Este estudio evalúa el impacto de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en los troncos supra-aórticos, los efectos de la dieta ± atorvastatina sobre la progresión-regresión de la arteriosclerosis y su correlación con la enfermedad grasa hepática no alcohólica (EGHNA). Cien pollos fueron divididos en cinco grupos: A: Dieta normal durante 6 meses; B: Dieta hiperlipémica durante 6 meses; C: Dieta hiperlipémica durante tres meses e hiperlipémica durante los siguientes 3 meses; D: dieta hiperlipémica durante 3 meses y dieta normal con atorvastatina durante los siguientes 3 meses; E: dieta hiperlipémica durante 6 meses y atorvastatina en los últimos 3 meses. El grupo D mostró una menor afectación arteriosclerótica y una mayor afectación en el grupo B, con una fuerte asociación entre los hallazgos histológicos de arteriosclerosis y los de la EGHNA. Esto contribuye a la hipótesis de que la EGHNA y la arteriosclerosis pueden ser dos aspectos de una misma enfermedad. / This study evaluates the impact of high plasma cholesterol and triglyceride levels on supra-aortic trunk structure, the effects of diet ± atorvastatin on progression-regression of atherosclerosis and its correlation with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). One-hundred chickens were divided into five groups: A: Standard diet (SD) for 6 months; B: Hyperlipidemic diet (HD) for 6 months; C: HD for three months and SD during the next 3 months; D: HD for 3 months and SD and oral atorvastatin during the next 3 months; E: HD for the whole 6 months and atorvastatin during the last 3 months. Group D showed the lowest value for atherosclerotic lesions and the most severe changes were found in Group B. There was a strong association between the histologic findings of atherosclerosis and those of NAFLD. These results contribute to the hypothesis that NAFLD and atherosclerosis may be actually two aspects of a shared disease.

La fascitis plantar es un proceso degenerativo doloroso y frecuente, con diversos tratamientos poco sustentados por la evidencia. Sí lo están la adaptación de ortesis plantares semirrígidas y las ondas de choque extracorpóreas (OCE). Queremos establecer los beneficios clínicos y funcionales para las actividades de la vida diaria (AVD) al acabar el tratamiento y a lo largo de tres meses de seguimiento cuando se asocian plantillas semirrígidas individualizadas al tratamiento de la fascitis plantar con OCE. Detectaremos y cuantificaremos además los efectos secundarios. METODOLOGIA: Estudio prospectivo aleatorizado. Hemos reclutado cuarenta pacientes diagnosticados de fascitis plantar. Treinta han sido tratados con ortesis asociadas a OCE, y diez con OCE exclusivamente. Hemos medido el dolor a la palpación en la tuberosidad interna del calcáneo y el dolor al comienzo de la marcha después de un periodo de reposo por medio de la Escala Analógico Visual (EVA). La funcionalidad para las AVD la hemos medido con el Cuestionario FAAM (Foot and Ankle Ability Measure). Hemos determinado los resultados al acabar el tratamiento, al mes y tres meses después. RESULTADOS: Ha mejorado el dolor en ambos grupos tras tres meses de seguimiento, aunque sólo se consigue que la mejoría sea progresiva a lo largo de esos tres meses cuando se asocian ortesis semirrígidas a OCE. La funcionalidad para las AVD sólo ha mejorado asociando ambos tratamientos. El efecto secundario más frecuente ha sido el dolor durante la administración de OCE, aunque en ningún caso ha sido causa de abandono de la terapia. Hemos detectado además un caso de Algodistrofia Simpático Refleja, que hasta ahora no había sido documentado en la literatura después del tratamiento con OCE. / Plantar fasciitis is a common and painful degenerative condition. There are commonly used treatments, but the evidence base underpinning these treatment strategies is often unknown. Customized functional Orthosis and Extracorporeal Shock Waves (ESW) are evidence based. We want to determine the clinical and functional daily life activity benefits once the treatment has finished and along the three-month follow-up when associating both therapies, and to detect the main side effects. METHODS: Prospective and randomized study. Forty patients with plantar fasciitis were treated. Thirty were treated with customized foot orthosis associated to ESW. Ten were treated with ESW only. We measured both pain upon palpation in the internal calcaneal tuberosity and pain in the first footsteps after resting by means of the ten-point Analogic Visual Scale. Functional Daily Life Activities were measured by the FAAM Questionnaire (Foot and Ankle Ability Measure). All measures were acquired when therapies finished, with follow-ups one month and three months afterwards. RESULTS: Pain improved in all patients after three months of follow-up, although that improvement was only evident throughout those three months when both treatments were combined. Likewise, function improved only when both treatments were associated. No relevant adverse events occurred in either intervention group. Pain was the most frequently secondary event while ESW were administered, although it was not necessary to abandon treatment in any case. We detected one single case of Complex Regional Pain Syndrome. This event was unknown in the literature after treatment with ESW.

