Les virus sont les entités biologiques les plus abondantes et diversifiées sur Terre et leur diversité est encore très peu connue. Récemment, la métagénomique virale a facilité l'exploration de cette diversité. Néanmoins, la plupart des viromes environnementaux générés à ce jour proviennent de régions tempérées et la plupart des viromes humains proviennent d’échantillons de selles, sang ou de prélèvements oro-naso-pharyngés. L'objectif de mon travail de thèse était d’apporter de nouvelles connaissances sur les communautés virales d’environnements et d’échantillons humains les moins étudiés en utilisant une approche de métagénomique virale.La première partie de cette thèse est une revue des principaux outils d'analyse des métagénomes viraux. La deuxième partie présente la première étude de métagénomique virale dans le désert du Sahara. Dans la troisième partie de ma thèse, je présente de viromes associés a l'Homme: i) le premier métagénome viral issu d'un coprolithe humain du Moyen Âge; ii) la première étude de métagénomique virale sur de liquides péricardiques provenant de patients atteints d’une péricardite infectieuse d'origine inconnue; iii) une analyse fonctionnelle de métagénomes viraux précédemment publiés associés aux expectorations de patients atteints de mucoviscidose qui décrit les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactériophages dans ces patients.Ce travail présente ainsi des données inédites sur certaines communautés virales peu étudiées et confirme le potentiel de la métagénomique virale pour étudier la diversité virale, révéler la présence de virus inattendus ou inconnus et comprendre leur rôle dans leur écosystème d’origine. / Viruses are the most abundant and diverse organisms but little is known about their diversity. Recently, viral metagenomics has allowed performing broad unselective exploration of uncultivated viral communities, bypassing the limits of classical viral detection tools. However, most viral metagenomes are generated from temperate regions (for environmental studies) or from modern stool samples, sera/blood and naso-/oro- pharyngeal samples (for human-associated studies). Therefore, the purpose of my thesis is to study viral communities in the least investigated environments or human samples, using viral metagenomics.The first part of my thesis is a review of the main computational tools for the analysis of viral metagenomes. The second part of my thesis presents the first viromes generated from the Sahara desert. In the third part, I investigate human-associated viral communities: i) the first virome from a human coprolite; ii) the first viromes generated from human pericardial fluids, in idiopathic pericarditis cases; ii) a functional-level investigation of previously described viral metagenomes from cystic fibrosis patient sputa that focuses on antimicrobial resistance genes carried by bacteriophages to better understand the emergence of multidrug-resistance bacteria in the airways of cystic fibrosis patients.This thesis work provides original data on unexplored viral communities and shows the potential of viral metagenomics to give insights on viral diversity, reveal the presence of expected and unexpected viruses and decipher their role in the ecosystem.

L’hormone minéralocorticoïde aldostérone en se fixant à son récepteur, le récepteur minéralocorticoïde (RM), module la réabsorption de sodium au niveau du rein. De nombreuses étude sont rapporté l’implication du complexe aldostérone/RM dans les pathologies cardiovasculaires, sans que les voies de signalisation activées soient encore entièrement élucidées à ce jour. Ce travail de thèse se propose d’approfondir les connaissances sur les mécanismes de la signalisation cardiaque du RM à travers deux objectifs principaux i) l’identification de nouvelles cibles moléculaires du RM dans lecoeur et ii) la compréhension des effets physiopathologiques de son activation. Par une approche pharmacologique, nous avons montré que le diurétique torasémide n’est pas capable de bloquer la voie de signalisation minéralocorticoïde dans la lignée cellulaire de cardiomyocyte transfectée avec le RM,H9C2-RM+. L’étude de l’activité transcriptionnelle du RM cardiaque a concerné la majeure partie de ce travail de thèse. Par une approche gène candidat, nous avons mis en évidence que l’expression dugène codant pour le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF, pour connective tissue growthfactor) est augmentée par le RM et que l’aldostérone potentialise cet effet in vivo. Nous avons pu localiser CTGF spécifiquement dans les cardiomyocytes, et une étude in vitro nous a permis d’identifier que le RM se lie au niveau d’éléments de réponse hormonale dans le promoteur du gène codant pour CTGF. Des souris surexprimant le RM humain spécifiquement dans les cardiomyocytes et traitées avec de l’aldostérone ou de la corticostérone ont permis une exploration plus large des gènesdifférentiellement exprimés par les deux ligands du RM dans le coeur. L’analyse des transcriptomes cardiaques de ces souris et de leurs contrôles montre qu’une augmentation modeste de la concentration plasmatique en aldostérone induit dans le coeur l’expression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire comme la Cycline B1 ou sa kinase associée