have demonstrated for the first time that inhibition of brain Cav3.2 channels induced analgesia. This confirms the tonic involvement of these channels in supraspinal pain perception. Finally, we also demonstrated that Cav3.2 channels were heavily involved in the inflammatory pain and, more surprising and interesting, in inflammatory processes associated (edema development and production of pro-inflammatory mediators). Related to these results, we demonstrated that ethosuximide (a Cav3.2 channel blocker) was effective in the treatment of inflammatory pain and inflammation as well as their associated comorbidities (anxiety and depression). In conclusion, the confirmation of the interaction of Cav3.2 channels in the effect of acetaminophen and pain perception opens a new path in understanding the mechanism of action of acetaminophen and in the design and development of new analgesics targeting Cav3.2 channels. This perspective is reinforced by the demonstrations previously done of the role of these channels in the pathophysiology of neuropathic pain. More and interestingly, ethosuximide, an antiepileptic drug used in humans and Cav3 channels inhibitor, allows to consider the realization of a pilot clinical study on the evaluation its antalgic effect. We propose the protocol of this study, proof of concept, performed in a first time in patients of neuropathic pain.

Le vieillesse conduit à une perte de masse et de fonctionnalité musculaire : la sarcopénie. Ce phénomène physiologique est reconnu comme une cause directe de fragilité et ces deux syndromes gériatriques ont été reliés à de nombreux facteurs dont le statut nutritionnel et la médication. Cependant, les interactions médication-muscle n'ont été que peu étudiées notamment au cours du vieillissement. Le médicament le plus prescrit et consommé est le paracétamol dont la détoxification hépatique nécessite un nutriment : la cystéine (Cys)[...]Sous réserve de la validité de ces résultats chez l'homme, les données obtenues indiquent qu'il serait d'intérêt de mettre en place des recommandations nutritionnelles basées sur une augmentation en Cys au cours des périodes de traitement.Ceci permettrait d'accroître le bénéfice /risque du paracétamol, qui est largement prescrit en première intention pour traiter les douleurs chroniques d'intensité faible à modérée chez les personnes âgées. / The age-related muscle mass and functionality loss, named sarcopenia is a physiological processknown as a direct cause of frailty. Both geriatrics syndromes have been correlated to various factorsas nutritional status and medication. However, the interactions between medication and muscle havenot being deeply investigated, especially in elderly. Using this model, we have highlighted a 12% loss of muscle mass in old rat under repeatedparacetamol cures. This loss was associated with paracetamol-induced sulfur amino acid disturbancesleading to altered glutathione (GSH a Cys containing tripeptide) status and circulating Cys. All together, these results emphasize that muscle mass loss induced by repeated cures withparacetamol in old rats arise from the increased protein and more specifically Cys requirements. Therelevance of these results for older persons needs to be further evaluated before considering whetherit it could be of interest to develop nutritional recommendations aimed to optimized protein intake orCys supplementation during cures with paracetamol. That could further increase the benefit/risk ratioof paracetamol which is widely prescribed for pain relief, especially in older people.

