En esta tesis, se estudiaron tres aspectos relacionados con el campo de la hemostasia y se presentan en tres capítulos independientes con un nexo común; el papel de los miRNA como nuevos reguladores del sistema hemostático. Objetivos: 1) Evaluar la regulación de FXI por miRNA en hígado humano. 2) Identificar SNP en el 3'UTR de factores de coagulación que desestabilicen la unión de miRNA con consecuencias en los niveles plasmáticos y riesgo de sufrir trombosis. 3) Estudiar el papel indirecto de miRNA sobre la regulación de las proteínas hemostáticas a través de HNF4α. Métodos: Se realizaron microarrays y búsquedas in silico de miRNAs. Líneas celulares humanas, cultivo primario de hepatocitos murinos se emplearon para transfecciones y ensayos de luciferasa. Correlaciones entre los niveles de expresión de miRNAs y mRNAs se realizaron en muestras de hígados. Se incluyeron sujetos de los estudios MEGA y LETS. Para la identificación de variantes en el 3'UTR, se seleccionaron los sujetos con niveles extremos para su secuenciación y genotipado. Resultados: 1. MiR-181a-5p regula la expresión de FXI Predicciones in silico identifican cuatro miRNA como potenciales candidatos a regular la expresión de FXI. Sólo miR-181a-5p redujo los niveles de mRNA y proteína de FXI, y el anti-miR-181-5p aumentó los niveles de mRNA y proteína de FXI en células hepáticas. Los ensayos de luciferasa demostraron una interacción directa entre miR-181-5p y el 3’UTR de F11. En hígados humanos sanos se mostró una correlación inversa y significativa entre los niveles de mRNA de F11 y de miR-181a-5p. 2. Identificación de una variante en el 3’UTR del F11 potencialmente regulada por miRNA En dos estudios caso-control, se secuenciaron los 3'UTR de 9 genes hemostáticos en sujetos con niveles plasmáticos extremos. Se identificaron 26 variantes, 4 de ellas con diferencias significativas entre los grupos de los extremos [F2: rs1799963 (previamente descrita) y F11: rs4253429, rs4253430 y rs1062547]. Los SNP de F11 mostraron un alto desequilibrio de ligamiento con las variantes funcionales descritas rs2289252 y rs2036914. El análisis en controles con el alelo silvestre para estas variantes conocidas de F11 mostró que rs1062547 y rs4253430 se asociaban con un aumento significativo de la actividad FXI. Se evaluaron aquellos SNP que pudieran perturbar la unión de miRNA in silico e in vitro. La predicción in silico reveló que la presencia de estos SNP podrían interferir en la unión de 2 miRNA (rs1062547 con miR-513a-5p y rs4253430 con miR-544). Los ensayos de luciferasa mostraron que sólo miR-544 disminuía significativamente su actividad. Dicha inhibición no se observó cuando se utilizó un vector mutado con rs4253430. 3. MiR-24 y miR-34a regulan la expresión de proteínas hemostáticas a través de HNF4α Se encontraron correlaciones positivas y muy significativas entre los niveles de expresión de HNF4A y dianas hepáticas de la coagulación. Los hígados con niveles extremos de miRNA mostraron asociaciones inversas con los niveles de expresión de factores de coagulación. Estos resultados sugieren que las diferencias en la expresión de mRNA de HNF4A pueden explicar, en parte, las variaciones individuales observadas en la expresión de factores de coagulación en el hígado humano. MiR-24 y miR-34a se unen a varios sitios en HNF4A humano. MiR-24 y miR-34a redujo los niveles diferentes proteínas hemostaticas en HepG2. En tejido hepático sano se observaron correlaciones negativas entre los niveles de HNF4A, miR-24 y miR-34a. Además, miR-24 y miR-34a redujeron los niveles del HNF4α y los niveles de expresión de diferentes proteínas hemostáticas en hepatocitos murinos. Conclusiones: Aproximaciones in silico, in vitro y ex vivo, han mostrado que ciertos miRNA funcionan como reguladores de la expresión de diversos factores hemostáticos. Las consecuencias patológicas de estas regulaciones quedan por ser exploradas. / In the present Thesis, I have addressed three points of investigation in the thrombosis field that have been reported as independent Chapters with a common nexus, the role of miRNAs as new regulators of the hemostatic system. Aims: 1) To investigate the potential relevance of miRNAs as new elements that may modulate FXI in human liver. 2) To identify 3’UTR variants in coagulation genes that influence coagulation factor levels and deep vein thrombosis risk through miRNA modulation. 3) To gain a deeper insight into the physiological modulator role of miRNAs in the expression of coagulation factors regulated by HNF4α. Methods: Microarray and in silico search of miRNAs were performed. Human cell lines and Murine hepatocyte primary culture were used for transfections (in vitro validation). Luciferase assays were used. Ex vivo correlations between miRNAs and mRNAs expression levels were performed in liver samples. Study subjects from MEGA and LETS studies were included. For the identification of 3’UTR variants, we selected subjects with extreme levels. Sequencing and genotyping were performed in 3’UTR of hemostatic factors genes. Results: 1. MiR-181a-5p regulates FXI expression in human liver In silico predictions suggest that 4 miRNAs may bind to F11 mRNA. However, only miR-181a-5p inhibits FXI by decreasing levels of both F11 mRNA and protein expression, anti-miR-181-5p increased both mRNA and protein levels of FXI in human. The expression of F11 mRNA in human liver is inversely correlated with the expression of miR-181a-5p, demonstrating for the first time that F11 expression may be regulated by miRNAs. This new regulatory mechanism of F11 expression could partially explain the interindividual variability of plasma FXI found in population. 2. Identification of a variant in the F11 3'UTR potentially regulated by miRNA In two case-control studies, 3’ UTRs of selected coagulation factor genes were sequenced. Four (in F2 and F11) of the 28 variants identified, were clearly more prevalent in low than high levels. F11 SNPs were in partial, inverse linkage (0.4 ≤r2<0.5) with functional variants rs2289252 & rs2036914 previously described. In wildtype carriers of the known variants, rs1062547 and rs4253430 were associated with plasma F11 activity, but none of the variants were associated with venous thrombosis risk. In silico prediction revealed that certain SNPs might disturb the binding sites of miRNAs. In vitro data, confirmed that only miR-544 showed a significant decrease of the luciferase activity in comparison with a scrambled control. This inhibition was not observed when using a mutated vector with rs4253430. 3. MiR-24 and miR-34a regulate several hemostatic proteins expression through HNF4α modulation In human healthy livers we observed significant and positive correlations between expression levels of both HNF4A and several hemostatic proteins. In samples with extreme levels of miR-24 and miR34a, we observed that HNF4A and hemostatic factors transcript levels were inversely correlated. Variations in the expression of these miRNAs could partly explain differences of HNF4A expression levels and therefore levels of several hemostatic factors in healthy subjects. MiR-24 and miR-34a bind to several sites on human HNF4A. In HepG2 cells, miR-24 transfections reduced expression levels of F10, F12, PROC, and PROS1, these latter were also reduced with miR-34a as well asSERPINC1 and PROZ transcript levels. HNF4A transcripts levels were negatively correlated with miR-24 and miR-34a levels in human healthy livers. In murine hepatocytes, miR-24 and miR-34a transfections reduced HNF4α levels and the expression levels of various hemostatic proteins. Conclusions: The present thesis identifies diverse mechanisms implicating miRNAs in the control of hemostasis. Further studies will help in linking these gene-silencing processes with pathologic processes as well as translating them into practical application.