El trasplante cardiaco es la principal opción terapéutica en insuficiencia cardiaca terminal. Sin embargo, la inmunosupresión utilizada para evitar el rechazo puede favorecer las infecciones y neoplasias. Por tanto, es necesario disponer de biomarcadores que permitan valorar el estatus inmunitario de cada paciente y así ajustar la terapia inmunosupresora a sus características y situación clínica. Objetivos: El objetivo general propuesto en esta memoria es monitorizar en sangre periférica biomarcadores que permitan evaluar el estatus inmunológico del paciente, antes y después del trasplante cardiaco, y su relación con la patología de base (cardiopatía isquémica y no-isquémica), la frecuencia del rechazo celular agudo, la severidad del rechazo crónico (evaluado mediante ultrasonido intravascular) y la frecuencia y el tipo de infecciones. De entre los objetivos específicos destacamos: 1) analizar y cuantificar las principales subpoblaciones leucocitarias (leucocitos, monocitos y neutrófilos) y linfocitarias (linfocitos T, B y NK), así como algunas moléculas relacionadas con su activación y función (CD80, CD86 y CD95); 2) evaluar la expresión de CD28 y la de receptores KIR (KIR2DL1/S1 y KIR2DL2/L3/S2) en linfocitos T CD4+ y CD8+, y compararla con la observada en los receptores de trasplante hepático de nuestro centro y 3) evaluar la concentración de HLA-G soluble en suero y su relación con las infecciones y la evolución de los injertos cardiacos a largo plazo. Metodología: En 77 trasplantes cardiacos se monitorizaron biomarcadores para evaluar el estatus inmunológico del paciente, tanto en el periodo pre-trasplante como en diversos tiempos durante el primer año post-trasplante. Se obtuvieron muestras de sangre periférica anticoagulada con EDTA para analizar poblaciones celulares por citometría de flujo y muestras de suero para estudiar la concentración de HLA-G soluble mediante ELISA (mediante el Kit de sHLA-G de Exbio). En el estudio de citometría de flujo se utilizaron combinaciones apropiadas de anticuerpos monoclonales marcados con distintos fluorocromos: anti-CD45, anti-CD14, anti-CD19, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD28, anti-CTLA-4, anti-CD86, anti- CD25, anti-CD94, anti-CD80, anti-CD95, anti-CD158a/h, anti-CD158b/j y anti-CD56. Los datos fueron recogidos en una base de datos diseñada en Microsoft AccessR y procesados con el paquete estadístico SPSS 15.0 para WindowsR. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas para valores de P < 0.05. Resultados:  El aumento de CD28 en linfocitos T CD4+ se asoció significativamente con la aparición de rechazo agudo, tanto en trasplante cardiaco (p=0.008) como en hepático (p=0.0001). En contraste, el número de células T CD8+CD28- y CD8+CD28-KIR2D+ se expandió de manera significativa después del trasplante en receptores del grupo de no rechazo agudo, en ambos tipos de trasplantes.  El Incremento post-trasplante de HLA-G soluble se detectó específicamente en receptores con rechazo crónico no severo. Conclusiones:  Nuestros resultados apoyan que la expresión de CD28 y la de receptores KIR2D en linfocitos T de sangre periférica, son sensores del estado inmunológico de los receptores de injertos de corazón y de hígado. La sobreexpresión de CD28 en linfocitos T CD4+ y CD8+ en los periodos de mayor frecuencia de rechazo agudo, es indicativa de una alo-respuesta activa, mientras que la acumulación post-trasplante de células T CD8+CD28- y CD8+CD28-KIR2D+ se correlaciona con una mejor aceptación temprana del injerto.  El incremento post-trasplante, pero no el nivel pre-trasplante, de sHLA-G se relaciona directamente con protección frente a rechazo crónico severo.  Incrementos post-trasplante de la intensidad media de fluorescencia de CD28 sobre linfocitos T CD4+ de sangre periférica superiores al 5%, y de sHLA-G en suero superiores al 0.062%, respecto a sus valores pre-trasplante, se han establecido como biomarcadores de utilidad clínica, con capacidad predictiva de rechazo agudo y crónico (rechazo crónico menos severo), respectivamente. / Introduction: Heart transplantation is the main treatment option for end-stage heart failure patients. However, immunosuppressive drugs, used in order to prevent graft rejection, may cause infections and malignancies. Therefore, it is necessary to have biomarkers to assess the immune status of each patient and then adjust the immunosuppressive therapy to their characteristics and clinical status. Objectives: The main aim of this study was to monitor peripheral blood biomarkers in order to evaluate the patients immune status before and after heart transplantation and its relationship with the underlying pathology (ischemic and non-ischemic heart disease), the frequency of acute cellular rejection, the severity of the chronic rejection (assessed by intravascular ultrasound), and the frequency and type of infections. The specific objectives of this study were: 1) to analyze and quantify the major leukocyte (leukocytes, monocytes and neutrophils) and lymphocyte (T, B and NK) subpopulations, as well as other molecules related to their function and activation (CD80, CD86 and CD95); 2) to evaluate the expression of CD28 and KIR receptors (KIR2DL1/S1 and KIR2DL2/L3/S2) in lymphocytes T, CD4+ and CD8+, and to compare it with that observed in liver transplant recipients from our center and 3) to evaluate the concentration of soluble HLA-G in serum and its relationship with infections and the development of long-term cardiac grafts. Methods: Biomarkers were monitored in 77 patients with heart transplants in order to evaluate immune status, both in the pre-transplant and at different times during the first year post-transplant. Peripheral blood samples were collected into EDTA anticoagulated tubes to analyze cell populations by flow cytometry and serum samples were used to study the concentration of soluble HLA-G by ELISA (using the Exbio sHLA-G kit). Appropriate combinations of monoclonal antibodies labelled with different fluorochromes were used in the flow cytometry study: anti-CD45, anti-CD14, anti-CD19, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8, anti-CD28, anti-CTLA-4, anti-CD86, anti- CD25, anti-CD94, anti-CD80, anti-CD95, anti-CD158a/h, anti-CD158b/j y anti-CD56. The data were gathered in a Microsoft AccessR database and processed using SPSS 15.0 for WindowsR. P-values <0.05 were considered statistically significant. Results: - The increase of CD28 on CD4+ T lymphocytes was significantly associated with the development of acute rejection, both in heart (p = 0.008) and liver (p = 0.0001) transplantation. On the contrary, the number of CD8+CD28- and CD8+CD28-KIR2D+ cells expanded significantly after transplantation in the recipient group without acute rejection, in both types of transplantation.  An increase in post-transplant soluble HLA-G was detected particularly in recipients with chronic but not severe rejection. Conclusions:  Our results confirm that the expression of CD28 and KIR2D receptors on peripheral blood T lymphocytes of heart and liver transplants recipients act as sensors of the immune system status. The up-regulation of CD28 on CD4+ lymphocytes during periods of higher frequency of cellular acute rejection indicates an active allo-response, whilst the post-transplant accumulation of circulating CD8+CD28- and CD8+CD28-KIR2D+ T cells correlate with better early graft acceptance.  The post-transplant increase, not the pre-transplantation level, of sHLA-G is directly related to a protection against severe chronic rejection  Post-transplant increases in the MFI of CD28 on CD4+ T lymphocytes from peripheral blood by over 5%, and sHLA-G in serum above 0.062%, compared to values pre-transplantation, have been established as biomarkers able to predict acute and chronic rejection (chronic rejection being less severe), respectively.