Le paracétamol est sujet à controverse depuis sa découverte. Que ce soit son mécanisme d’action, ses effets indésirables ou son efficacité, de nombreuses études ont été réalisées et parfois se contredisent. Parfois critiqué pour son efficacité limitée, il n’a pourtant rien à envier aux autres antalgiques : il soulage les douleurs faibles à modérées sans effets indésirables aux doses thérapeutiques. Cela en fait un médicament de premier recours chez la femme enceinte, le nourrisson et l’enfant. D’après un rapport de l’ANSM, sur les 30 substances actives les plus vendues en France en 2013 (montant total 1,15 milliard de boîtes), le paracétamol domine très largement (plus de 500 millions de boîtes). C'est l’antalgique et l’antipyrétique le plus consommé au monde. La pharmacopée des antalgiques est vieillissante, l’évolution de l’arsenal thérapeutique depuis 50 ans est limitée. Ce constat amène à réévaluer les stratégies de recherche. Maintenant, notre intérêt serait de comprendre les mécanismes et les cibles de ces antalgiques afin de développer des analogues plus affins tout en limitant leurs effets indésirables. Basée cette stratégie, le paracétamol est un parfait candidat. En effet, son mécanisme d’action n’est pas parfaitement connu mais son efficacité n’est plus à prouver. L’objectif de ces travaux est d’élucider le mystère qui entoure son mécanisme d’action et de découvrir ses cibles. Les dernières études redéfinissent le paracétamol comme un précurseur métabolique à l’origine d’un dérivé lipidique actif, nommé AM404. Ce dernier serait synthétisé dans certaines régions cérébrales exprimant l’enzyme FAAH capable de catalyser cette réaction. Le mécanisme alors mis en jeu montre que le paracétamol, via l’AM404, activerait les récepteurs TRPV1 centraux et indirectement les récepteurs CB1 pour renforcer un mécanisme central d’atténuation de la douleur via les voies descendantes sérotoninergiques. Cependant, le noyau cérébral concerné et le mécanisme cellulaire mis en jeu demeurent inconnus. Des données comportementales associées à une étude d’imagerie fonctionnelle ont levé le voile sur plusieurs régions cérébrales potentiellement impliquées dans l’action du paracétamol, notamment la substance grise périaqueducale. Cette dernière a suscité notre intérêt, car ce noyau exprime à la fois la triade FAAH/TRPV1/CB1, mais aussi est un carrefour des voies descendantes sérotoninergiques. Une activation dans la substance grise périaqueducale des récepteurs TRPV1 et CB1 est à même de produire un effet antinociceptif dépendant de ces contrôles descendants. Ces travaux de thèse ont conduit à conforter que l’action antalgique du paracétamol implique un mécanisme supra-spinal dépendant de l’enzyme FAAH en condition pathologique. Plus précisément, nous avons étudié le rôle de la triade FAAH/TRPV1/CB1 au niveau de la SGPA. Nous avons découvert que le paracétamol interagissait avec une voie de signalisation cellulaire mGLUR5-PLC-DAGL responsable de la production de l’endocannabinoïde 2-AG. Ce mécanisme pourrait à la fois expliquer l’étroite collaboration existant entre les récepteurs TRPV1 et CB1 dans l’effet antalgique du paracétamol et le renforcement des voies descendantes sérotoninergiques. Le paracétamol est donc un promédicament dont l’action cérébrale recruterait un ensemble de systèmes complexes pour médier son effet antalgique. Ce mécanisme séduisant ouvre la piste à de nouveaux antalgiques toujours plus efficaces avec des effets indésirables moindres, à l’image du paracétamol. / Paracetamol is since its discovery controversial. Whether with respect to the mechanism of action, its side effects or effectiveness, many studies have been performed, at times contradictory. Sometimes criticized for its limited effectiveness, it has nothing to envy in contrast to other analgesics whose effectiveness are often associated with side effects. Paracetamol has proven itself to relieve low to moderate pain without side effects at therapeutic doses. This makes it drug of choice for pregnant women, infants and children. According to a report by the ANSM of the 30 top-selling active substances in France in 2013, with a total of 1.15 billion boxes, paracetamol largely dominates this ranking as its sales are over 500 million boxes. Thus it has become the analgesic and antipyretic most consumed in the world. Today, the pharmacopoeia of analgesics is outdated; evolution