OBJETIVOS 1. Señalar la validez del uso de las OPG en la visualización y medición de las estructuras anatómicas más importantes, mediante el estudio de la correlación de en mandíbulas secas y sus respectivas OPG, de las siguientes estructuras anatómicas. a. Ángulo mandibular. b. Altura ósea a nivel del mentón y agujeros mentonianos. c. Altura y anchura de la rama mandibular. d. Distancia del agujero mentonianos. 2. Medir valores del ángulo mandibular en OPG de pacientes con TTM y pacientes sanos, y ver las posibles diferencias existentes entre ellos. 3. Relacionar el ángulo mandibular con la edad, el género, las clases de Angle, ausencias dentarias, las facetas de desgaste y el tipo de TTM, para determinar si los pacientes que presentan el ángulo mandibular más grande tienen tendencia a padecer patología de la ATM. MATERIAL Y METODO Se realizaron medidas del ángulo mandibular con un goniómetro plástico, y con un calibre marca pressisa se tomaron las medidas de la altura ósea a nivel del mentón y agujeros mentonianos; altura y anchura de la rama mandibular; distancia del agujero mentonianos en 41 mandíbulas secas, posteriormente se realizaron las OPG. Para medir el ángulo mandibular en las OPG se trazaron dos tangentes en él borde de la rama mandibular y el cuerpo, el resto de medias fueron realizadas igual que en las mandíbulas secas .En la segunda parte del estudio se evaluaron las historias de 102 pacientes de la unidad de ATM de la Clínica Odontológica Universitaria y 110 pertenecientes a los pacientes que acuden sin presentar patología. Los datos obtenidos fueron la edad, género, clase de Angle, ausencias dentales, ángulo mandibular, facetas de desgastes y patología de ATM, en el caso de los pacientes con TTM. Todos los datos fueron analizados con el programa estadístico SPSS 19. CONCLUSIONES 1. La OPG es una prueba radiográfica fiable, con una sólida validez estadística, para ser usada como técnica diagnóstica en la determinación de la medida del ángulo mandibular y su correlación con medidas reales. 2. La OPG no es una prueba fiable para medir la altura ósea del mentón, la altura ósea a nivel del agujero mentoniano, la distancia intermentoniana , la altura de la rama y la anchura de la rama mandibular. 3. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en las medidas del ángulo mandibular entre los pacientes sanos y los que presentan TTM, encontrándose que en los pacientes sanos el ángulo mandibular es mayor, es decir, más obtuso. 4. En pacientes sanos y enfermos, y tanto en el lado derecho como izquierdo, se han encontrado relaciones estadísticamente significativas entre las ausencias dentarias y la medida del ángulo mandibular, siendo éste mayor en aquellos pacientes que presentan una ausencia. / OBJECTIVES 1. Report the validity of the use of OPG in the visualization and measurement of the most important anatomic structures, studying the correlation in dry jaws and their respective OPG, of the following anatomical structures. a. Mandibular angle. b. Bone heigh at chin and mental foramina (holes) level. c. Heigh and width of mandibular ramus. (Mandibular ramus heigh and width). d. Interforaminal distance. 2. To measure the mandibular angle in OPG of patients with TMD and healthy patients and look for the possible differences between them. 3. To relate the mandibular angle with age, gender, Angle molar class, missing teeth, wear facets and the type of TMD, to determine whether patients who present the greatest mandibular angle are prone to TMJ pathology. METHODOLOGY Mandibular angle measurements were performed with a plastic goniometer. The bone heigh at chin and mental foramina, the heigh and width of mandibular ramus and the distance between mental foramina (foramen, holes) were measured with a caliper (pressisa®) in 41 dry mandibles and posteriorly OPGs were obtained. To measure the mandibular angle in the OPG two tangents were traced at the edge o mandibular ramus and body. The rest of measurements were performed like in the dry mandibles. In the second part of the study, 102 patients' records were evaluated in the TMJ unit of the university dental clinic and 110 records of the patients who come without presenting pathology were also evaluated. The collected data included age, gender, Angle molar class, missing teeth, mandibular angle, wear facets and TMJ pathology, in case of patients with TMD. All data were analyzed using the statistical program SPSS 19. CONCLUSIONS 1. PG is a reliable radiographic test, with a strong statistical validity to be used as a diagnostic technique in determining the extent of the mandibular angle and its correlation with real measurements. 2. OPG is not a reliable way to measure bone height at chin level, bone height at mental foramen level, the interforaminal distance, height and width of the mandibular ramus. 3. No statistically significant differences were found in measurements of mandibular angle between healthy patients and those with TMD. finding that in healthy patients mandibular angle is greater, more obtuse. 4. Both healthy and sick patients, and both the right and left side, found statistically significant relationships between missing teeth and the values of mandibular angle, being greater in those patients with missing teeth.

1. INTRODUCCIÓN Hemos ideado un sistema de clasificación numérica de las alteraciones degenerativas de la columna lumbar. En esta tesis presentamos esta clasificación numérica, junto con un estudio que avala su reproducibilidad interobservador. a. Clasificación numérica Valoraremos las alteraciones degenerativas discales y articulares por cada unidad: Alteraciones discales:  0: Disco sano.  1: Pérdida en la intensidad de señal del disco.  2: Protrusión discal.  3: Herniación discal. Alteraciones articulares:  4: Signos artrósicos  5: Estenosis de canal. Sumando las alteraciones discales y articulares obtendremos una puntuación total. b. Patrón Lumbar Con la valoración de cada unidad se obtiene una fórmula que corresponde al grado de degeneración del raquis lumbar. Para realizarla ponemos el valor obtenido en cada unidad de derecha a izquierda empezando por la unidad 5 De esta manera podemos determinar la gravedad de la degeneración del raquis lumbar en su conjunto. 4 2. HIPÓTESIS Presentar una nueva forma de gradación de la degeneración lumbar basada en una clasificación numérica, y demostrar su utilidad y concordancia mediante un estudio interobservador. 3. OBJETIVOS 1. Demostrar la validez de la clasificación propuesta mediante un estudio interobservador y el análisis estadístico de los resultados obtenidos. 2. Valorar mediante un análisis de regresión si el tipo de observador influye en las observaciones. 4. MATERIAL Y MÉTODO Se ha realizado un estudio observacional de la columna lumbar de 25 pacientes cuya característica fundamental es que presentaban lumbalgia crónica. Las imágenes utilizadas han sido de RM. Las imágenes han sido valoradas por 12 observadores entre los que se encuentran facultativos especialistas en traumatología familiarizados con la visualización de alteraciones degenerativas del raquis, radiólogos y facultativos no familiarizados con la evaluación radiológica de la columna lumbar. A todos se les ha aleccionado sobre la manera de valorar las alteraciones observadas según la clasificación numérica descrita. Se realiza la valoración de la concordancia interobservador por medio de los porcentajes de concordancia y el valor del estadístico Kappa. 5 Posteriormente mediante un estudio de regresión se valora si el tipo de observador influye en la observación obtenida, valorando si existen diferencias entre los distintos grupos de observadores. 5. RESULTADOS Los valores del estadístico Kappa son de 0.54 en valoraciones axiales, 0.68 en sagitales, y de 0.50 en la valoración total. Los análisis de regresión concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de observadores. 6. DISCUSIÓN Los resultados obtenidos confirman que las valoraciones son homogéneas entre los distintos evaluadores, y que éstas no dependen de la especialidad del facultativo que realiza la valoración. Por consiguiente, nos parece un sistema válido, fiable y reproducible, por lo que se propone como sistema de gradación de las lesiones degenerativas del raquis lumbar. Este sistema facilita enormemente la lectura del informe radiológico, así como la clasificación del enfermo de cara al seguimiento, valoración terapéutica o inclusión en ensayos clínicos. 6 7. CONCLUSIONES 1. Se trata de un sistema de gradación válido y fiable para la valoración de las alteraciones degenerativas del raquis, dada su elevada concordancia interobservador, así como por los valores obtenidos del estadístico Kappa. 2. No existen diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de observadores. / 1. INTRODUCTION We have come up with a numeric classification system of the different degenerative changes of the lumbar spine. In this thesis we present this system along with a study that illustrates its interobserver reproductibility. a. Numeric clasification We decided to evaluate separately the discal changes on one side and articular changes on the other. Discal changes:  0: Healthy disc  1: Loss of signal intensity  2: Discal protrusión  3: Discal herniation Articular changes:  4: Signs of arthrosis (osteoarthrisis)  5: Spinal canal stenosis We obtain a total score by adding the numeric value of both discal and articular changes. b. Lumbar pattern By numerically assessing each unit of the lumbar spine, we obtain a formula that reflects its level of degeneration. To obtain the formula, one must input the numeric value obtained in each unit from right to left starting with the 5th unit. This way, we can globally evaluate the severity of lumbar spine degeneration. 4 2. HYPOTHESIS To present a new numeric evaluation scale of lumbar spine degeneration and to demonstrate its utility aswell as its interobserver consistency. 3. OBJECTIVES 1. Demonstrate the validity of the proposed classification scale using an interobserver study (including the statistical analysis of the obtained results) 2. An assessment of the influence of the type of observer with a regression analysis. 4. MATHERIALS AND METHODS Through an observational study, we analysed 25 patients of which their fundamental characteristic was the presentation of chronic lumbar pain. We used MRI obtained images. The images were evaluated by 12 different observers including specialists in traumatology familiarized with the visualization of degenerative spinal changes, radiologists and doctors non familiarized with the radiologic evaluation of the lumbar spine. Each were told how to use the proposed scale. We also obtained an assessment of the interobserver concordance by measuring the concordance percentages the kappa parameter. Finally, we used a regression study to find out if the type of observer had any influence on the obtained score. We tried to find out if there were any differences between the different groups of observers. 5 5. RESULTS The Kappa value was 0,54 in the axial assessment. 0,68 in the sagittal one and 0,50 in all. The regression analysis concluded that they were no significative statistical differences between the different groups of observers. 6. DISCUSSION The obtained results confirm that the assessment, using the proposed score, was consistent between the different observers and that such results did not depend on the speciality of the doctor using the scale. Consequently, this scale seems to be a valid system, consistent and repeatable. As such, we propose that it should be used as an evaluation tool of the degenerative changes of the lumbar spine. This tool will be a great help for the lecture of radiological reports as well as for classifying patients (for followup, therapy and studies) 7. CONCLUSSIONS: 1. The proposed system seems to be a valid assessment tool for the valoration of the spinal degenerative changes given its high interobserver concordance as well as its obtained Kappa results. 2. There was no significant statistical differences between the different observer groups.