Objetivo: Comprobar la seguridad y valorar la eficacia del uso del constructo formado por células mesenquimales de médula ósea humana (MSC) sembradas y cultivadas sobre matriz po-rosa de fosfato tricálcico (FTC) asociadas a matriz ósea desmineralizada (MOD) implantada en en ratones inmunodeprimidos NOD/SCID. Objetivos específicos: Estudiar la toxicidad aguda y crónica del implante (FTC+MSC+MOD) en modelo murino NOD/SCID. Estudiar la biodistribución del constructo (FTC+MSC+MOD) implantado en modelo murino NOD/SCID. Valorar si hay formación de tejido óseo en el lugar del implante en el ratón NOD/SCID del constructo (FTC+MSC+MOD). Valorar a partir de que momento se observa formación ósea en el lugar del implante en el ratón NOD/SCID del constructo (FTC+MSC+MOD). Metodología: Estudio prospectivo analítico con 30 ratones NOD/SCID divididos en 2 grupos de ensayo. El grupo experimental, de 25 ratones, se implanta subcutánea e intramuscularmente un constructo formado por células madre mesenquimales humanas sembradas en fosfato tricálcico mezcladas con matriz ósea desmineralizada (MSC+FTC+MOD). En el segundo grupo, control, de 5 ratones se implanta de forma análoga el constructo formado por suero salino fisiológico al 0,9%, fosfato tricálcico y matriz ósea desmineralizada (SSF 0,9%+FTC+MOD). Los ratones del primer grupo fueron sacrificados por parejas de macho y hembra a las 24h, a las 48h, a la semana, a las 2, 5, 7 y 9 semanas tras la cirugía. Los ratones del se-gundo grupo y los 11 ratones restantes del primer grupo se sacrificaron a las 12 semanas. Se ha evaluado la toxicidad aguda, a las 24 y 48 horas tras la cirugía, mediante el control del peso, el índice de bienestar animal, análisis sanguíneo, bioquímico y estudios histológicos de los órganos: hígado, pulmón, bazo, cerebro, riñón, corazón, gónadas, médula ósea y hueso. La toxicidad crónica fue evaluada mediante los mismos estudios que en fase aguda sacrificando 2 ratones en la 1ª, 2ª, 5ª, 7ª, 9ª semana, once ratones en la 12ª semana y los 5 ratones del 2º grupo. Para evaluar la biodistribución del constructo se realizó análisis PCR-RT de 2 proteínas, la Actina y la β2microglobulina a hígado, pulmón, bazo, cerebro, riñón, corazón, gónadas, médula ósea y de la sangre periférica de cada ratón sacrificado. Para valorar la eficacia se realizaron estudios histológicos del constructo implantado con hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson y estudios inmunohistoquímicos cualitativos y cuantitativos con anticuerpos anti-osteocalcina. Resultados o Conclusiones El implante subcutáneo o intramuscular del constructo FTC+MSC+MOD no ha mostrado signos de toxicidad aguda o crónica en el modelo murino NOD/SCID. Tras la implantación del constructo FTC+MSC+MOD implantado de forma subcutánea o intramuscular en el modelo murino NOD/SCID no han sido halladas células mesenquima-les humanas en ningún órgano. Permaneciendo las células en el lugar del implante. No se han observado diferencias estadísticamente significativas entre el poder osteogéni-co del constructo FTC+MSC+MOD. Aunque si existen entre el poder osteogénico del im-plante subcutáneo e intramuscular. La formación de tejido óseo estructurado se ha observado a partir de la semana 7 en la zona de implante subcutánea y a partir de la semana 9 en la zona de implante intramus-cular. / To check the security and assess the effectiveness, of the use of mesenchymal cells of human bone marrow (MSC) seeded and cultured on tricalcium phosphate porous matrix (FTC) associated with demineralized bone matrix (MOD) implanted in immunosuppressed mice NOD/SCID. Specific objectives: To study the acute and chronic toxicity of the implant (FTC+MSC+MOD) construct in muri-ne NOD/SCID model. To study the biodistribution of the implant (FTC+MSC+MOD) construct in murine NOD/SCID model. To evaluate the formation of bone tissue at the site of the (FTC+MSC+MOD) construct im-plant. To evaluate the cronology of bone tissue formation at the site of the (FTC+MSC+MOD) construct implant. Methodology Analytical prospective study with 30 NOD/SCID mice divided into 2 treatment groups was performed. In the first group of 25 mice, a construct of mesenchymal stem cells seeded and cultured on tricalcium phosphate porous matrix and associated with demineralized bone matrix (MSC+FTC+MOD) was implanted subcutaneously and intramuscularly In the second group of 5 mice, a construction of 0,9% saline, matrix porous tricalcium phosphate associated with demineralized bone matrix (SSF0,9%+FTC+MOD) was im-planted also subcutaneously and intramuscularly Male and female mice pairs of the first group were - sacrificed at 24 h, 48 h, 1 week and then 2,5,7 and 9 weeks after surgery. The second group of mice and the 11 remaining mice of the first group were sacrificed at 12 weeks. Acute toxicity was evaluated by the assessment of - weight, the animal welfare score, blood and biochemical analysis and histological studies of organs: liver, lung, spleen, brain, kidney, heart, gonads, bone marrow and bone of each mouse sacrificed in the first 48h after surgery. Chronic toxicity was evaluated by the same studies sacrificing 2 mice in the 1st, 2nd, 5th, 7th and 9th week, eleven mice in the 12 th week, and the remaining 5 of the second group. Biodistribution of the construct was analysed by RT-PCR test of 2 proteins, actin and the β2microglobulin of liver, lung, spleen, brain, kidney, heart, gonads, bone marrow and pe-ripheral blood from each mouse sacrificed. Effectiveness was evaluated at implanted site by qualitative and quantitative studies Im-munohistochemistry with anti-osteocalcin antibodies and histological studies with hema-toxylin-eosin, Masson's trichrome were performed. Conclusions Construct (FTC+MSC+MOD) implanted via subcutaneous or intramuscular has not pre-sented any signs of acute or chronic toxicity in the mouse model NOD / SCID. Human mesenchymal stem cells have not been found in any organ analyzed at murine model of Construct (FTC+MSC+MOD) implanted subcutaneously or intramuscularly . These have remained at the implant site. No statistically significant differences were observed between the osteogenic power of the construct MSC + FTC + MOD. However, it has definetely been found between subcutane-ous and intramuscular implant. Structured bone formation is observed from week 7 in the subcutaneous implant and from week 9 in the intramuscular implant.