of the therapeutic arsenal for 50 years is limited with few major discoveries reported. This observation leads to the need to reassess research strategies to innovate new and more effective molecules. Until now, the aim was to focus on a few molecules with high therapeutic potential in order to optimize their effectiveness without understanding their mechanisms. Now our interest is to understand the mechanisms and targets of these analgesics in order to develop more comparable molecules while limiting their adverse effects. Based on this strategy, paracetamol is a perfect candidate. Indeed, its mechanism of action is not fully known, but its effectiveness is proven. The aim of this work is to elucidate the mystery surrounding its mechanism of action and discover its targets. The latest studies redefine paracetamol as a metabolic precursor to the origin of an active lipid derivative, called AM404. The latter is synthesized in certain regions of the brain expressing the FAAH enzyme capable of catalyzing this reaction. The mechanism thus put into play shows that paracetamol, via AM404, activates TRPV1 receptors and the central CB1 receptors indirectly to reinforce a central mechanism of pain relief via serotonergic descending pathways. However, the cerebral area concerned and the cellular mechanism involved remain unknown. Behavioral data associated with a functional imaging study unveiled several brain regions potentially involved in the action of paracetamol, including the periaqueductal gray matter. The latter sparked our interest for two reasons: one because it expresses the core triad FAAH/TRPV1/CB1; and two it also represents a crossroad of descending serotonergic pathways. Activation in the periaqueductal gray matter of the TRPV1 and CB1 receptors is adapted to produce an antinociceptive effect dependent on these descendant control systems. This work of this thesis has led to re-affirm that the analgesic action induced by paracetamol involves a supra-spinal mechanism dependent on the FAAH enzyme in pathological conditions. Specifically, we investigated the role of the triad FAAH/TRPV1/CB1 in the periaqueductal gray matter. We found that paracetamol interacted with the cell signaling pathway mGluR5-PLC-DAGL responsible for production of the endocannabinoid 2-AG. This mechanism can explain both the close collaboration between the TRPV1 and CB1 receptors in the analgesic effect of paracetamol and the reinforcing of serotonergic descending pathways. Paracetamol is thus a prodrug whose cerebral action involves a set of complex systems to mediate its analgesic effect. This attractive mechanism opens the track to new painkillers ever more effective with fewer side effects, reflected paracetamol mechanism.

L'obésité et les maladies du foie associées (NAFLD) augmentent le risque et la sévérité de l’hépatotoxicité induite par certains xénobiotiques, mais les mécanismes impliqués sont encore mal compris. Pour l'éthanol et le paracétamol (APAP), le rôle du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) hépatique est suspecté car l'activité de cette enzyme est augmentée au cours de ces pathologies dysmétaboliques. Le 1er objectif de notre travail expérimental a été de mettre au point un modèle cellulaire de NAFLD caractérisé non seulement par l'accumulation de triglycérides mais aussi par l’augmentation de l'activité du CYP2E1. Pour cela, des cellules humaines HepaRG différenciées ont été incubées pendant une semaine avec de l'acide stéarique ou de l'acide oléique, en présence de 3 concentrations différentes d'insuline. Les triglycérides cellulaires et l'expression de gènes induits au cours de la stéatose étaient similaires avec les deux acides gras. Cependant, l'activité du CYP2E1 était significativement augmentée uniquement par le stéarate et ceci était associé à une diminution de l'activité du CYP3A4, une autre caractéristique des NAFLD. L’activité du CYP2E1 dans les cellules HepaRG était réduite par l'insuline d'une manière concentration-dépendante et cet effet était reproduit sur des hépatocytes humains en culture primaire. Ainsi, l'activité du CYP2E1 était la plus élevée dans les cellules HepaRG cultivées avec du stéarate et sans insuline. Le 2ème but de notre étude était ensuite d'évaluer la cytotoxicité de l’APAP sur des cellules HepaRG présentant ou non une stéatose et une induction du CYP2E1. Des expériences avec