OBJETIVOS 1. General: Diseñar un protocolo de tratamiento con Dispositivo Intraoral de Avance Mandibular (DIAM) en pacientes diagnosticados de SAHS en grado leve, moderado o severo. 2. Específicos: 2.1. Determinar la reducción en la frecuencia e intensidad del ronquido en pacientes tratados con DIAM. 2.2. Determinar qué cantidad de ajustes son necesarios para conseguir el mejor resultado en cada paciente. 2.3. Valorar si ha habido aparición de Trastornos Temporo-Mandibulares en pacientes tratados con DIAM a largo plazo (dolor muscular, dolor y ruido articular). 2.4. Valorar el éxito y la efectividad a largo plazo de los DIAM. 2.5. Determinar el efecto del dispositivo sobre el Bruxismo. 2.6. Valorar la cantidad de cambios oclusales en pacientes tratados con DIAM a largo plazo (resalte, sobremordida, desviación de línea media). 2.7. Determinar los efectos secundarios más comunes hallados por los pacientes. 2.8. Grado de adherencia al tratamiento con DIAM. 2.9. Causas más comunes de abandono de tratamiento. METODOLOGÍA Se ha estudiado una muestra de 65 pacientes diagnosticados de ronquido o SAHS leve, moderado o severo mediante una PSG o PCR. Se utilizaron dos tipos de DIAM: Silensor® y DAM®. A los pacientes se les ha realizado un protocolo de tratamiento que consta de 5 citas: 1. CITA 1 : Recogida de datos mediante historia clínica y modelos de escayola. 2. CITA 2: a la semana de la cita 1, entrega y ajuste de DIAM. Se entrega una hoja de seguimiento al paciente. 3. CITA 3: un mes tras la cita 2. Revisión de adaptación del DIAM y prueba del sueño con Apnealink® o Apnealink Plus®. 4. CITA 4: a la semana de la cita 3. a. Si IAH<5, sin somonlencia, más descansando, no ronca, pasamos a hacer revisiones cada año. b. Si IAH≥5 cambiamos conectores plásticos y volvemos a realizar prueba del sueño. 5. CITA 5: un año tras el ajuste final del dispositivo. Se realizará historia clínica completa (cita1) y prueba del sueño con Apnealink®. CONCLUSIONES 1. El DIAM es efectivo para disminuir el ronquido en todos los casos. 2. No hay un porcentaje de avance mandibular que sea común para todos los pacientes. Cada paciente tiene que ser tratado de manera individualizada. Con cada cambio de posición debe realizarse una prueba del sueño y decidir si se protruye más la mandíbula, se deja en esa posición o se retrasa a la posición mandibular anterior. A veces una protrusión excesiva puede llevar a incrementos del IAH. Recomendamos una protrusión media del 60% en roncadores y en pacientes con SAHS leve o moderado. En pacientes severos se puede empezar con una protrusión del 70%. 3. El tratamiento no afectó a la salud articular ni empeorándola ni favoreciendo la aparición de patología articular. Podemos ver incluso a nivel de ATM izquierda una mejora de los ruidos y dolores articulares con el uso del DIAM. 4. El éxito a corto plazo, cuando el dispositivo está perfectamente ajustado, es del 75.6% y una efectividad del 96.07%. El éxito a largo plazo (3.5 años tras el ajuste del dispositivo) 66,6%, hay que recordar que en muchas ocasiones es por deterioro del DIAM, la efectividad a largo plazo sí que se mantiene en el 96,07%. 5. El tratamiento con DIAM no produce mejora ni empeoramiento de los signos y síntomas de bruxismo, parece que hay una ligera tendencia a disminuir el bruxismo. Tampoco disminuye la sensibilidad muscular a la palpación. 6. A nivel oclusal producirá: disminución en la sobremordida y el resalte y aumento de la distancia intercanina mandibular. Por lo general, estos cambios son mínimos y no obligan a dejar de utilizar el DIAM. en casos en los que se produzcan cambios excesivos se puede dejar de utilizar el DIAM hasta que reviertan los cambios. 7. Se van a producir efectos secundarios subjetivos de carácter menor: aumento de la salivación, sequedad oral y dolor dental. Tenderán a producirse en mayor medida en los pacientes en los que hayamos realizado un avance mandibular mayor. 8. El grado de adherencia al tratamiento es alto, el 78,46% de los pacientes que completan el protocolo de tratamiento van a la revisión a largo plazo. 9. La causa más común de abandono de tratamiento es el costo económico del DIAM, lo que hace que algunos pacientes opten por volver al uso de CPAP o intentar tratamiento con CPAP / OBJETIVES 1. General: To design a treatment protocol with Mandibular Advancement Splint (MAS) in mild, moderate and severe OSA patients. 2. Specifics: 2.1. To determine the reduction in frequency and intensity of snoring in patients with MAS treatment. 2.2. To determine how many plastic connector changes (adjustments) are needed to achieve the best result in every patient. 2.3. To evaluate the occurrence of temporomandibular disease in patients with long term MAS therapy (muscular pain, articular noise and articular pain). 2.4. Assess MAS long-term treatment success and effectiveness. 2.5. To determine the effect of the dispositive on bruxism. 2.6. Assess the amount of occlusal changes in patients treated with long-term MAS therapy (overjet, overbite, etc). 2.7. Assess the most common side effects found by patients. 2.8. Degree of adherence to long term MAS treatment. 2.9. Most common causes of treatment dropout. METHODOLOGY A sample of 65 patients diagnosed with snoring or mild, moderate or severe OSA by PSG or PCR has been studied. Two different types of MAS has been used, Silensor® and DAM®. Every patient has undergone a treatment protocol consisting of 5 appointments: 1. Appointment 1: Data collection based on clinical history and plaster models. 2. Appointment 2: 1 week after Appointment 1, DIAM delivery and adjustment. A monitoring sheet is delivered to each patient. 3. Appointment 3: 1 month after Appointment 2, adaptation of MAS checking and sleep test with Apnealink® or Apnealink Plus®. 4. Appointment 4: 1 week after Appointment 3. a. If IAH<5, no daytime sleepiness, more rested, no snoring, we start to check the patient annually. b. If IAH≥5 we change the plastic connectors and we do a new sleep test in the new position. 5. Appointment 5: A year after the final adjustment of the device. Complete clinical history (appointment 1) and sleep test with Apnealink® or Apnealink Plus are performed. CONCLUSIONS 1. The MAS is effective in reducing snoring in all patients. 