En las sociedades occidentales, el aumento de la esperanza de vida y el fenómeno de inversión demográfica, están generando un incremento en los sectores de mayor edad. Es por tanto prioritaria, la investigación de nuevas fórmulas que atenúen los padecimientos propios del envejecimiento, que pueden limitar la calidad de vida, como son la fatiga y el deterioro cognitivo. El objetivo de este trabajo es analizar el efecto de la L-Carnitina en la fatiga y en las funciones cognitivas, en un grupo de ancianos institucionalizados. Para ello seleccionamos treinta y tres residentes de una institución geriátrica, que fueron distribuidos en dos grupos homogéneos a recibir placebo o L-Carnitina, a dosis de dos g al día, durante cuatro meses. Realizamos tres valoraciones, al inicio, al segundo mes y al cuarto mes. Se determinaron los valores plasmáticos de L-Carnitina, Total y Libre, y se aplicaron los siguientes cuestionarios de valoración: el cuestionario de la naturaleza de la fatiga de Wessely-Powell, el cuestionario de severidad de la fatiga de Krupp, así como el cuestionario de Pfeiffer para la situación cognitiva. Además decidimos incluir el índice de Katz para la valoración funcional y un test de cribado ultracorto de depresión geriátrica. Encontramos que la deficiencia de L-Carnitina estaba presente casi en un tercio de nuestra población. Los valores plasmáticos finales de L-Carnitina Libre solamente se incrementaron en los varones del grupo experimental, de forma significativa con respecto a los varones del grupo placebo. Los valores de L-Carnitina Total, también se encontraban aumentados en los varones del grupo experimental así como en mujeres del grupo placebo. En relación a la fatiga, las mujeres del grupo de la L-Carnitina fueron las únicas que disminuyeron, de forma no significativa, la naturaleza de la fatiga, y que mantuvieron los valores en la de severidad de la fatiga, a diferencia del resto de grupos que empeoró. Se evidenció una tendencia a la mejoría en las funciones cognitivas en el grupo de la L-Carnitina, frente a un claro empeoramiento significativo en el caso de las mujeres del grupo placebo. La valoración funcional se mantuvo invariable en todos los grupos a lo largo del estudio y el cribado de depresión ultracorto evidenció un empeoramiento significativo en el grupo placebo, con una ligera mejora en los varones del grupo experimental. Concluimos que la deficiencia de L-Carnitina es una situación prevalente en los ancianos, que su administración oral es muy bien tolerada y que ésta podría disminuir, tanto el grado de fatiga, como sucedió con las mujeres, como el deterioro cognitivo. / In Western societies, the increase in life expectancy and the phenomenon of demographic investment are generating an increase in older sectors. It is therefore a priority to research new ways of mitigating the suffering of elderly people, which can limit the quality of life through fatigue and cognitive impairment, amongst others. The aim of this paper is to analyze the effect of L-Carnitine on fatigue and cognitive function in a group of institutionalized elderly. We selected thirty-three elderly in a geriatric institution, which were distributed in two homogeneous groups, to receive placebo or L-Carnitine at a dose of two grams per day for four months. We performed three evaluations: at the beginning, the second month and the fourth month. Plasma levels of L-Carnitine (total and free) were determined, and the following assessment questionnaires were applied: the Wessely-Powell questionnaire on the nature of fatigue, the Krupp questionnaire on fatigue severity and the Pfeiffer questionnaire on cognitive status. In addition, we decided to include the Katz index for functional assessment and a short test for geriatric depression screening. We found that L-Carnitine deficiency was present almost a third of our population. The final free L-Carnitine plasma levels only increased significantly in males in the experimental group, with respect to men in the placebo group. The total L-Carnitine values were also increased in the male experimental group as well as female placebo group. With regard to fatigue, the L-carnitine group women were the only ones that reduced the nature of fatigue, (but not statistically significant), and that maintained values in the severity of fatigue, whilst the other groups worsened. A trend towards improved cognitive functions was observed in in the L-Carnitine group, against a clear significant worsening in the case of the placebo group women. Functional assessment remained unchanged in all groups throughout the study, and depression screening showed a significant worsening in the placebo group, with a slight improvement in the male experimental group. We conclude that carnitine deficiency is a prevalent situation in the elderly, oral administration is well tolerated and that it could reduce both the degree of fatigue, as happened with women, such as cognitive impairment