Cdk1 (pour Cyclin-dependent kinase 1). Nous avons montré également que l’aldostérone active la prolifération des cellules endothéliales cardiaques. / The mineralocorticoid hormone aldosterone binding its receptor, the mineralocorticoid receptor (MR),regulates the renal reabsorption of sodium. Several studies showed the involvement of the aldosterone/MR complex in cardiovascular diseases, even if the activated signalling pathways are still unclear. This thesis work has been established to increase the knowledge on the mechanisms of thecardiac signalling of MR using two main purposes i) the identification of new molecular targets of the MR in the heart and ii) the understanding of the pathophysiological effects of its activation. Apharmacological approach showed that the diuretic torasemide cannot block the mineralocorticoid signalling in the cell line cardiomyocytes transfected with MR, H9C2-MR+. The study of the MR’s cardiac transactivation activity formed the most important part of this thesis work. We demonstrated with a candidate gene approach that the MR increases the expression of the gene coding the connective tissue growth factor (CTGF) and the aldosterone increases even more this effect in vivo. We foundCTGF specifically expressed in cardiomyocytes and we identified in vitro that the MR binds tohormonal responsive elements on the promoter of the gene coding CTGF. In order to investigate the whole genes differentially expressed by the two ligands of MR in the heart, we treated mice with cardiomyocyte-targeted human MR over expression and their controls with aldosterone or corticosterone. The cardiac transcriptomic analyses show that the majority of aldosterone-regulatedgenes is involved in cell division as Cyclin B1 or Cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1). Also, we identified that aldosterone promotes cardiac endothelial cells proliferation.

PCSK9 est un régulateur clé du métabolisme du cholestérol par le foie à travers la dégradation lysosomiale du récepteur aux LDL (low-density lipoprotein). Alors que les mutations gain de fonction (GOF) de PCSK9 induisent une hypercholestérolémie autosomique dominante, les mutations pertes de fonctions (LOF) entraînent un taux spontanément bas de LDL-cholestérol, ainsi qu’un protection cardiovasculaire. Du fait des limitations inhérentes aux modèles d’études, tels que les lignées cellulaires transfectées ou des animaux transgéniques, les fonctions de PCSK9 restent encore mal connues. Ainsi, nous avons utiliser des cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) spécifiques de patients pour les différencier en hépatocytes et modéliser la physiopathologie liée aux mutations de PCSK9 GOF-S127R et LOF-R104C/V114A. Nous avons démontré que les hépatocytes obtenus récapitulaient la physiopathologie liés aux mutations de PCSK9. De plus, les cellules portant la mutation S127R ont montré une importante réponse au traitement par les statines, qui est corrélée à la réponse clinique des patients portant cette même mutation. Enfin, notre étude nous a permis de mettre à jour une fonction inattendue de PCSK9 dans les hiPSC et pendant leur différenciation. Elle montre que PCSK9 affecterait la prolifération des hiPSC ainsi qu’une voie de signalisation clé du développement régulée par NODAL. Cette régulation se ferait à travers une interaction directe entre PCSK9 et DACT2, un régulateur intracellulaire de la voie de signalisation de NODAL. En conclusion, les hiPSC s’avèrent être un modèle cellulaire translationnel pertinent pour mettre à jour de nouvelles fonctions hépatiques de PCSK9. / PCSK9 has been identified as a key regulator of cholesterol metabolism by the liver through inducing lysosomal degradation of the low-density lipoprotein receptor (LDLR). While PCSK9 gain-of-function (GOF) mutations induced autosomal dominant hypercholesterolemia and increased cardiovascular risk, loss-of-function (LOF) mutations are associated with low LDL-cholesterol levels and cardiovascular protection. Due to limitations inherent to current models including animal and human cells lines transfected with DNA constructs or transgenic animal models, PCSK9 functions are not fully understood. Therefore, we took advantage of patient related somatic cells reprogramming intoinduced pluripotent stem cells (hiPSC) to generate hepatocyte-like cells (HLC) and model the pathophysiology of PCSK9 mutations in dyslipidemia through focusing on two intracellular mutation forms; GOF (S127R) and LOF (R104C/V114A). We showed that HLC could recapitulate the key pathophysiological features of PCSK9 mutations. Moreover, HLC with the S127R mutation displayed an increased uptake of LDL upon statin treatment, which was correlated with the original patient clinical response. In parallel, this model enabled us to unravel a new unexpected role of PCSK9 in hiPSC and during differentiation. PCSK9 was found to affect the proliferation of hiPSC and regulate a key developmental signaling pathway mediated by NODAL. This regulation might occur by a direct interaction between PCSK9 and DACT2, an intracellular attenuator of NODAL signaling pathway. In conclusion, hiPSC provide a pertinent translational model to decipher PCSK9 hepatic functions and a novel cellular environment to highlight new functions.