2. There is no standard amount of mandibular advancement that fits all patients. Every patient must be treated individually. We must do a sleep test with every change in the mandibular position and decide if we must protrude more the mandible, keep it in that position or set back the position through the connectors. Sometimes excessive protrusion of the mandible can lead to higher levels of AHI. 3. We recommend a mean protrusion of 60% in snorers and patients with mild to moderate OSA. In severe patients we may start with a protrusion of 70%. 4. The treatment does not affect the articular health worsening or favoring the appearance of articular pathology. We can see even in left TMJ an improvement regarding noise and joint pain with the use of MAS. 5. The short term success when the device is perfectly adjusted is 75,6% and the effectiveness 96,97%. 6. The long term success (3.5 years after device adjustment) is 66,6%. We must remember that in most cases this is due to the wear of the device. The long term effectiveness remains at 96.07%. 7. The MAS treatment does not result in improvement or worsening of the signs and symptoms of bruxism. There seems to be a slight tendency to reduce bruxism but not significative. It does not decrease muscle tenderness either. 8. Occlusal changes: decreased overbite and overjet and increased intercanine distance. In general, those changes are minimal and do not force the MAS treatment to dropout. When the changes are excessive, the patient must stop using the device until the occlusal changes revert. 9. It will produce subjective side effects of minor nature: increased salivation, dry mouth and dental pain. They tend to occur more in the patients in whom we have performed a greater mandibular advancement. 10. The degree of treatment adherence is high. 78,46% of patients who complete the treatment protocol will attend to long term revision appointment. 11. The most common cause of treatment abandonment is the economic cost of DIAM, which makes some patients choose to return to the use of CPAP or try CPAP.

A medida que la generación del baby boom alcanza a una edad de 60 años y más, habrá una gran demanda sobre los servicios de cirujanos ortopédicos para las intervenciones quirúrgicas de reemplazo de cadera . Esto podría llevar un aumento en las listas de espera para este procedimiento y que a su vez conduce al dolor, la disfunción y la posible discapacidad en este grupo de personas. Hay una posibilidad fuerte y se demostrará en esta tesis de que por intervención no quirúrgica temprana dirigida a un grupo de músculos claves en el cuerpo humano esta demanda podría reducirse. Este conocimiento podría dar lugar no sólo a la reducción de los costos del Gobiernos de estos países, sino también menos dolor, el sufrimiento y la discapacidad en este grupo de personas. El propósito de este estudio es demostrar e ilustrar que a través del tratamiento pasivo y activo del músculo psoas ilíaco la incidencia de artrosis de la cadera podría reducirse. Por lo tanto esto podría conducir a una reducción en la demanda de la cirugía ortopédica de cadera. En el Muscle Joint Center de Eindhoven(Países Bajos) se realizó un estudio clínico en una muestra de 400 pacientes con la edad comprendida en un rango entre 30 -80 años. Todos los pacientes presentaron un dolor en la cadera y los distintos niveles de la degeneración de la cadera como se veía en las radiografías y / o resonancia magnética. En el examen clínico todos los pacientes tenían acortado el músculo psoas ilíaco por 4-5 cm. Todos los pacientes de nuestra muestra recibieron el tratamiento del músculo iliopsoas y luego examinaron los resultados de este tratamiento en este grupo de personas particularmente con respecto a su dolor de la cadera y la disfunción. Estos tratamientos tenían lugar en un periodo desde septiembre de 2011 hasta septiembre de 2014, en el Muscle Join Center en Holanda. El número total de sesiones de tratamientos recibidos por los pacientes fue de 7 en el período de un mes. Al final de las sesiones del tratamiento los pacientes dieron evaluación subjetiva del efecto de este tratamiento. En la mayoría de los pacientes el músculo psoas-iliaco se hacía más largo con éxito, lo que resultaba en un cambio positivo correspondiente en los niveles de dolor y la disfunción . El paciente más joven tenía el major alivio obtenido por los tratamientos. Al final de este estudio había una colección de las características demográficas de la muestra, al fin de realizar un análisis estadístico. El músculo psoas-iliaco se ha postulado como un factor que contribuye para el desarrollo de la coxartrosis por algunos autores. Este proceso es lento y complejo que ocurren durante muchos años, por lo que es difícil de analizar a través de un análisis estadístico. Una gran cantidad de diferentes técnicas y métodos estadísticos se han aplicado a través de esta tesis, que a veces dio resultados diferentes debido a la falta de cumplimiento de los supuestos básicos de los datos incluidos en la muestra. Un resumen de estos resultados se muestran a continuación: El género no se considera relevante "y sin inconsistencias" por cualquiera de las técnicas utilizadas en esta tesis. En nuestra muestra aleatoria el sexo no fue demostrado ser relevante. Esto podría ser debido a la aleatoriedad de la muestra, el hecho de que los pacientes son en su mayoría venía de una clase socioeconómica más alta (es decir: la mayoría de los pacientes optó por recibir el tratamiento en la clínica a sí mismos), y no enviados por el médico especialista. La edad y el tipo de artrosis se consideran los factores relevantes ", sin inconsistencias" por ANOVA y regresión logística Métodos y relevante "con inconsistencias" de análisis de conglomerados y análisis factorial discriminante. La edad es importante porque cuanto más tiempo las fuerzas de compresión del músculo iliopsoas estaban presentes , más daño articular provocaban. Interacciones, que han sido analizados por los métodos ANOVA y regresión logística dan lugar a las mayores inconsistencias entre ellos. Todas las interacciones en las que se incluye "Género", el factor que se consideraba irrelevante, no es significativa, por ANOVA, mientras que se consideraba relevantes por la Regreción Logística. En las restantes interaciones, como "Edad * Tipo de artrosis", sucedía lo mismo, pero en la dirección opuesta ,ANOVA la consideraba relevante y regresión logística irrelevante. Los diferentes métodos estadísticos utilizados en esta tesis tenían diferentes resultados, y debido a la falta general de cumplimiento de los supuestos básicos de los modelos, los métodos y técnicas con una dependencia menor en tales supuestos sería más precisa y confiable sobre sus resultados .