Introducción. Aunque la ecocardiografía es la técnica de elección para evaluar el grado de severidad de la estenosis aórtica, en determinados pacientes tiene sus limitaciones. De ahí surge el interés por determinar otros parámetros, como el fragmento terminal del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y la calcificación valvular aórtica, que se relacionen de forma adecuada con la severidad de la estenosis. En relación al pronóstico de los pacientes con estenosis aórtica grave, éste es excelente mientras los pacientes permanecen asintomáticos. Sin embargo, empeora de forma significativa una vez que los síntomas aparecen. Como no siempre es posible una rápida asistencia al paciente que desarrolla síntomas, predecir qué pacientes asintomáticos con estenosis aórtica moderada-grave tienen un mayor riesgo de evolución adversa, es objeto permanente de investigación. Por lo tanto, los objetivos del presente estudio fueron analizar la relación existente entre los niveles de NT-proBNP y de calcificación valvular aórtica, y los parámetros ecocardiográficos de severidad de la estenosis en pacientes con estenosis aórtica calcificada moderada-grave asintomática; determinar el pronóstico a 24 meses de seguimiento de los pacientes asintomáticos con estenosis aórtica moderada-grave, en su actual contexto epidemiológico; y evaluar el valor pronóstico de parámetros clínicos, ecocardiográficos, electrocardiográficos, analíticos, y de calcificación valvular aórtica a 24 meses de seguimiento en estos pacientes. Método. Se realizó un estudio de cohortes prospectivo unicéntrico en el que se reclutaron durante un período de dos años todos los pacientes valorados mediante ecocardiografía-Doppler en la Unidad de Evaluación no invasiva del Complejo Hospitalario Universitario de Cartagena, en los que se observó la existencia de una estenosis aórtica calcificada moderada-grave asintomática (velocidad pico de flujo a nivel de la válvula aórtica (Vmax Ao) ≥ 3,5 m/s). Los pacientes fueron sometidos a un seguimiento clínico durante 24 meses, en el que se valoró la aparición de eventos adversos, considerándose tales la indicación de reemplazo valvular aórtico (RVA) por aparición de síntomas o la muerte cardíaca. Resultados y Conclusiones. Se reclutaron 63 pacientes, en los que en el 30,2% se indicó cirugía de RVA por aparición de síntomas, no hubo ninguna muerte cardíaca durante el seguimiento, el 6,3% fallecieron por causa no cardíaca y el 1,6% de pacientes se intervino de cirugía valvular aórtica de forma electiva. Los pacientes restantes completaron el seguimiento, no alcanzando ningún evento de interés. Los niveles de NT-proBNP y de calcificación valvular aórtica se presentan como una herramienta modesta en la evaluación del grado de severidad de la estenosis aórtica moderada-grave asintomática. Un punto de corte de calcificación valvular aórtica de 3148 unidades arbitrarias presenta una sensibilidad del 52%, una especificidad del 100%, un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 33%, para el diagnóstico de severidad de la estenosis aórtica. Los análisis de supervivencia univariados mostraron que una Vmax Ao ≤ 4,4 m/s, un ∆Pmed < 50 mmHg, un IMV < 170 g/m2, la ausencia de criterios electrocardiográficos de hipertrofia ventricular izquierda de Romhilt y Estes, y un valor de NT-proBNP ≤ 700 pg/ml en el momento del reclutamiento, se asociaron a una mayor supervivencia libre de eventos adversos durante el seguimiento. El análisis multivariado mostró que la presencia de Vmax Ao > 4,4 m/s, índice de comorbilidad de Charlson > 1 y NT-proBNP > 700 pg/ml en el momento del reclutamiento fueron predictores independientes de eventos adversos a los 24 meses de seguimiento. / Introduction. Although echocardiography is the gold standard technique to evaluate the severity or aortic stenosis, it presents limitations in some patients. Hence the interest to determine other parameters such as N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and aortic valve calcification, that relate appropriately to the severity of the stenosis. Regarding the prognosis of patients with severe aortic stenosis, it is excellent while patients remain asymptomatic. However, it gets worse significantly once symptoms appear. Quick assistance is not always possible for patients who develop symptoms. Therefore, predicting which asymptomatic patients with moderate to severe aortic stenosis have a higher risk of adverse outcomes is permanently under investigation. Therefore, the aims of the present study were: to analyze the relationship between levels of NT-proBNP and levels of aortic valve calcification, and echocardiographic parameters of severity in asymptomatic patients with calcific moderate to severe aortic stenosis; to determine the prognosis within 24 months of follow-up of asymptomatic patients with moderate to severe aortic stenosis, in the current epidemiological context; and to evaluate the prognostic value of clinical, echocardiographic, analytical and aortic valve calcification parameters within 24 months of follow-up in these patients. Method. A single-center prospective cohort study was performed. During two years, all asymptomatic patients with moderate to severe calcific aortic stenosis (peak aortic-jet velocity (Vmax Ao) ≥ 3,5 m/s), assessed by Doppler echocardiography, were recruited. Patients underwent clinical follow-up for 24 months. Predefined end points for assessing outcome were the occurrence within 24 months of cardiac death or aortic valve replacement necessitated by symptoms. Results and Conclusions. 63 patients were recruited: 30,2% of them underwent aortic valve replacement due to symptoms, there was no cardiac death during follow-up, 6,3% died of non-cardiac causes, and 1,6% patients underwent elective aortic valve replacement. The remaining patients completed the follow-up, not reaching any event of interest. Levels of NT-proBNP and aortic valve calcification are modest tools to assess the severity of moderate-severe asymptomatic aortic stenosis. A threshold of 3148 arbitrary units provided 52% sensitivity, 100% specificity, 100% positive-predictive value and 33% negative-predictive value for the diagnosis of aortic valve stenosis. Univariate analysis showed that Vmax Ao ≤ 4,4 m/s, transaortic mean pressure gradient <50 mmHg, left ventricular mass index < 170 g/m2, the absence of Romhilt-Estes criteria for left ventricular hypertrophy, and level of NT-proBNP ≤ 700 pg/ml at baseline, were associated with greater adverse event-free survival during the follow-up. According to multivariable analysis: Vmax Ao > 4,4 m/s, Charlson comorbidity index > 1, and NT-proBNP > 700 pg/ml at baseline, were independent predictors of outcome.