une large gamme de concentrations d’APAP (de 1 à 20 mM) indiquaient que la perte cellulaire d'ATP et du glutathion (GSH) était presque toujours plus forte en présence de stéarate. Dans les cellules prétraitées avec le chlorméthiazole (CMZ, un inhibiteur du CYP2E1), la moindre diminution d’ATP était plus importante en présence de stéarate, avec de faibles (2,5 mM) ou de fortes (20 mM) concentrations d’APAP. Cependant, en l'absence d'insuline, la moindre chute d’ATP induite par le CMZ était significativement plus forte uniquement pour 20 mM d’APAP. Étonnamment, suite au prétraitement par le CMZ, il n'y avait pas de protection vis-à-vis de la diminution du GSH et de la formation des adduits APAP-protéines. Enfin, les concentrations du métabolite APAP-glucuronide étaient significativement augmentées en présence d'insuline. Ainsi, lorsqu’elle est étudiée dans des conditions spécifiques de culture, la lignée cellulaire HepaRG semble être un modèle intéressant de NAFLD, notamment en ce qui concerne les activités du CYP2E1 et du CYP3A4. Nos données suggèrent aussi que l’induction du CYP2E1 observée au cours des NAFLD pourrait être secondaire à l'accumulation de certains acides gras et à la présence d’une faible signalisation insulinique dans le foie. Ainsi, ce modèle cellulaire peut être utilisé pour mettre en évidence les principaux facteurs métaboliques et hormonaux favorisant hépatotoxicité de l’APAP chez les personnes obèses. Cette thèse inclut également une revue de la littérature sur l’hépatotoxicité de l’APAP dans le contexte de l’obésité et des NAFLD (Michaut et al., Liver Int 2014). / Obesity and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) are able to increase the risk and the severity of hepatotoxicity induced by some xenobiotics including drugs, but the involved mechanisms are still poorly understood. For toxic compounds such as ethanol and acetaminophen (APAP), a role of hepatic cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) is suspected since the activity of this enzyme is consistently enhanced during obesity and NAFLD. The first aim of our experimental study was to set up a cellular model of NAFLD characterized not only by triglyceride accumulation but also by higher CYP2E1 activity. To this end, differentiated human HepaRG cells were incubated during one week with stearic acid, or oleic acid, in the presence of 3 different concentrations of insulin. Cellular triglycerides and the expression of lipid-responsive genes were similar with both fatty acids. However, CYP2E1 activity was significantly increased only by stearate and this was associated with lower CYP3A4 activity, another metabolic feature reported in NAFLD. CYP2E1 activity in HepaRG cells was reduced by insulin in a concentration-dependent manner and this effect was reproduced in cultured primary human hepatocytes. Hence, the highest CYP2E1 activity was observed in HepaRG cells with stearate and without insulin. Next, the second aim of our study was to assess APAP cytotoxicity in HepaRG cells presenting or not lipid accretion and CYP2E1 induction. Experiments with a large range of APAP concentrations (1 to 20 mM) showed that the cellular loss of ATP and glutathione (GSH) was almost always stronger in the presence of stearic acid. In cells pretreated with the CYP2E1 inhibitor chlormethiazole (CMZ), recovery of cellular ATP was significantly higher in the presence of stearic acid with both low (2.5 mM) and high (20 mM) concentrations of APAP. However, in the absence of insulin, CMZ-induced ATP recovery was significantly greater only for 20 mM of APAP. Surprisingly, there was no recovery of cellular GSH and no reduction of APAP-protein adducts following CMZ pretreatment. Finally, levels of APAP-glucuronide were significantly enhanced in the presence of insulin. Hence, when studied in specific conditions of culture, the HepaRG cell line can be a valuable model of human NAFLD, especially regarding CYP2E1 and CYP3A4 activity. Our data also suggest that higher CYP2E1 activity in NAFLD could be secondary to the hepatic accumulation of some fatty acids and to the presence of low insulin signaling. This cellular model can be thus used to unveil the main metabolic and hormonal factors favoring APAP hepatotoxicity in obese individuals. This thesis also includes a review on APAP hepatotoxicity in the context of obesity and NAFLD (Michaut et al., Liver Int 2014).