Fundamento y objetivos. El valor de los polimorfismos PON1-Q192R, CYP2C19*2 y *17 en la identificación del paciente pobre respondedor a clopidogrel es controvertido. Evaluamos la relación de estos polimorfismos con la reactividad plaquetar y el pronóstico a medio plazo en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a doble antiagregación remitidos para cateterismo cardíaco. Además, con intención de valorar la utilidad clínica de los dispositivos “a pie de cama” de medición de agregabilidad plaquetaria, realizamos un subestudio comparativo entre los dos principales dispositivos de medida de agregabilidad plaquetar: VerifyNow y Multiplate. Material y métodos. Se incluyeron prospectivamente 247 pacientes con síndrome coronario agudo. En todos se dispuso del genotipo (CYP2C19*2, CYP2C19*17, PON1-Q192R). Medimos la reactividad plaquetar con VerifyNow. Se registraron eventos adversos intrahospitalarios (muerte e infarto periprocedimiento) y durante el seguimiento (muerte, infarto miocardio, angina, accidente cerebrovascular y trombosis del stent). Para el subestudio se reclutaron 168 pacientes de nuestro centro y 83 en el Hospital de San Juan (Alicante) con diagnóstico de síndrome coronario agudo o angina estable a los que se les realizó medida de actividad plaquetar mediante los sistemas VerifyNow y Multiplate. El seguimiento y los eventos adversos registrados durante el mismo fueron similares a los del estudio principal. Resultados. Los portadores de alelos *2 de CYP2C19 presentaron una mayor reactividad plaquetar residual (PRU, media [DE], 252[76] vs. 287[74], p=0.002). Los portadores de alelos *17 de CYP2C19*17 o de alelos T (Q) de PON1-Q192R no presentaron una reactividad distinta (p>0.05). En un modelo multivariado para la predicción de pobre respuesta a clopidogrel, la contribución de CYP2C19*2 fue modesta (Wald=7.5; OR para ≥ 1 alelo *2 = 2.786, IC 95% 1.337-5.808). Fueron factores protectores independientes la hemoglobina basal (g/dL, OR 0.666, IC 95% 0.555-0.801) y el uso concomitante de estatinas (OR=0.376, IC95% 0.162-0.873). El índice de masa corporal fue un factor de riesgo (OR=1.074, IC 95% 1.005-1.148). Los polimorfismos estudiados no predijeron eventos adversos. En el caso del subestudio comparativo, identificamos como pobres respondedores a 173 (68.9%) pacientes con PRU > 235 U y 147 (58.6%) con porcentaje de inhibición < 15%, mediante VerifyNow®; mientras con Multiplate®, identificamos a 48 (19.1%) con ABC del ADP test > 53 y 89 (35.5%) con ABC del ADPhs test > 31. La proporción de pacientes no inhibidos fue significativa y sustancialmente más alta con VerifyNow® respecto a su comparador (p<0.05). En el caso de la aspirina, se identificaron a 38 (15.3%) pacientes no inhibidos mediante ARU > 550 y sólo 6 (2.4%) mediante ABC del Aspi Test > 74. Respecto de los tests de respuesta a clopidogrel, la concordancia mayor fue la del porcentaje de inhibición (VerifyNow®) y el ADPhs Test (Multiplate®) siendo κ de -0.266 (p<0.001). En el resto de las comparaciones el valor de κ fue inferior a 0.2. Para los salicilatos, la concordancia observada entre los dos analizadores fue igualmente baja (κ=0.194, p=0.001). En cuanto al evento combinado, tan solo PRU base y TRAP test mostraron un ABC ROC significativamente distinta del 0.5 (ABC ROC = 0.66, IC 95% 0.55-0.76 y 0.66, IC 95% 0.54-0.77 respectivamente). Conclusiones. El polimorfismo de CYP2C19*2 influenció la respuesta a clopidogrel de forma modesta, pero no condicionó un pronóstico distinto en pacientes con síndrome coronario agudo. Los polimorfismos de PON1-Q192R y CYP2C19*17 no influenciaron la reactividad plaquetar ni el pronóstico. En cuanto al subestudio comparativo, el grado de acuerdo en el diagnóstico de pobre respuesta a la aspirina y clopidogrel entre los sistemas VerifyNow® y Multiplate® fue globalmente pobre. La mayor reactividad plaquetar "basal" se asoció con una mayor ocurrencia de eventos adversos. / ABSTRACT Background and objectives. Previous studies have shown that the metabolism of P2Y12 receptor blockers is influenced not only by CYP2C19*2 but also by PON1-Q192R alelles. We aimed to evaluate the impact of CYP2C19*2 and PON1-Q192R polymorphisms carriage in platelet reactivity and clinical outcome in patients with ischemic heart disease undergoing cardiac catheterization. In addition, intending to evaluate the clinical utility of the devices "bedside " measuring platelet aggregation , we conducted a sub-study comparison between the two main measurement devices platelet aggregability: VerifyNow and Multiplate Methods. We recruited prospectively patients with acute coronary syndrome undergoing cardiac catheterization (n=247). We evaluated the genotype (CYP2C19*2, CYP2C19*17, PON1-Q192R) with TaqMan assay and platelet aggregometry in all patients. We assessed both in and out-of-hospital events (unstable angina, periprocedural and spontaneous myocardial infarction, myocardial infarction, all-cause death, stent thrombosis and stroke) during follow-up. For the substudy 168 patients of our hospital and 83 patients in the San Juan Hospital (Alicante) were enrolled with acute coronary syndrome or stable angina who underwent platelet activity measured by the VerifyNow and Multiplate systems. Monitoring and adverse events recorded during the same were similar to those of the main study. Results. Carriers of CYP2C19*2 alleles showed a significant higher residual platelet reactivity (PRU, mean [SD], 252[76] vs. 287[74], p=0.002). Carriers of PON1-Q192R CT (RQ) and TT(QQ) alleles and CYP2C19*17 did not present a different response to clopidogrel. In a multivariable setting for the prediction of platelet reactivity, the contribution of CYP2C19*2 was modest (Wald=7.5; OR para ≥ 1 alelo *2 = 2.786, 95% CI 1.337-5.808). Independent predictors were baseline hemoglobine levels (g/dL, OR 0.666, 95% CI 0.555-0.801) and the use of statins (OR=0.376, 95% CI 0.162-0.873). Body mass index was a risk factor (OR=1.074, CI 95% 1.005-1.148). Studied polymorphisms did not predict an adverse outcome. In the case of comparative sub-study, we identified as poor responders to 173 (68.9%) patients with PRU> 235 U and 147 (58.6%) percent inhibition with <15% by VerifyNow®; while with Multiplate®, we identified 48 (19.1%) with ABC ADP test> 53 and 89 (35.5%) with ABC test ADPhs> 31. The proportion of patients was not inhibited significantly and substantially higher with respect to VerifyNow® the comparator (p <0.05). In the case of aspirin, they were identified 38 (15.3%) patients not inhibited by ARU> 550 and only 6 (2.4%) by ABC Aspi Test> 74. Regarding tests response to clopidogrel, as agreement was the percent inhibition (VerifyNow®) and ADPhs Test (Multiplate®) being κ of -0266 (p <0.001). In other comparisons κ value was less than 0.2. To salicylates, the observed agreement between the two analyzers was also low (κ = 0.194, p = 0.001). As for the combined event, just PRU base and TRAP test they showed significantly different ABC 0.5 ROC (AUC ROC = 0.66, 95% CI 0.55 to 0.76 and 0.66, 95% CI from 0.54 to 0.77 respectively) Conclusions. CYP2C19*2 polymorphism influenced moderately platelet reactivity but did not show an impact on clinical outcome in patients with acute coronary syndrome. CYP2C19*17 nor PON1-Q192R polymorphisms showed an impact upon platelet reactivity or outcome. As for the comparative substudy, the degree of agreement in the diagnosis of poor response to aspirin and clopidogrel among VerifyNow® and Multiplate® systems was generally poor. Most platelet reactivity "basal" was associated with an increased occurrence of adverse events. Key words. Ischemic cardiac disease, platelets, genetics, aggregometry.