Introducción De acuerdo con las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en los países desarrollados, siendo la hipertensión arterial (HTA) su principal factor de riesgo confirmando, por tanto, que sigue siendo un problema mundial de salud pública. Durante las últimas décadas, se han logrado avances significativos en el tratamiento de la hipertensión mediante el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRAA), ya sea con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), antagonistas de los receptores de angiotensina II de tipo 1 (ARA II), diuréticos, betabloqueantes o bloqueantes de los canales de calcio. Un número creciente de estudios epidemiológicos observacionales han examinado la asociación entre la ingesta de alimentos ricos en polifenoles y flavonoides, con el desarrollo y evolución de ciertas enfermedades crónicas. En general, la evidencia epidemiológica muestra que una mayor ingesta de flavonoides se asocia con un menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. El creciente interés en la búsqueda de soluciones farmacológicas eficaces y carentes de efectos secundarios significativos, y su potencial papel en la regulación de la función cardiovascular, ha supuesto en los últimos años un incremento en los estudios de aplicación de estos compuestos, incidiendo en la necesidad de establecer asimismo sus vías y mecanismos de actuación, tanto molecular como fisiológicamente. Objetivos El objetivo principal de esta Tesis ha sido evaluar el efecto de distintos grupos de flavonoides en el tratamiento de la HTA experimental. Además, se han estudiado algunos de los mecanismos potencialmente responsables de este efecto, intentando, al mismo tiempo, establecer una relación estructura-actividad para los diferentes flavonoides estudiados. Metodología Se realizó un estudio metabólico de 24 horas para medir la diuresis, natriuresis y balance de sodio y obtener muestras de orina. Posteriormente, se realizaron medidas de la presión arterial media (PAM), se obtuvieron muestras de plasma y riñón, y se aisló la aorta torácica para evaluar la respuesta a acetilcolina (ACh) dependiente de endotelio. Para estimar los niveles de óxido nítrico (NO), se determinó la excreción urinaria de nitritos y, como biomarcador del estrés oxidativo, se midieron las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) en riñón, orina y plasma. Para ello, se han utilizado dos modelos de HTA experimental: a) Hipertensión arterial por déficit de óxido nítrico o modelo de hipertensión L-NAME b) Hipertensión arterial espontánea (SHR) Resultados Los ensayos y experimentos de este trabajo, muestran que los extractos de flavonoides empleados, reducen significativamente la presión arterial media (PAM) y mejoran la mayoría de los parámetros fisiológicos estudiados, siendo sus estructuras esenciales para esta mejora. Conclusiones Resulta evidente, que existe una relación directa entre la estructura molecular de estos flavonoides y su actividad biológica específica en cada uno de los parámetros evaluados en la presente memoria. / Introduction According to statistics from the World Health Organization (WHO), cardiovascular diseases are the major cause of death in developed countries, the arterial hypertension (HTA) is the main risk factor confirming therefore, remains a global public health problem. During the last decades, significant progress in the treatment of hypertension has been made through the use of inhibitors of the renin-angiotensin system; with either angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor type 1 blockers, diuretics, beta-blockers, and calcium channel blockers. A growing number of observational epidemiological studies have examined the association between the intake of foods rich in polyphenols and flavonoids, with the development and evolution of certain chronic diseases. Overall, the epidemiological evidence generally shows that a higher flavonoid intake is associated with lower cardiovascular disease. The increasing interest in the search for effective and safe pharmacological solutions lacking of significant side effects and potential role in the regulation of cardiovascular function, has lead in recent years to an increase in the studies of these compounds, stressing the need to further establish their pathways and mechanisms of action, both molecular and physiologically. Objectives The main objective of this thesis was to evaluate the effect of different groups of flavonoids in the treatment of experimental hypertension. In addition, we have studied some potential mechanisms responsible for this effect, trying at the same time, establish a structure-activity relationship for the different flavonoids studied. Methodology A metabolic study of 24 hours was performed to measure the diuresis, natriuresis and sodium balance and obtain urine samples. Then, we measured mean arterial pressure (MAP), heart, kidney and plasma samples were obtained by isolating the thoracic aorta to evaluate the response to acetylcholine (ACh) endothelium dependent. To estimate the levels of nitric oxide (NO), nitrite urinary excretion was determined and as a biomarker of oxidative stress, we measured the thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) in kidney, urine and plasma. We used two experimental models of experimental hypertension: a) N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) induced hypertension rats b) Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) Results Tests and experiments of this work show that the flavonoid extracts used, significantly reduce mean arterial pressure (PAM) and improve most physiological parameters studied being their structures critical for this improvement. Conclusions It seems evident, as main conclusion, that there is a direct relationship between the molecular structure of these flavonoids and their specific biological activity in each of the parameters evaluated herein.

Objetivos: El objetivo principal es establecer la prevalencia del coma hipercápnico en los pacientes que ingresan en UCI por insuficiencia respiratoria aguda (IRA) y reciben ventilación no invasiva (VNI) y conocer la efectividad de esta en estos pacientes. Como objetivos secundarios se plantea el análisis de las complicaciones relacionadas con VNI,, y establecer los factores predictivos para éxito o fracaso de la VNI, y los relacionados con la mortalidad hospitalaria. Material y Métodos: Estudio prospectivo de todos los pacientes que de forma consecutiva ingresaban en UCI con diagnostico de IRA y precisaban VNI, durante 13 años. Se diferenciaban dos grupos de pacientes: Grupo de pacientes en coma hipercápnico cuando presentaban una puntuación en la escala de coma de Glasgow (ECG) de ≤ 8 puntos junto a un pH arterial < 7,20 y PaCO2 > 80 mmHg, y los que presentaban una puntuación en la ECG > 8. Se recogían variables sociodemográficas, clínicas, analíticas y evolutivas. Se define éxito de la VNI cuando en el paciente se evitaba la intubación endotraqueal y era dado de alta vivo de la UCI, permaneciendo vivo en planta y sin necesidad de VNI al menos 24 horas. Los datos se expresan como medias ± desviación estándar, frecuencias absolutas y relativas. Las comparaciones entre variables mediante prueba de Chi2 de Pearson