Standardní postupy diagnózy dysfonie klinickým logopedem mají své nevýhody, především tu, že je tento proces velmi subjektivní. Nicméně v poslední době získala popularitu automatická objektivní analýza stavu mluvčího. Vědci úspěšně založili své metody na různých algoritmech strojového učení a ručně vytvořených příznacích. Tyto metody nejsou bohužel přímo škálovatelné na jiné poruchy hlasu, samotný proces tvorby příznaků je pracný a také náročný z hlediska financí a talentu. Na základě předchozích úspěchů může přístup založený na hlubokém učení pomoci překlenout některé problémy se škálovatelností a generalizací, nicméně překážkou je omezené množství trénovacích dat. Jedná se o společný jmenovatel téměř ve všech systémech pro automatizovanou analýzu medicínských dat. Hlavním cílem této práce je výzkum nových přístupů prediktivního modelování založeného na hlubokém učení využívající omezené sady zvukových dat, se zaměřením zejména na hodnocení patologických hlasů. Tato práce je první, která experimentuje s hlubokým učením v této oblasti, a to na dosud největší kombinované databázi dysfonických hlasů, která byla v rámci této práce vytvořena. Předkládá důkladný průzkum veřejně dostupných zdrojů dat a identifikuje jejich limitace. Popisuje návrh nových časově-frekvenčních reprezentací založených na Gaborově transformaci a představuje novou třídu chybových funkcí, které přinášejí reprezentace výstupů prospěšné pro učení. V numerických experimentech demonstruje zlepšení výkonu konvolučních neuronových sítí trénovaných na omezených zvukových datových sadách pomocí tzv. "augmented target loss function" a navržených časově-frekvenčních reprezentací "Gabor" a "Mel scattering".

La gravité terrestre est une contrainte mécanique fondamentale exercée sur les organismes vivants et contre laquelle nous avons adapté nos stratégies de posture et de locomotion ainsi que toutes les régulations métaboliques et cardiovasculaires. Outre le stimulus mécanique direct, la gravité est mesurée par l'organe vestibulaire, premier système sensoriel à émerger chez les protochordés il y a environ 500 millions d'années, aussi précocement que le système visuel. Le système vestibulaire a alors été asservi aux fonctions d'équilibre et de stabilisation du regard, par des réflexes posturaux et oculaires, fonctions récemment enrichies d’un rôle clé dans la cognition spatiale et sociale chez l’adulte. Ses capacités d’encodage des mouvements de la tête, des accélérations du corps et de la gravité terrestre font de ce système un acteur majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation et la mémorisation spatiale. Nous avons émis l'hypothèse que la perception sensorielle vestibulaire de la gravité via les otolithes pourrait jouer un rôle crucial non seulement chez l’adulte mais également dans les premières étapes du développement des fonctions sensorimotrices et cognitives. Pour la première fois, nous avons étudié un modèle de souris original (souris Head-tilt, B6Ei.GL-Nox3Het / J) présentant une absence congénitale sélective de gravisenseurs vestibulaires. Les souris présentaient un retard dans l'acquisition des réflexes sensorimoteurs, des capacités d’orientation spatiale par guidage olfactif, d'une communication mère-petits par ultrasons alors que les soins maternels étaient normaux. Un retard dans la locomotion et des troubles hyperactifs avec stéréotypies ont également été montré. Nous démontrons ainsi que le développement des individus sur Terre possède une période critique dépendante de la perception sensorielle vestibulaire de la gravité, au moins entre les jours post-nataux 6 à 10 chez les rongeurs. Les informations otolithiques jouent également un rôle clé chez l’adulte dans les fonctions motrices, les processus mnésiques spatiaux et non spatiaux et dans la régulation émotionnelle. Une corrélation entre ces troubles et le retard développemental a été mis en évidence. Nous travaillons actuellement sur les effets de stimulations sensorielles précoces sur le développement et les fonctions adultes chez la souris Het ainsi que sur la caractérisation structurale et fonctionnelle au niveau cérébral des atteintes développementales et comportementales observées. Les observations chez les souris Het corroborent les symptômes rapportés chez les enfants vestibulo-déficients, soutenant le besoin d'un meilleur dépistage des maladies vestibulaires pendant l'enfance. De manière intéressante, les symptômes de ces souris correspondent à ceux présentés par des modèles murins validés d'autisme et réactualiseraient l’importance de la graviception vestibulaire dans la physiopathologie et la thérapie des troubles du spectre autistique (TSA) et autres maladies neurodégénératives au cours du développement. / Earth’s gravity is a fundamental mechanical constraint for living organisms against which we have adapted our strategies of posture and locomotion as well as all metabolic and cardiovascular regulations. Beyond the mechanical stimulus, the vestibular organ is the first sensory system to emerge in protochordates about 500 million years ago, as early as the visual system, encoding the gravity strength into the