Objetivo El objetivo principal de este estudio fue el de evaluar los efectos de la terapia fotodinámica (TFD) y el chitosan sobre la candidiasis oral en ratones y estudiar el posible efecto positivo sobre el fotosensibilizante azul de metileno usado en este tratamiento. Los objetivos específicos fueron: 1. Comparar la colonización de cándida albicans en tres cepas diferentes de ratones (DBA/2, Balb/c y Swiss) para determinar la más indicada como modelo de experimentación. 2. Valorar la efectividad de la los diferentes tratamientos comparándolos con el grupo control. 3. Analizar macroscópicamente las lenguas de ratones DBA/2 inmunodeprimidos afectados de candidiasis oral con los diferentes tratamientos y compararlo con un grupo control. 4. Estudiar las alteraciones epiteliales microscópicas de las lenguas de ratones DBA/2 inmunodeprimidos afectados de candidiasis oral con los diferentes tratamientos y compararlo con un grupo control. 5. Observar la respuesta inflamatoria microscópica en el tejido conectivo de las lenguas de ratones DBA/2 inmunodeprimidos afectados de candidiasis oral con los diferentes tratamientos y compararlo con un grupo control. Material y método Un total de 41 ratones (n= 37 DBA/2, n=2 Balb/c y n=2 Swiss) fueron utilizados. Para la consecución del primer objetivo específico se incluyeron 6 ratones: - Grupo 1: 2 ratones consanguíneos de la cepa DBA/2. - Grupo 2: 2 ratones consanguíneos de la cepa Balb/c. - Grupo 3: 2 ratones de cruzamiento libre de la cepa Swiss. Un ratón de cada grupo fue inoculado con una solución de Candida Albicans de 109 cels/mL y el otro con una solución de 1010 cels/mL, posteriormente a administrarles fármacos inmunosupresores (dexametasona). Las muestras fueron recogidas mediante frotis bucal para su posterior estudio. Para la consecución del segundo, tercero, cuarto y quinto objetivos específicos fueron incluidos un total de 35 ratones DBA/2. Todos los animales fueron inoculados con una suspensión de 109 células/mL, posteriormente a la administración de inmunosupresores (dexametasona). Los animales fueron divididos en 7 grupos de tratamiento (n=5 animales por grupo) en relación al tratamiento empleado para la candidiasis oral: Grupo 1 (control), Grupo 2 (nistatina), Grupo 3 (TFD), Grupo 4 (chitosan 1,5 mg/mL), Grupo 5 (chitosan 3 mg/mL), Grupo 6 (TFD + chitosan 1,5 mg/mL) y Grupo 7 (TFD + chitosan 3 mg/mL). Resultados Al comparar la colonización cándida albicans en tres cepas diferentes (DBA/2, Balb/c y Swiss) para determinar la más indicada en los modelos de candidiasis oral en ratones inmunodeprimidos, observamos que el mayor número de UFC/mL se produjo en la cepa DBA/2. Al valorar la efectividad de la TFD, nistatina, aplicación tópica de chitosan a 1,5 y 3 mg/mL y el tratamiento combinado de TFD + chitosan tópico a 1,5 y 3 mg/mL y compararlo con un grupo control (a los 3, 5, 7 y 11 días de tratamiento) observamos que el recuento de UFC/mL fue similar en todos los grupos a los 3 y 5 días de finalizar la inoculación. Al finalizar el experimento, todos los grupos de estudio presentaban un recuento de UFC/mL mucho más bajo que el grupo control, con diferencias estadísticamente significativas (p≤0,05). Al analizar macroscópicamente la lengua de los animales al finalizar el experimento sólo observamos la presencia de placas blancas en 2 dorsos linguales de los 35 animales y ambos pertenecían a animales del grupo control. Histológicamente, sólo la presencia de levaduras e hifas en queratina y la espongiosis fueron significativamente más altas en el control que en el resto de los grupos de tratamiento (p=0,024 y p=0,018 respectivamente). Finalmente, la presencia de células inflamatorias en la lámina propia fue menor en los animales tratados con TFD (Grupo 3) que en el resto de grupos, con diferencias estadísticamente significativas (p=0,024). / Objective The main objective of this study was to evaluate the effects of photodynamic therapy (PDT) and chitosan on oral candidiasis in mice and study the possible positive effect on the photosensitizer methylene blue used in this treatment. The specific objectives were: 1. Compare the colonization of Candida albicans in three different strains of mice (DBA / 2, BALB / c and Swiss) to determine the most appropriate as a model of experimentation. 2. Assess the effectiveness of different treatments compared to the control group. 3. Macroscopic analysis of the tongues of immunosuppressed DBA / 2 mice affected with oral candidiasis and different treatments and compared to a control group. 4. To study the microscopic epithelial disruption of the tongues of immunosuppressed DBA / 2 oral mice affected with oral candidiasis and different treatments and compared with a control group. 5. Observe the microscopic inflammatory response in the connective tissue of the tongues of immunosuppressed DBA / 2 mice afeccted with oral candidiasis and different treatments and compared with a control group. Materials and methods A total of 41 mice (n = 37 DBA / 2, n = 2 Balb / c and n = 2 Swiss) were used. To achieve the first specific objective 6 mice were included: - Group 1: 2 inbred mice of the DBA / 2 strain. - Group 2: 2 inbred mice of the Balb / c strain. - Group 3: 2 free crossing mice of Swiss strain. One mouse from each group was inoculated with Candida albicans solution of 109 cells / ml and the other with a solution of 1010 cells / mL, then to administer immunosuppressant drugs (dexamethasone). To achieve the remaining specific objectives were included a total of 35 DBA / 2 mice. All animals were inoculated with a suspension of 109 cells / mL, after the administration of immunosuppressants (dexamethasone). The animals were divided into 7 treatment groups (n = 5) in relation to the treatment used for oral candidiasis: G1 (control), G2 (Nystatin), G3 (TFD), G4 (chitosan 1 , 5 mg / mL), G5 (chitosan 3 mg / mL), G6 (PDT + chitosan 1.5 mg / mL) and G7 (PDT + chitosan 3 mg / mL). Results Comparing candida albicans colonization in three different strains (DBA / 2, BALB / c and Swiss) to determine the most appropriate models of oral candidiasis in immunocompromised mice, we found that the largest number of CFU / mL occurred in the DBA strain /2. In assessing the effectiveness of PDT, nystatin, topical application of chitosan 1.5 and 3 mg / mL and the combined treatment of topical PDT chitosan + 1.5 and 3 mg / mL and compared with a control group, note that the count of CFU / mL was similar in all groups at 3 and 5 days of inoculation end. At the end of the experiment, all the study groups presents a count of CFU / mL much lower than the control group, with statistically significant differences (p ≤ 0.05). In macroscopic analysis of the tongues at the end of the experiment, we observed the presence of white patches on the backs of two tongues of the 35 animals and both belonged to control animals. Histologically, only the presence of yeast and hyphae in keratin and spongiosis were significantly higher in the control than in the other treatment groups (p = 0.024 and p = 0.018 respectively). Finally, the presence of inflammatory cells in the lamina propria was lower in animals treated with PDT (Group 3) than in the other groups, with statistically significant differences (p = 0.024).