y T de Student. Análisis multivariante mediante regresión logística. Se ha utilizado el programa SPSS versión 22.0 para Windows. Resultados. Se han analizado 3.062 episodios de IRA tratados con VNI, que corresponden a 3.902 ingresos en UCI en 3.842 pacientes. La patología mas frecuente ha sido el edema agudo de pulmon cardiogénico (1.088 pacientes, 27,5%), seguido de 666 pacientes afectos de EPOC (16,8%) y 525 (13,3%) neumonías. La edad media era de 69,6 ± 14,5 años y 59,1% eran hombres. El ventilador mas utilizado fue el BiPAP Vision (3.493 pacientes, 88,2%). Al inicio de la VNI, 256 presentaban coma hipercápnico (prevalencia del 6,5%), de los cuales la patología mas frecuente era EPOC (113 pacientes) seguida de obesidad mórbida e hipoventilacion alveolar (30 pacientes). El pH arterial en este grupo era de 7,10 ± 0,08 mientras que en el grupo con > 8 puntos en la ECG era de 7,31 ± 0,10 (p<0,001) y el nivel de PaCO2 de 105 ± 22 y 55 ± 22 respectivamente (p<0,001). Ni el numero de pacientes con complicaciones, 90 (35,2%) y 1.219 (32,9%) [p=0,456], ni ninguna de las complicaciones por separado difirió entre los dos grupos. El éxito de VNI fue de 78,1% en grupo en coma y 70,2% en grupo con ECG > 8 (p=0,007). La mortalidad hospitalaria no difirió en ambos grupos, 25,5% y 28,6%, respectivamente (p=0,296). En el grupo de pacientes en coma los factores predictivos independientes para éxito de la VNI fueron el nivel de ECG a la hora de la VNI (OR 1,593; IC-95%: 1,323-1,918), nivel SOFA máximo (OR:0,683; IC-95%: 0,592-0,789), frecuencia respiratoria a la hora de la VNI (OR:0,895, IC-95%: 0,821-0,975) y PaCO2 1 hora de VNI (OR: 0,979, IC-95%: 0,960-0,998). Los factores de riesgo independiente para mortalidad hospitalaria fueron P presencia de orden de no intubación (OR:5,368; IC-95%: 2,068-13,930), nível SOFA máximo (OR: 1,532; IC-95%: 1,306-1,797), frecuencia respiratória a La hora de VNI (OR:1,118; IC-95%: 1,018-1,227) y êxito de VNI (OR: 0,217; IC-95%: 0,076-0,619). Conclusiones. La alteración neurológica en la IRA es frecuente en los pacientes ingresados en UCI, pudiendo se tratado de forma exitosa con VNI y con complicaciones poco graves. El conocimiento de los factores de riesgo para éxito de la VNI seria útil para una mejor selección de los pacientes candidatos a esta técnica ventilatoria. / The main objective is to establish the prevalence of hypercapnic coma patients admitted to the ICU with acute respiratory failure (ARF) and receive noninvasive ventilation (NIV) and determine the effectiveness of NIV in these patients. Secondary objectives was NIV related complications, and determinate the predictive factors for success or failure of NIV, and factors related hospital mortality. Material and Methods: Prospective study of all patients who were admitted consecutively to the ICU with a diagnosis of ARF and required NIV, for 13 years. Two groups of patients were distinguished: Group of hypercapnic coma when patients had a score on the Glasgow Coma Scale (GCS) of ≤ 8 points with arterial pH <7.20 and PaCO2> 80 mmHg, and those with a score on the ECG > 8. Sociodemographic, clinical, laboratory and evolutionary variables are collected. Success of NIV is defined when the patient avoided endotracheal intubation and was discharged alive from the ICU, remaining live on ward without VNI at least 24 hours. Data are expressed as mean ± standard deviation, absolute and relative frequencies. Comparisons between variables by Pearson Chi2 test and Student T.test Multivariate logistic regression analysis. We used SPSS version 22.0 for Windows. Results. We analyzed 3,062 episodes of ARF treated with NIV, corresponding to 3,902 ICU admissions in 3,842 patients. The most common condition was acute cardiogenic pulmonary edema (1,088 patients, 27.5%), followed 666 patients with COPD (16.8%) and 525 (13.3%) pneumonia. The mean age was 69.6 ± 14.5 years and 59.1% were men. Ventilator was more used BiPAP Vision (3,493 patients, 88.2%). At the start of NIV, 256 had hypercapnic comma (prevalence 6.5%), of which the most frequent disease was COPD (113 patients) followed by morbid obesity and alveolar hypoventilation (30 patients). Arterial pH in this group was of 7.10 ± 0.08 while in the group with > 8 points in the GCS was 7.31 ± 0.10 (p <0.001) and PaCO2 level of 105 ± 22 and 55 ± 22, respectively (p <0.001). Neither the number of patients with complications, 90 (35.2%) and 1,219 (32.9%) [p = 0.456], or any of the separately complications differed between the two groups. The success of NIV was 78.1% in group coma and 70.2% in group ECG > 8 (p = 0.007). Hospital mortality did not differ in both groups, 25.5% and 28.6%, respectively (p = 0.296).In the group of patients in coma independent predictors for success of NIV: GCS level 1 hour NIV (OR 1.593; 95% CI: 1.323 to 1.918), SOFA maximum level (OR: 0.683; CI -95%: .592-.789), respiratory rate 1 hour NIV (OR: 0.895, 95% CI: 0.821 to .975) and PaCO2 1 hour NIV (OR: 0.979, 95% CI: 0.960 to 0.998). The independent risk factors for hospital mortality were: P Do not intubated order (OR: 5.368; 95% CI: 2.068 to 13.930) Maximum level SOFA (OR: 1.532; 95% CI: 1.306 to 1.797), respiratory rate when VNI (OR: 1,118 ; 95% CI: 1.018 to 1.227) and success of NIV (OR: 0.217; 95% CI: 0.076 to 0.619). Conclusions. The neurological disorder in the IRA is common in patients admitted to the ICU, it can be successfully treated with NIV and some serious complications. Knowing the risk factors for success of NIV would be useful for a better selection of patients for this ventilatory technique.

Introducción Los pacientes con estenosis aórtica (EAo) severa sintomática deberían someterse a cirugía de sustitución valvular aórtica, porque el desarrollo de síntomas es un marcador de mal pronóstico. Sin embargo, hasta un tercio de estos enfermos no se operan por presentar un elevado riesgo quirúrgico. Recientemente, se ha introducido la implantación de prótesis aórticas transcatéter (TAVI) como una alternativa terapéutica para este grupo de pacientes. Para lograr resultados óptimos en los procedimientos de TAVI, son necesarios tanto la selección adecuada de los candidatos como un riguroso estudio de imagen, que actualmente se suele realizar con tomografía computarizada multidetector (TCMD). En particular, la caracterización anatómica exhaustiva del anillo aórtico y de su grado de calcificación son de fundamental importancia. Hipótesis La TCMD es útil para predecir el riesgo de regurgitación periprotésica (RP) post-TAVI y para estudiar eficazmente y con seguridad el subgrupo de pacientes candidatos a TAVI que presenten insuficiencia renal significativa. Asimismo, la angiografía rotacional tridimensional (AR3D) proporciona información similar a la TCMD para el estudio de la raíz aórtica en candidatos a TAVI. Objetivos Realizar la validación anatómica y establecer la utilidad clínica de la TCMD en el tratamiento de la EAo severa mediante TAVI. Los objetivos específicos son: 1. Validación de la TCMD para el estudio del anillo aórtico y de las otras estructuras de la raíz aórtica importantes para TAVI, y para la caracterización de la calcificación valvular aórtica, tomando como referencia el estudio patológico en necropsias. 