Contexte : Il y a très peu de données sur l’utilisation et la sécurité CV du paracétamol et des AINS à faible dose en l’automédication. Objectifs : établir les caractéristiques des utilisateurs, évaluer et comparer le risque de syndrome coronarien aigu (SCA), associé au paracétamol (P) et à l'ibuprofène à dose antalgique (IDA). Méthodes : Études d'utilisation, études de cohorte auto-contrôlées (self-controlled cohort - SCC), étude de cohorte appariée sur le score de propension et étude cas-témoin nichée (CTN) ont été réalisé dans l’Echantillon Généraliste Bénéficiaires (EGB) en incluant les épisodes de traitement d’IDA et de P chez les adultes entre 2009 et 2014. Des risques de SCA ont été estimés par les rapports de taux d'événement (RTE) ou les hazard ratios (HRs) avec l’IC à 95%. Résultats : L’utilisation d’OSI et de P concerne surtout des jeunes pour des courtes durées de traitement. Les études SCC ont inclu 316265 et 1025877 épisodes d’IDA et P respectivement chez 168407 et 342494 utilisateurs. Chez les utilisateurs d'aspirine à faible dose (AFD) (3,5% et 5,3% des épisodes d’IDA et de P), le risque de SCA a augmenté après la dispensation d’IDA (RTE 1,52 [1.07 à 2.16]) mais diminué après la dispensation de P (HR 0,39 [0,32 à 0,47]). Chez les non-utilisateurs d’AFD (96,5% d’IDA et 94,7% de P), le risque de SCA n’a augmenté qu’après P (1,32 [1,16 à 1,49]). Dans l'étude de cohorte appariée (age moyen 45 ans), il n'y avait pas de différence entre le P et l’IDA sur la durée totale du suivi (HR 0,97 [0,71 à 1,32]), en dépit d'une augmentation plus élevée avec l’IDA dans les 2 premières semaines (1,75 [1,08 à 2,82]). Dans l'étude CTN (age moyen 67), le risque n’a augmenté qu’avec P, pas avec l’IDA (P : 1,36 [1,23 à 1,50]; IDA : 1,16 [0,78 à 1,72]). 11. Conclusion : Le risque de SCA associé à l’IDA ou au P varie en fonction du statut d’utilisation d’AFD et de l'âge. Pour l’IDA, le risque n'a augmenté que chez les utilisateurs d’AFD. Au contraire, pour P, le risque a augmenté seulement chez les non-utilisateurs d’AFD. Chez les jeunes non-utilisateurs d’AFD, il n'y avait pas de différence entre l’IDA et le P (étude de cohorte apparié). Chez les patients âgés (étude CTN), P semble être associé à un risque plus élevé. / Background : There is little data about the CV safety of Paracetamol (P) and OTC NSAIDs. Objectives : Describe usage patterns, to evaluate and compare the risk of acute coronary syndrome (ACS) associated with P and OTC-Strength ibuprofen (OSI). Methods : Drug utilisation, self-controlled cohort (SCC), propensity score- (PS) matched cohort, nested case-control (NCC) studies were conducted in the Echantillon Généraliste Bénéficiaires (EGB). Studies included P and OSI treatment episodes in adults in 2009-2014. Risks were quantified by event rate ratios (ERRs) or hazard ratio (HRs) with 95% CI. Results : Use of OSI and P concerning mostly young persons for short durations. The SCC studies included 316265 OSI and 1025877 P episodes in 168407 and 342494 users. In low-dose aspirin (LDA) users (3.5% OSI and 5% P episodes), ACS risk increased after OSI dispensing (ERR 1.52 [1.07-2.16]) but decreased after P (HR 0.39 [0.32-0.47]). In LDA nonusers, ACS risk increased after P (1.32 [1.16-1.49]), but not after OSI (1.22 [0.63-2.36]). In the PS-matched study (mean age 45), there was no difference between P and OSI over the total follow-up (HR 0.97 [0.71-1.32]), despite a higher increase with OSI in the first 2 weeks (1.75 [1.08-2.82]). In the NCC study (mean age 67), the risk increased with P but not with OSI (P: 1.36 [1.23-1.50]; OSI: 1.16 [0.78-1.72]). Conclusion : ACS risk associated with OSI or P vary according to LDA use and age. For OSI, ACS risk increased only in LDA users. Conversely, for P, ACS risk increased only in LDA nonusers. In young LDA 9 nonusers, there was no difference between OSI and P (PS-matched study). In older patients (NCC study), P appeared to be associated with a higher risk.