OBJETIVOS: La finalidad del presente estudio es identificar variables relacionadas con el cáncer de mama como factores predictivos de respuesta a la Terapia Sistémica Primaria, estudiar la correlación entre las respuesta clínica, radiológica y patológica y tratar de definir subgrupos de pacientes “respondedores” y “no respondedores” a la TSP basados en las variables analizadas. MATERIAL Y MÉTODO: Se realizó un estudio retrospectivo sobre 64 pacientes diagnosticas de cáncer de mama y tratadas con TSP entre mayo de 2010 y febrero 2015. Se registraron variables clínico-epidemiológicas, diagnósticas, patológicas, inmunológicas y terapéuticas. La respuesta a la TSP se evaluó considerando la respuesta clínica (mediante exploración física); la respuesta radiológica en la mama y la axila (RNM) y la respuesta patológica en la mama y la axila (sistema de Miller y Payne). Los datos fueron analizados utilizando el test y la T de Student. Se consideraron significativos aquellos resultados con valor p<0,05. Se realizó análisis univariante y multivariante para determinar el valor predictivo de respuesta. RESULTADOS: De las 64 pacientes el 65,6% presentó respuesta clínica, el 68,8% respuesta radiológica en la mama; 70,3% respuesta radiológica en la axila; el 73,4% obtuvo respuesta patológica en la mama y el 53,1% respuesta patológica en la axila. El 90,5% de las pacientes que obtuvieron respuesta clínica consiguieron respuesta patológica en la mama frente al 40,9% en los casos sin respuesta clínica (p=0,001), y el 88,1% de los casos que alcanzaron respuesta clínica presentaron respuesta radiológica frente al 31,8% de los casos sin respuesta clínica (p=0,001). Los inmunofenotipos HER2 y triple negativo se asociaban con mayor tasa de respuesta clínica (p=0,018); Ki67 positivo consiguió una respuesta clínica del 76,2% frente al 45,5% de los casos negativos (p=0,014); el 86,4% de los tumores RP- obtuvieron respuesta clínica frente al 54,8% de los casos RP+ (p=0,011). Los fenotipos RNM “bien definidos” (tipos 1, 2, y 3) consiguieron mayor porcentaje de respuesta clínica (p=0,001), respuesta patológica en la mama (p=0,022), respuesta radiológica en la mama (p=0,001) y radiológica en la axila (p=0,008) comparados con los fenotipos “mal definidos”. En el análisis multivariante, el grado histológico 3 se asoció de forma significativa a la respuesta patológica en la mama (p=0,045; OR: 2,82; IC: 1,022-7,816) y el fenotipo RNM “bien definido” mostró asociación significativa con la respuesta clínica (p=0,001; OR: 0,41; IC: 0,24-0,70); respuesta radiológica en la mama (p=0,016; OR: 0,564; IC: 0,354-0,899); radiológica en axila (p=0,048; OR: 0,631; IC: 0,401-0,996) y con la respuesta patológica en la axila (p=0,011; OR: 0,520; IC: 0,315-0,860) CONCLUSIONES: La respuesta clínica, radiológica y patológica en mama tras la TSP se correlacionan entre ellas. El fenotipo RNM predice de forma independiente la aparición de respuesta clínica, radiológica en la mama y axila y respuesta patológica en la axila. El grado histológico predice de forma independiente la aparición de respuesta patológica en la mama. Los pacientes con fenotipo RNM “bien definido” y grado histológico 3 pueden definirse como “respondedores”. / OBJECTIVE: The purpose of the study is to identify features related to breast cancer as predictive factors of response to the Primary Systemic Therapy (PST), studying the correlation between clinical, radiological and pathological response and trying to identify groups of “responsive patients” and "non- responsive patients" to the PST. MATERIAL AND METHOD: A retrospective study was performed from May 2010 to February 2015 and 64 patients were included. Clinical, epidemiological, diagnostic, pathological, immunological and therapeutic features were registered. The PST response was assessed in clinical response (by physical exploration); radiological breast response and axillary response (MRI); and pathologic breast response and axillary response (Miller and Payne system). Data were analyzed using both and Student tests. The results with p<0.05 were considered statisticaly significant. Univariate and multivariate analysis were performed to determine the predictive value of features. RESULTS: 65.6% of the 64 patients showed clinical response; 68.8% radiological breast response; 70.3% radiological axillary response; 73.4% obtained pathological breast response and 53.1% pathological axillary response; 90.5% of patients who achieved clinical response also obtained pathological breast response vs. 40.9% in patients without clinical response (p = 0.001) and 88.1% of patients who achieved clinical response also obtained radiological response compared to 31.8% of cases without clinical response (p = 0.001). HER2 and triple negative tumors were associated with higher rates of clinical response (p = 0.018); Ki67 positive tumors achived a 76,2% of clinical response vs. 45.5% in the negative cases (p = 0.014); 86.4% of RP- tumors achived clinical response while RP+ tumors obtained a 54.8% (p = 0.011). The "well-defined" MRI phenotypes (types 1, 2, and 3) showed higher percentage of clinical response (p = 0.001), pathologic breast response (p = 0.022), radiological breast response (p = 0.001) and radiological axillary response (p = 0.008) when we compare them with the "no-defined" MRI phenotypes. In multivariate analysis, nuclear grade 3 was significantly associated with pathologic breast response (p = 0.045; OR: 2.82, CI: 1.022 to 7.816) and MRI phenotype "well-defined" showed association with clinical response (p = 0.001; OR: 0.41, CI 0.24 to 0.70); radiological breast response (p = 0.016, OR: 0.564, CI 0.354 to 0.899); radiological axillary response (p = 0.048; OR: 0.631, CI 0.401 to 0.996) and pathologic axillary response (p = 0.011; OR: 0.520, CI 0.315 to 0.860). CONCLUSIONS: The clinical, radiological and pathologic response in breast cancer after PST achive a good correlation among them. The RNM phenotype independently predicts clinical, radiological breast and axillary response as well as pathologic axillary response. Nuclear grade independently predicts pathologic breast response. Patients with MRI phenotype " well-defined " and nuclear grade 3 are more likely to be defined as "responsive patients”.

OBJETIVOS: Objetivo general: Elaborar un protocolo de evaluación psicológica, que nos permita clasificar como “Excelentes”, en lo referente al éxito del proceso de cirugía bariátrica, a los sujetos con obesidad mórbida, en función de sus respuestas a dicho protocolo, aplicado en la evaluación psicológica previa a la cirugía de la obesidad. Objetivos específicos: 1. Analizar las características sociodemográficas y clínicas de la población de pacientes candidatos a cirugía bariátrica. 2. Comprobar la capacidad predictiva de dichas variables, en el pronóstico de excelencia de la muestra estudiada. 3. Describir un perfil dinámico específico de pronóstico excelente, de estos pacientes. 4. Establecer la relación entre las variables sociodemográficas y clínicas con el perfil psicológico obtenido. MATERIAL Y MÉTODOS: El estudio se ha realizado con una muestra de cien pacientes con obesidad mórbida, candidatos a cirugía bariátrica y revisados a los dos años del proceso quirúrgico. Para dicha evaluación, se ha utilizado los siguientes instrumentos: Entrevista; Examen Internacional de los Trastornos de la Personalidad I.P.D.E. Módulo DSM-IV; Cuestionario de Ansiedad Estado Rasgo STAI; Inventario de Depresión de Beck BDI; Inventario de Actitudes hacia la Alimentación EAT-26; Subtest de Vocabulario de la Escala de Inteligencia de Wechsler para adultos WAIS-III. Se ha utilizado el modelo de regresión logística binaria para determinar las variables sociodemográficas y clínicas obtenidas en la entrevista, y las variables psicológicas, que mejor predicen el resultado de la cirugía, utilizando como criterio de predicción, el PEIMCP: Porcentaje del exceso de IMC perdido, que divide a los sujetos en “Excelentes” o “Buenos”. RESULTADOS: Nuestra muestra se ha caracterizado por un predominio de mujeres (70%), de edad media 39 años, viviendo en pareja (69%), con hijos (64%), domicilio no urbano (68%), actividades laborales de media y baja cualificación75%, en activo 62%, sin estudios o con estudios primarios o medios (91%). Un 41% son fumadores, el 58% hace dieta y un 75%, se declara sedentario. Existe comorbilidad previa en un 74%, (Diabetes 32%, HTA 49% y SAOS 41%), Peso medio inicial 124 kilos, IMC medio inicial: 45,84 Kilos/m2. Con alteraciones psicopatológicas un 30%. A los dos años: Peso medio: 77,53 Kilos. IMC medio: 28,61 Kilos/m2 y el PEIMCP medio, 82,48%. Un 70% del total de pacientes, ha reducido sus comorbilidades. Considerando ambos tipos de variables, tener menos Edad, no padecer Diabetes, ni HTA, no presentar Trastorno de la Conducta Alimentaria activo previo y, realizar Ejercicio Físico tras la cirugía, arrojan un perfil significativo de pronóstico Excelente. El perfil específico de estilo de afrontamiento predictivo de pronóstico “Excelente”, en pacientes con obesidad mórbida candidatos a cirugía bariátrica, viene configurado por los siguientes ítems: “He perdido totalmente el interés por el sexo”, “Me siento calmado”, “En este momento me siento bien”, “Me siento descansado”, “Me siento aturdido y sobreexcitado”, “Generar”. Y el perfil de pronóstico “Bueno” por los siguientes: Mi apetito ha disminuido”, “Me gusta ser el centro de atención”, “Tengo confianza en mí mismo”, “Con frecuencia busco consejos o recomendaciones sobre decisiones de la vida cotidiana”, “Mis sentimientos son como el tiempo, siempre están cambiando”. CONCLUSIONES: Nos encontramos por un lado, con un perfil de Excelencia definido por un estado de Autoaceptación, con una función reguladora del estado de aturdimiento y sobreexcitación frente a la amenaza percibida que supone el proceso terapéutico, asociado a un estilo de afrontamiento independiente, autónomo y con alto grado de autocontrol. Y por otro lado, con un perfil de pronóstico denominado Bueno, caracterizado por lo que hemos definido como un Estado Ficticio de Autosuficiencia, con una función moduladora compensatoria sobre el estado de inseguridad e indefensión asociado a un estilo de afrontamiento regresivo y dependiente.

