Objetivo: Evaluar la relación entre la concentración plasmática del fragmento aminoterminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en el momento del diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en urgencias y su gravedad determinada como mortalidad a los 30 días. Método: Estudio observacional prospectivo tipo cohortes en el que fueron incluimos los pacientes con diagnóstico clínico-radiológico de NAC atendidos consecutivamente en el servicio de urgencias desde el 6 de febrero de 2012 al 24 de febrero de 2013. Se determinó NT-proBNP como factor exposición, y tras un seguimiento de 30 días se analizó la frecuencia de mortalidad. Resultados: Se valoraron 338 pacientes, siendo incluidos en el estudio 287 (84,9%), 42,2% mujeres. La edad media fue 66 años (DE 21). Los valores medios en sangre de NT-proBNP extraídos fueron de 3.000 ng/l (DE 8.068) y mediana 492 ng/l (RIC 1.865). Fallecieron 30 pacientes en los primeros 30 días (10,45%). Los valores de NT-proBNP medios en los pacientes fallecidos fueron 14.035 ng/l (DE 19.271) comparados con 1.711 ng/l (DE 3.835) en los pacientes supervivientes (p<0,0001). Conclusiones: Los valores de NT-proBNP en el momento del diagnóstico de NAC en el servicio de urgencias son un buen predictor de mortalidad precoz a los 30 días. / Objective: To evaluate the relationship between plasma concentration of the amino-terminal fragment of pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) at the time of diagnosis of community-acquired pneumonia (CAP) in the emergency department and outcomes assessed as 30-day mortality. Methods: An observational prospective cohort study of patients with clinical and radiological diagnosis of CAP admitted consecutively to the emergency department from February 6, 2012 to February 24, 2013 was conducted. NT-proBNP was determined as the exposure factor, and the 30-day mortality rate was analyzed. Results: 338 patients were evaluated, and 287 (84,9%) were included in the study, 42,2 % women. The mean age was 66 years (SD 21). The mean values of blood NT-proBNP were 3.000 ng/l (SD 8.068) and median 492 ng/l (IQR 1.865). A total of 30 patients died within 30 days (10,45%). The mean values of NT-proBNP in patients who died were 14.035 ng/l (SD 19.271) compared with 1.711 ng/l (SD 3.835) in survivors (p<0,0001). Conclusions: NT-proBNP values at the time of diagnosis of CAP in the emergency department are a good predictor of early mortality within 30 days.

Tesis por compendio de publicaciones / Objetivos: los objetivos esta tesis doctoral son determinar los efectos genotóxicos y citotóxicos de los bisfosfonatos en combinación con la radiación ionizante, con el fin de evaluar un posible efecto tóxico sinérgico de ambos tratamientos y determinar un posible efecto protector de algunos antioxidantes que podría permitir un aumento del efecto terapéutico y/o de las dosis administradas. Metodología: el efecto genotóxico se estudió con el test de micronúcleos en linfocitos humanos bloqueados citocinéticamente antes y después de una irradiación de 2 Gy; mientras que el efecto citotóxico se estudió con un ensayo de viabilidad celular (MTT) en las líneas celulares normales de próstata PNT2, tumorales de próstasta TRAMP-C1 y de melanoma metastásico B16F10 antes y después de la exposición a diferentes dosis de rayos X (0-20 Gy) en tratamientos combinados con bisfosfonatos (ácido zoledrónico, ibandronato y pamidronato) y con antioxidantes (apigenina, carnosol y ácido rosmarínico). Resultados y Conclusiones: los bisfosfonatos presentaron un efecto citotóxico según la dosis administrada, destacando la capacidad genotóxica y citotóxica de ácido zoledronico; y un efecto citotóxico sinérgico en el tratamiento combinado de radiación ionizante con ácido zoledronico. La administración de ciertos antioxidantes junto con los bisfosfonatos reduce la toxicidad de estos. La administración de antioxidantes disminuye el efecto lesivo inducido por la radiación ionizante, comportándose como una sustancia radioprotectora tanto del tumor como de las células normales no tumorales. Sin embargo, el carnosol y el ácido rosmarínico mostraron un efecto paradójico en las células del melanoma, ya que se comportan como radiosensibilizadores en estas células, por lo que podrían permitir una nueva estrategia que implicaría un efecto radiosensibilizador en estas células tumorales, pero al mismo tiempo con un efecto radioprotector en el tejido normal adyacente incluido en el mismo campo de irradiación. / ABSTRACT Objectives: the aims this Doctoral Thesis are determine the genotoxic and cytotoxic effects of bisphosphonates both separately and in combination with ionizing radiation, in order to assess the possible existence of a synergically toxic effect resultant from both therapies and determine the potentially protective effect of antioxidants against the toxicity induced by the bisphosphonates which might enable an increase in their therapeutic effect and/or the dose administered. Methods: the genotoxic effect was studied by means of the micronucleus test in cytokinesisblocked cells of human lymphocytes irradiated before and after a 2 Gy irradiation, while the cytotoxic effect was studied by a cell viability test (MTT) in the PNT2, TRAMP-C1 and B16F10 cell line before and after exposure to different X-ray doses (0–20 Gy) in the combined treatments with bisphosphonates (zoledronic acid, ibandronate and pamidronate) and antioxidants (apigenin, carnosol and rosmarinic acid). Results & Conclusions: the bisphosphonates tested present a dose-dependent cytotoxic effect, highlighting the genotoxic and cytotoxic capacity of zoledronic acid and a synergic cytotoxic effect exists in the combined treatment of ionizing radiation plus zoledronic acid, while the administration of certain antioxidants together with bisphosphonates reduces toxicity. The administration of certain antioxidants diminishes the toxic effects induced by the ionizing radiation, behaving in a radioprotective manner in both tumour and normal, non-tumour cells. However, carnosol and rosmarinic acid display a paradoxical effect in melanoma cells since they behave in a radiosensitizing manner in melanoma cells only and thus might allow for a new strategy involving a radiosensitizing effect in the aforementioned cells, yet at the same time a protective effect in normal adjacent tissue.