brain. The vestibular system has since then been devoted to balance and gaze stabilization supported by postural and ocular reflexes, recently fortified with a key role in spatial and social cognition in adults. Its encoding abilities of head movements, body accelerations and Earth's gravity make this system a major player in the perception of verticality, navigation, orientation and spatial memorization. We have hypothesized that vestibular sensory perception of gravity might play a crucial role not only in adults, but also during the first stages of development in both sensorimotor and cognitive functions. For the first time, we have investigated an original mouse model (Head-Tilt mice, B6Ei.GL-Nox3Het/J) with selective congenital absence of vestibular gravisensors. Our data highlights that mouse pups suffered from a delay in the acquisition of sensorimotor reflexes, spatial olfactive guidance, path integration and ultrasonic communication while maternal care remained normal. In addition, a delay in locomotor development and the appearance of were observed during the late stage of development. We demonstrate that development on Earth has a critical period dependent on the vestibular sensory perception of gravity, at least between postnatal days 6 to 10 in rodents. We have shown that otolithic information plays a key role in the adult motor functions, spatial and non-spatial memory processes, reference frames choice but also in emotional regulation. These disorders have been correlated with early developmental delay. We are currently working on the effects of early sensory stimulation on development and adult functions in our Het mouse model as well as on the structural and functional characterization at the cerebral level of observed developmental and behavioral impairments. Observations in Het mice corroborate with symptoms reported in vestibulo-deficient children, supporting the need for better screening of vestibular diseases during childhood. Remarkably, the symptoms of our vestibulo-congenital deficient mice investigated here matched with the profile of validated mouse models of autism and re-update the significance of vestibular graviception in the physiopathology and therapy of autism spectrum disorders during its development.

Calcium (Ca) homeostasis is the maintenance of a stable plasma Ca concentration in the human body in the presence of Ca variability in the physiological environment (e.g. by ingestion and/or excretion). For normal physiological function, the total plasma Ca concentration must be maintained within a very narrow range (2.2-2.4mM). Meeting such stringent requirements is the task of a regulatory system that employs parathyroid hormone (PTH) and calcitriol (CTL) to regulate Ca flux between the plasma and the kidneys, intestines and bones. On the other hand, plasma phosphate control is less tightly, but simultaneously, regulated via the same hormonal actions. Chronic imbalances in plasma Ca levels are associated with disorders of the regulatory organs, which cause abnormal hormonal secretion and activity. These changes in hormonal activity may lead to long-term problems, such as, osteoporosis (increased loss of bone mineral density), which arises from primary hyperparathyroidism (PHPT) – hyper secretion of PTH. Existing in silico models of Ca homeostasis in humans are often cast in the form of a single monolithic system of differential equations and are not easily amenable to the sort of tractable quantitative analysis from which one can acquire useful fundamental insight. In this research, the regulatory systems of plasma Ca and plasma phosphate are represented as an engineering control system where the physiological sub-processes are mapped onto corresponding block components (sensor, controller, actuator and process) and underlying mechanisms are represented by differential equations. Following validation of the overall model, Ca-related pathologies are successfully simulated through induced defects in the control system components. A systematic approach is used to differentiate PHPT from other diseases with similar pathophysiologies based on the unique hormone/ion responses to short-term Ca disturbance in each pathology model. Additionally, based on the changes in intrinsic parameters associated with PTG behavior, the extent of PHPT progression can be predicted and the enlarged gland size estimated a priori. Finally, process systems engineering methods are used to explore therapeutic intervention in two Ca-related pathologies: Primary (PHPT) and Secondary (SHPT) Hyperparathyroidism. Through parametric sensitivity analysis and parameter space exploration, the calcium-sensing receptor (sensor) is identified as a target site in both diseases and the extent of potential improvement is determined across the spectrum of severity of PHPT. The findings are validated against existing drug therapy, leading to a method of predicting drug dosage for a given stage of PHPT. Model Predictive Control is used in drug therapy in SHPT to customize the drug dosage for individual patients given the desired PTH outcome, and drug administration constraints. / Ph. D.