La incidencia de la Diabetes Mellitus Gestacional (GDM) está aumentando en los últimos años, debido al aumento exponencial de la obesidad a nivel mundial. La GDM aumenta el riesgo de macrosomía y adiposidad fetal en los recién nacidos, favoreciéndose la programación de estos niños hacia una obesidad en el futuro. En la GDM se produce una alteración en la estructura y metabolismo placentario, por lo que sería de gran interés conocer los mecanismos que resultan afectados para la transferencia de nutrientes al feto y conocer cómo mejorar el tratamiento con dieta o con insulina en estos sujetos. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue conocer, mediante estudios in vivo e in vitro, el efecto del tratamiento de la GDM sobre la expresión de los transportadores de ácidos grasos y sobre la activación de las principales rutas de señalización de la insulina en la placenta. Se investigaron además los mecanismos selectivos en la transferencia de ácidos grasos omega 3 al feto y su posible alteración en embarazos con GDM ya que pueden influir en el neurodesarrollo de los niños. Se reclutaron embarazadas en las semanas 28-32 de gestación, en el Servicio de ginecología del Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia: 25 embarazadas controles, 23 GDM tratadas con dieta, y 20 GDM tratadas con insulina. En el reclutamiento y parto se tomaron muestras de sangre materna para determinaciones bioquímicas y análisis de lípidos y aminoácidos. Se tomaron también en el parto muestras sangre de cordón y muestras de placenta para análisis, mediante Western blot de los transportadores placentarios de ácidos grasos (LPL, EL, FATP-1, FATP-4, A-FABP, FAT y MFSD2A), así como de los mediadores moleculares de las vías de señalización de la insulina fosforilados (p-Akt, p-ERK, p-S6, p-IRS1/2). Se realizó la estimulación in vitro de una línea celular procedente de un tumor de placenta (BeWo) con inhibidores de las vía de señalización de la insulina (PI3K-Akt, ERK), y se estudió el efecto que la insulina podría tener sobre los transportadores lipídicos. Los niños de mujeres con GDM tratadas con insulina presentaron mayor adiposidad fetal que los de madres controles. Los transportadores de ácidos grasos FAT, FATP-1 y A-FABP tendieron a aumentar en las placentas de las mujeres diabéticas, presentando los valores más altos en aquellas tratadas con insulina. Sin embargo, los niveles de MFSD2A fueron menores en ambos grupos de mujeres diabéticas, lo que coincide con los menores niveles del ácido graso omega 3 ácido docosahexaenoico (DHA) en estos niños. Los niveles de activación de Akt y ERK fueron significativamente mayores en las placentas de las diabéticas tratadas con insulina, y sus niveles se asociaron con los de los transportadores lipídicos FAT y A-FABP, sugiriendo que la insulina juega un papel muy importante en la regulación del transporte de lípidos. En células BeWo, los niveles de los transportadores lipídicos cayeron drásticamente cuando estas fueron tratadas con inhibidores de las rutas de la insulina, corroborando nuestros resultados obtenidos in vivo del papel de la insulina en la regulación de estos transportadores. Los niveles de glucosa e insulina maternos en el momento del reclutamiento, se asociaron con un aumento de la ruta de la insulina de la placenta que conllevó un aumento del peso placentario y de los transportadores generales de ácidos grasos aunque no de DHA. Ello favoreció una mayor transferencia de grasa de la madre al feto que promovió la adiposidad fetal. Así pues, sería necesario realizar la insulinización de las pacientes con GDM antes de lo que se hace actualmente para controlar mejor la glucemia materna y reducir las alteraciones placentarias y consecuente programación de obesidad en los niños. / La incidencia de la Diabetes Mellitus Gestacional (GDM) está aumentando en los últimos años, debido al aumento exponencial de la obesidad a nivel mundial. La GDM aumenta el riesgo de macrosomía y adiposidad fetal en los recién nacidos, favoreciéndose la programación de estos niños hacia una obesidad en el futuro. En la GDM se produce una alteración en la estructura y metabolismo placentario, por lo que sería de gran interés conocer los mecanismos que resultan afectados para la transferencia de nutrientes al feto y conocer cómo mejorar el tratamiento con dieta o con insulina en estos sujetos. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue conocer, mediante estudios in vivo e in vitro, el efecto del tratamiento de la GDM sobre la expresión de los transportadores de ácidos grasos y sobre la activación de las principales rutas de señalización de la insulina en la placenta. Se investigaron además los mecanismos selectivos en la transferencia de ácidos grasos omega 3 al feto y su posible alteración en embarazos con GDM ya que pueden influir en el neurodesarrollo de los niños. Se reclutaron embarazadas en las semanas 28-32 de gestación, en el Servicio de ginecología del Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia: 25 embarazadas controles, 23 GDM tratadas con dieta, y 20 GDM tratadas con insulina. En el reclutamiento y parto se tomaron muestras de sangre materna para determinaciones bioquímicas y análisis de lípidos y aminoácidos. Se tomaron también en el parto muestras sangre de cordón y muestras de placenta para análisis, mediante Western blot de los transportadores placentarios de ácidos grasos (LPL, EL, FATP-1, FATP-4, A-FABP, FAT y MFSD2A), así como de los mediadores moleculares de las vías de señalización de la insulina fosforilados (p-Akt, p-ERK, p-S6, p-IRS1/2). Se realizó la estimulación in vitro de una línea celular procedente de un tumor de placenta (BeWo) con inhibidores de las vía de señalización de la insulina (PI3K-Akt, ERK), y se estudió el efecto que la insulina podría tener sobre los transportadores lipídicos. Los niños de mujeres con GDM tratadas con insulina presentaron mayor adiposidad fetal que los de madres controles. Los transportadores de ácidos grasos FAT, FATP-1 y A-FABP tendieron a aumentar en las placentas de las mujeres diabéticas, presentando los valores más altos en aquellas tratadas con insulina. Sin embargo, los niveles de MFSD2A fueron menores en ambos grupos de mujeres diabéticas, lo que coincide con los menores niveles del ácido graso omega 3 ácido docosahexaenoico (DHA) en estos niños. Los niveles de activación de Akt y ERK fueron significativamente mayores en las placentas de las diabéticas tratadas con insulina, y sus niveles se asociaron con los de los transportadores lipídicos FAT y A-FABP, sugiriendo que la insulina juega un papel muy importante en la regulación del transporte de lípidos. En células BeWo, los niveles de los transportadores lipídicos cayeron drásticamente cuando estas fueron tratadas con inhibidores de las rutas de la insulina, corroborando nuestros resultados obtenidos in vivo del papel de la insulina en la regulación de estos transportadores. Los niveles de glucosa e insulina maternos en el momento del reclutamiento, se asociaron con un aumento de la ruta de la insulina de la placenta que conllevó un aumento del peso placentario y de los transportadores generales de ácidos grasos aunque no de DHA. Ello favoreció una mayor transferencia de grasa de la madre al feto que promovió la adiposidad fetal. Así pues, sería necesario realizar la insulinización de las pacientes con GDM antes de lo que se hace actualmente para controlar mejor la glucemia materna y reducir las alteraciones placentarias y consecuente programación de obesidad en los niños.