2. Determinar la utilidad clínica de tres nuevas estrategias en el estudio de imagen con TCMD, para optimizar los resultados de la TAVI. Se analizarán tres series de pacientes para responder a tres preguntas clínicas: • Serie I: Valorar la utilidad de la AR3D como complemento a la TCMD en el estudio pre-TAVI de la raíz aórtica y como ayuda al procedimiento. • Serie II: Explorar el papel de la calcificación valvular aórtica en el desarrollo de RP post-TAVI, proponer una nueva variable que incluya información sobre la carga total de calcificación valvular aórtica y sobre su aglomeración en forma de grandes nódulos, y valorar si este nuevo parámetro es útil para predecir el riesgo de RP post-TAVI. • Serie III: Optimizar el protocolo de estudio de la aorta y del eje íleo-femoral por TCMD para estudiar eficazmente y con seguridad el subgrupo de pacientes que sean candidatos a TAVI y que tengan insuficiencia renal significativa. Resultados y Conclusiones Las medidas de las estructuras de la raíz aórtica, realizadas mediante TCMD, coinciden con gran exactitud con las realizadas en las piezas anatómicas. Asimismo, la TCMD demostró ser muy útil para identificar y caracterizar la calcificación valvular aórtica. Se han evaluado, además, tres aplicaciones de la TCMD que podrían contribuir a la optimización del procedimiento de TAVI. Serie I. La AR3D es una técnica basada en tecnología de TC que proporciona medidas fiables de las estructuras anatómicas por encima del anillo aórtico. Sin embargo, la variabilidad interobservador en las medidas del anillo aórtico, así como otras limitaciones logístico-técnicas, no permiten actualmente su utilización como sustituto de la TCMD. Serie II. La calcificación valvular aórtica es un importante determinante del desarrollo de RP. Tanto la carga global de calcio como su aglomeración en forma de grandes nódulos influencian el desarrollo de RP. El Aortic Valve Calcium Nodule Score (AVCNS) permite cuantificar a la vez estos dos importantes aspectos y demostró ser un predictor independiente de RP tras TAVI. Serie III. Una adaptación cuidadosa del protocolo de TCMD pre-TAVI con un equipo de última generación permitió la realización de esta técnica utilizando cantidades mínimas de contraste y preservando la calidad de las imágenes. Este protocolo puede ser útil en pacientes con insuficiencia renal avanzada, que habitualmente no son sometidos a TCMD por el riesgo de nefropatía por contraste. / Introduction Patients with symptomatic severe aortic stenosis (AS) should undergo surgical aortic valve replacement, since the development of symptoms is associated with an ominous prognosis. However, up to one third of these patients do not actually undergo aortic valve replacement due to high surgical risk. Recently, transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has been introduced to fill this gap and offer a therapeutic alternative to this group of patients. For optimal results, careful candidate selection and a thorough pre-TAVI imaging work-up are required. Pre-TAVI imaging is currently performed with multidetector computed tomography (MDCT). In particular, detailed anatomical characterization of the aortic annulus and its degree of calcification is of utmost importance. Hypothesis MDCT is useful to predict the risk of paravalvular regurgitation (PR) after TAVI and to safely and effectively study TAVI candidates with advanced renal failure. Additionally, tridimensional rotational angiography (3DRA) provides imaging of the aortic root that is of similar quality as compared with MDCT. Aims To perform the anatomical validation and to establish the clinical usefulness of MDCT in pre-TAVI work-up. Specific aims are: 1. Validation of MDCT for the study of the aortic annulus and of the other structures of the aortic root that are important for TAVI, and for the characterization of aortic valve calcification, as compared with the gold standard represented by pathological analysis in autopsies. 2. To determine the clinical usefulness of three new strategies for MDCT pre-TAVI work-up, in order to optimize the results of TAVI. Three series of patients will be analyzed, in order to answer three clinical questions: • Series I: To evaluate the usefulness of 3DRA, in addition to MDCT, for pre-TAVI imaging of the aortic root and for intraprocedural assistance. • Series II: To explore the role of aortic valve calcification in the development of PR after TAVI, to propose a new variable that includes information on the global calcium burden of the aortic valve and on its agglomeration in the form of large nodules, and to evaluate if this new metrics is useful to predict the development of PR after TAVI. • Series III: To develop a new MDCT protocol to image the aorta and iliofemoral arteries, in order to safely and effectively study TAVI candidates with severe chronic kidney failure. Results and Conclusions Measurements of the structures of the aortic root, as performed with MDCT, coincide precisely with those performed on anatomical specimens. Similarly, MDCT is useful to identify and characterize aortic valve calcification. Additionally, three applications of MDCT that could contribute to the optimization of the TAVI procedure have been evaluated. Series I. 3DRA is a technique based on CT technology that offers reliable measurements of the structures above the aortic annulus. However, interobserver variability in the measurements of the aortic annulus, as well as other logistical and technical limitations, hampers the utilization of 3DRA as a substitute of MDCT. Series II. Aortic valve calcification is an important risk factor for the development of PR. Both the global aortic valve calcium burden and its agglomeration in the form of large nodules influence the development of PR. The Aortic Valve Calcium Nodule Score (AVCNS) quantifies at once these two important features and has been shown to be an independent predictor of PR after TAVI. Series III. A careful adaptation of the MDCT pre-TAVI imaging protocol, using a state-of-the-art scanner, provided diagnostic-quality images using a minimal amount of contrast. This protocol could be useful to image patients with advanced renal failure, who usually do not undergo MDCT due to the risk of contrast-induced nephropathy.

La morbimortalidad de la cirugía cardiaca y el análisis de los factores pronósticos muestran resultados discrepantes. Se analizaron las complicaciones postoperatorias y la mortalidad hospitalaria y a medio plazo, en relación con la edad y otros factores de riesgo asociados. Se realizó en el hospital universitario Son Dureta (Palma de Mallorca), con una unidad de cuidados intensivos específica para dicho paciente. La mortalidad hospitalaria y a medio plazo fue menor, comparada con otras series. El Euroscore sobrevaloró la mortalidad global observada. La edad ≥70 años, la fracción de eyección preoperatoria <30%, la hipertensión pulmonar severa, la diabetes mellitus y la anemia preoperatoria fueron predictores independientes de mortalidad. La disfunción renal moderada preoperatoria fue un predictor independiente de morbilidad en la cirugía valvular. La neumonía nosocomial se asoció con una mayor mortalidad y un aumento del tiempo de ventilación mecánica y de la estancia en cuidados intensivos y hospitalaria.