No / Although the regulation of pigmentation is well characterized, it remains unclear whether cell-autonomous controls regulate the cyclic on–off switching of pigmentation in the hair follicle (HF). As human HFs and epidermal melanocytes express clock genes and proteins, and given that core clock genes (PER1, BMAL1) modulate human HF cycling, we investigated whether peripheral clock activity influences human HF pigmentation. We found that silencing BMAL1 or PER1 in human HFs increased HF melanin content. Furthermore, tyrosinase expression and activity, as well as TYRP1 and TYRP2 mRNA levels, gp100 protein expression, melanocyte dendricity, and the number gp100+ HF melanocytes, were all significantly increased in BMAL1 and/or PER1-silenced HFs. BMAL1 or PER1 silencing also increased epidermal melanin content, gp100 protein expression, and tyrosinase activity in human skin. These effects reflect direct modulation of melanocytes, as BMAL1 and/or PER1 silencing in isolated melanocytes increased tyrosinase activity and TYRP1/2 expression. Mechanistically, BMAL1 knockdown reduces PER1 transcription, and PER1 silencing induces phosphorylation of the master regulator of melanogenesis, microphthalmia-associated transcription factor, thus stimulating human melanogenesis and melanocyte activity in situ and in vitro. Therefore, the molecular clock operates as a cell-autonomous modulator of human pigmentation and may be targeted for future therapeutic strategies.

Yes / A key goal for archaeozoology is to define and characterise pastoral farming strategies. In the last decade, some of the most innovative approaches for addressing these questions have centered on the mammalian dentition, including inter alia sequential sampling of stable isotopes, dental microwear analysis and the study of dental pathologies. It is when these techniques are integrated and combined with more traditional approaches, such as tooth eruption and wear, however, that their full potential is realised. In this article we demonstrate how such an integrated dental analysis combining isotopes, microwear, dental development, dental pathologies, tooth eruption and wear can be used to elucidate changing pastoral practices and their impacts on the landscape from the Iron Age and Viking-Late Norse periods in the North Atlantic islands, a period of significant socio-economic and cultural change in this region. Analysis focuses on two case study sites, Mine Howe, dating to the Atlantic Middle Iron Age (MIA) and the Earls’ Bu, one of the residences of the Orkney Earl’s from the 10th to 13/14th centuries AD. Each of the techniques applied to the sheep/goat and cattle dentition identifies clear differences between the two sites, in diet, in culling season, herd health and stress levels, all of which point to potential differences in underlying husbandry practices. These are related to wider socio-economic developments in Orkney at these periods, specifically increasing control of pastoral resources and economic production by North Atlantic elites in the MIA and the emergence of manorial estates in Late Norse/Early Medieval Scandinavia. / AHRC PhD studentships; British Academy Mid-Career Fellowship (2014-5)

Les cellules neurales expriment des molécules dites immunes qui peuvent exercer des rôles différents de ceux exercés dans le système immunitaire. Les molécules du CMH-I classiques présentent des peptides représentatifs du contenu protéique de chaque cellule aux sentinelles du système immunitaire. Cependant, il est documenté que ces molécules ont aussi des fonctions « non immunes ». En effet, les molécules du CMH-I classiques jouent un rôle dans l'établissement et la plasticité des synapses. Sur divers types cellulaires, elles peuvent aussi interagir avec des récepteurs membranaires en cis, moduler leur stabilité à la membrane et en conséquence leur activité. RAE-1 est un membre de la famille des molécules du CMH-I, décrite initialement dans le système nerveux central embryonnaire. Pour le système immunitaire, RAE-1 est un ligand du récepteur activateur NKG2D, exprimé par les cellules NK, NKT, les lymphocytes T γδ et CD8+. RAE-1 est peu ou pas exprimé dans la plupart des tissus adultes. Son expression est induite par le stress génotoxique, la transformation tumorale ou l'infection virale ce qui permet au système immunitaire d'éliminer les cellules « malades » grâce à l'activation des cellules cytotoxiques exprimant NKG2D. Je décris l'expression de