Le paracétamol est un analgésique parmi les plus consommés dans le monde. Les synthèses actuelles de cette molécule induisent la formation de quantités non-négligeables de sels ou de produits secondaires non valorisables. En plus d'induire de faibles économies d'atomes, la présence de ces déchets engendre des surcoûts importants pour la synthèse du paracétamol dus aux lourds traitements des réactions. Les objectifs de la thèse étaient à la fois de proposer une synthèse plus respectueuse de l'environnement mais également économiquement viable. En ce sens, deux synthèses du paracétamol ont été étudiées. La première synthèse étudiée concerne la réduction sélective du nitrobenzène en p-aminophénol, l'intermédiaire clé du paracétamol. Cette synthèse nécessite typiquement une quantité importante d'acide sulfurique qui est corrosif et engendre la formation de sels (sulfate d'ammonium) importante. Un catalyseur acide recyclable à base d'oxyde de niobium a été utilisé et associé à l'acide sulfurique. Ainsi les sélectivités en aminophénol de 74 % sans catalyseur de niobium ont été améliorées à 82 % en présence de ce catalyseur. En outre, la quantité d'acide sulfurique a été réduite au minimum sans pertes significatives de sélectivité. La deuxième synthèse est la substitution de l'hydroquinone par l'acétate d'ammonium en milieu acide acétique. Cette synthèse innovante s'est révélée être particulièrement performante car elle induit la formation du paracétamol en une étape en partant d'un produit disponible en grande quantité, avec de très bons rendements et sélectivités. De plus, un test à large échelle a permis de montrer que le paracétamol produit est facilement récupérable par précipitation et l'acide acétique récupérable par distillation. Enfin, la réaction a été testée avec succès à d'autres polyhydroxybenzènes et aux naphtols / Paracetamol is an analgesic among the most consumed in the world. Currents syntheses of paracetamol induce a quantity of salts and non-reusable by-products. These wastes lead to both a low atom economy and a high process cost due to the work-ups. The main objectives of this thesis were to propose eco-friendly and competitive synthesis of paracetamol. Two syntheses have been studied. The first one was the selective reduction of nitrobenzene to p-aminophenol, the key intermediate of paracetamol. This synthesis requires a large amount of sulphuric acid which is corrosive and induces salts formation. A reusable niobium oxide-based catalyst has been associated with sulphuric acid. This association gave better selectivities to aminophenol (82%) compare to sulphuric acid alone (74%). Moreover, the quantity of sulphuric acid has been minimized without significant loss of selectivities. The second synthesis study was the hydroquinone substitution to paracetamol with ammonium acetate in acid acetic. This new synthesis is very powerful due to the one-step synthesis of paracetamol from bulk quantity available products, with very good conversion and selectivity. Moreover, a large scale synthesis has been tested which demonstrates that paracetamol and acetic acid were easily recovered by precipitation and distillation, respectively. The reaction has been successfully extended to other polyhydroxybenzenes and naphtols

The present thesis work is dedicated to the implementation of novel electrochemical methods for the assay of drug compounds such as paracetamol and ascorbic acid and biologically relevant biothiols such as cysteine and glutathione. Particular attention has been paid to the development and application of amperometric detectors allowing for a readily surface renewing and for highly selective and sensitive assays.<p>Coupling of a screen printed electrochemical detector with a monolithic chromatographic column was performed for high-throughput analysis along with selectivity, sensitivity and good precision. The modification of a glassy carbon electrode with a perm-selective membrane was investigated in order to provide an electrochemical sensor for on-site analysis. Acetaminophen was investigated as a model drug compound because of its extensive use in drug “pain killer” medication.<p>Along with the aims of this thesis, a silver polycrystalline electrode was investigated as a sensitive and class selective electrode for the assay of small thiol-based molecules. The silver electrode was implemented for the first time as an amperometric detector coupled to liquid chromatography for the assay of thiols. Application to the study of thiol species present in white wines was realized in order to illustrate the potential of the silver working electrode as amperometric detector. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail étudie la faisabilité de différents procédés d’oxydation avancée (POAs) pour le traitement d’eaux usées industrielles. Le secteur visé est l’industrie pharmaceutique, les essais ont été menés sur des eaux synthétiques contenant deux molécules modèles: le paracétamol et la ciprofloxacine. Les procédés étudiés dans ce travail sont l’ozonation, la sonochimie, le traitement par radiation gamma et la dégradation par radiation ultraviolet. Ces techniques sont envisagées en mono-traitement ou en combinaison avec des oxydants et/ou des catalyseurs (peroxyde d’hydrogène, réactif de Fenton et zéolite Fe/MFI). Pour chaque procédé, l'influence de différents paramètres opératoires est analysée et interprétée dans l'objectif de déterminer les meilleures conditions pour la conversion et la minéralisation du chaque polluant. Parmi les paramètres étudiés se trouvent le pH, la concentration en oxydant, la concentration du catalyseur, la dose de la radiation gamma, la fréquence et la puissance ultrasonore. Des effets synergiques importants sont trouvés pour l’ozonation catalytique et pour le photo-Fenton par rapport aux procédés seuls. D’un point de vue purement énergétique, les traitements les plus efficaces sont l’oxydation radio- Fenton et l’oxydation photo-Fenton. Sur la base de ces résultats, un photo-réacteur solaire à recirculation est mis en oeuvre pour traiter par oxydation photo-Fenton des solutions synthétiques préparées avec un mélange de paracétamol et de ciprofloxacine dans l’eau du robinet mais aussi avec des eaux usées réelles dopées avec les deux composés. Dans les deux cas, la dégradation des molécules dépasse 95% dans les 15 premières minutes et la minéralisation dépasse 55% en 180 minutes. / In this work, the feasibility of paracetamol and ciprofloxacin degradation by different advanced oxidation processes (AOPs) was investigated. These molecules are representative of pharmaceutical pollutants found in wastewater. The used processes were the ozonation, the high frequency ultrasound, the gamma radiation and the ultraviolet radiation, alone or in combination with oxidizers and/or catalysts (hydrogen peroxide, Fenton’s reagent and zeolite Fe/MFI). The influence of different operations parameters (pH, oxidant concentration, catalyst concentration, gamma radiation dose and ultrasonic power and frequency) for each processes were studied, in order to determine the optimal operating ranges for the degradation and mineralization of the pharmaceuticals pollutants. Results showed marked synergistic effects by combining individual processes with hydrogen peroxide or Fenton’s reagent, being the most important synergy factors those corresponding to the heterogeneous catalytic ozonation and photo-Fenton processes. Taking into account the energy consumption, the mineralization and the synergy factor, the most effective treatments were radio-Fenton oxidation and photo-Fenton oxidation. Optimal conditions for photo-Fenton oxidation were studied in an open channel reactor at bench scale in tap water and in a real matrix from a municipal wastewater treatment plant. Samples were spiked with a mixture of the pharmaceuticals. In both cases 95% degradation within the first 15 minutes was achieved and its mineralization exceeded 55% in three hours.