RAE-1 par les cellules neurales progénitrices et le rôle non immun de cette molécule dans la prolifération cellulaire. L'expression de RAE-1 est fortement corrélée au niveau de prolifération cellulaire et est dépendante du facteur de croissance EGF. / Neural cells express immune molecules which roles differ from those in the immune system. Classical MHC-I molecules present peptides originated from the proteic content of each cell to patrolling immune cells. However, these molecules can also have nonimmune roles. Indeed, classical MHC-I molecules participate in the establishment of synapses and synaptic plasticity. They can also interact in cis with different membrane receptors on different cell types, and modulate the receptors' membrane stability and activity. RAE-1, a member of MHC-I family, was initially described in the embryonic central nervous system. In the immune system, RAE-1 is a ligand of the activating receptor NKG2D, expressed by NK cells and by NKT, γδT and some CD8+ T lymphocytes. RAE-1 is weakly or not expressed in most adult tissues. Its expression is induced by genotoxic stress, tumoral transformation or viral infection and triggers the elimination of transformed cells by the cytotoxic immune cells which express NKG2D. I describe here the expression of RAE-1 by neural progenitor cells and its role in cell proliferation. RAE-1 expression level is highly correlated with the rate of cell proliferation and depends on the presence of epidermal growth factor (EGF). Exposition to EGF induces the colocalization of RAE-1 and phosphorylated EGF-receptor (EGFR) inside lipid rafts and endocytosed vesicles, which supports a role of RAE-1 as a partner of EGFR. RAE-1 expression is also induced in the nervous tissue in different models of CNS pathologies. In these conditions, RAE-1 could be expressed by proliferating microglia under the control of M-CSF.

Cette thèse explore la clinique de l’enfant violent au travers du concept de « violence infantile » qui permet d’en dégager toutes les potentialités et de maintenir un regard créatif sur les « cliniques de l’extrême ». Loin de défendre un point de vue innéiste ou déficitaire, cette thèse envisage le recours à l’acte violent, chez des enfants présentant des troubles de la personnalité « narcissiques-identitaires », comme le témoin des faillites précoces de l’organisation du narcissisme. Au-delà de ses aspects manifestes, la « violence infantile » constitue donc un organisateur central des pathologies narcissiques dont nous retrouvons les traces jusque dans la vie adulte. Son articulation avec le geste explore la manière dont l’enfant a pu trouver à organiser sa vie pulsionnelle au contact de l’objet maternel. En lieu et place du jeu de la destructivité, l’enfant a fait l’expérience d’une destruction. La thèse envisage les destins du geste spontané confronté à un environnement qui ne s’est pas laissé utiliser. La « violence infantile » témoigne d’un jeu de bébé qui aurait dégénéré, elle est envisagée comme une tentative d’exploration de la psyché de l’objet. Cela implique des remaniements du cadre et de la posture du clinicien, qui l’engagent corporellement, condition nécessaire pour qu’une symbolisation des enjeux précoces contenus dans la « violence infantile » puisse avoir lieu. / In this thesis, the violent child’s clinical exploration is questionned using the concept of « infantile violence », which allows us to extract all the potentialities and to maintain a creative view on the extreme situations of subjectivity. In this work, children with serious personality disorder using violent acts are considered as witnesses of early failures of narcissistic organization. « Infantile violence » constitutes a central organizer of the narcissistic pathologies whose traces may be found in the adult state. His articulation with the gesture explores the way by which the child has organized his instinctual life in contact with the maternal object. In state of playing destructivity the child has experimented destruction.This work discusses the destiny of a spontaneous gesture which is confronted by an environment that does not allow for it to be used. « Infantile violence » shows a baby’s play that could have been degenerated, it is seen as an attempt to explore the object’s psyche. These facts involve revisions of setting and clinician’s posture. This leads him to a corporal engagement which is a necessary condition to allow an infantile violence symbolization.