Objetivos: comparar las características dosimétricas, la supervivencia global y la calidad de vida de pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con dos técnicas de radioterapia: 3D e IMRT. Metodología: se estudia el tratamiento y la evolución clínica de 168 pacientes consecutivos remitidos para tratamiento radioterápico a nuestra unidad desde agosto de 2005 hasta diciembre del 2009. Resultados: nuestros resultados muestran dosis de radiación menores en los tejidos sanos adyacentes al tumor con IMRT (p<0,001), con una supervivencia global de los pacientes similar en ambas técnicas y mejor calidad de vida en los pacientes tratados con IRMT a 2 y 3 años de seguimiento (p>0,001), fundamentalmente por el estado de dientes y saliva; observándose, además, una disminución significativa de intervenciones quirúrgicas en los pacientes tratados con IMRT (p<0,01). La técnica IMRT permite un mayor control dosimétrico de la radiación administrada al paciente con el aumento de su calidad de vida, aunque sin un incremento significativo de su supervivencia global. / Objectives: To compare dosimetric characteristics, global survival rates and quality of life (QoL) in head and neck cancer patients treated via two radiotherapy techniques: 3D and IMRT (intensity-modulated radiation therapy). Methodology: Treatment and clinical evolution of 168 consecutive patients referred to our unit for radiotherapy treatment from August 2005 to December 2009 were studied. Results: our results show lower radiation doses in healthy tissue surrounding the tumor when using IMRT (p<0.001), together with a similar global survival rate for both techniques and a higher quality of life at 2 and 3 year follow ups in those patients treated via IMRT (p<0.001), mainly due to the better condition of teeth and saliva; furthermore a significant decrease in surgical interventions required in patients treated via IMRT (p<0.01) was observed. IMRT allows for improved dosimetric control of the radiation administered in head and neck cancer patients with a resultant increase in quality of life, albeit without a significant increase in global survival rates.

Objetivos: 1. Describir el uso de antibióticos en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA) 2012. 2. Valorar la influencia de la protocolización del tratamiento antibiótico en la evolución del paciente con proceso infeccioso 3. Analizar los patrones de cambio en el uso de antibióticos (1978-1982-2012) 4. Evaluar los conocimientos, actitudes y las prácticas de prescripción de antibióticos entre los médicos del HCVA Pacientes y métodos: 1. Estudio prospectivo de todos los pacientes que recibieron tratamiento antibiótico a lo largo del mes de Abril de 2012. 2. Se analizaron los factores asociados a mortalidad y fallo terapéutico, definido como, persistencia microbiológica, recidiva o muerte. La significación estadística p <0,05 3. Las prescripciones de antibióticos fueron analizadas y comparados con las del mes de abril de 1978 (sin protocolo), 1982 (creación de comisión de enfermedades infecciosas y establecimiento de las líneas generales del control de antibióticos) y 2012 (protocolos bien establecidos y definidos incluyendo directrices para el tipo de infección y gravedad). Significación estadística p <0,05 4. Cuestionarios autoadministrados. Resultados: 1. 602 pacientes de 1265 pacientes ingresados durante el mes de estudio recibieron tratamiento antibiótico, siendo 178 considerado como prescripciones profilácticas y 342 tratamientos como empíricos. Ceftriaxona y levofloxacino fueron los antibióticos administrados con mayor frecuencia; 69% de los 424 tratamientos (no profilácticos) fueron considerados como adecuados. Hubo fracaso clínico en 110 casos (27%), fracaso microbiológico en 49 (13%), recaída en 31 (8%) y muerte en 30 (7,5%). 2. Los factores asociados al fallo clínico fueron, tratamiento inadecuado (OR 5.68, IC 95%: 2,898 a 11,217) y aislamiento de E. coli con producción de BLEE (OR 4,43 (IC del 95%: 1,492 a 13,184). 3. En el año 1978, el 46% de los pacientes ingresados recibieron tratamiento antibiótico, el 33% en 1982 y 49% en 2012 (p <0,05). En cuanto a los servicios médicos, la prescripción de antibióticos afectaba al 37%, 47% y 59% de los pacientes, en 1978, 1982 y 2012, respectivamente (p <0,05). La tasa de adecuación fue de 49%, 53% y 69% en los 3 periodos diferentes (p <0,05 para el año 2012 en comparación con 1978 o 1982); 35%, 32% y 21% de los pacientes recibieron más de 2 antibióticos en 1978, 1982 y 2012, respectivamente (p <0,05 para el año 2012 en comparación con 1978 o 1982). 4. Se completaron un total de 316 cuestionarios; dosis de antibiótico, vía de administración y duración del tratamiento se ajustaron siempre según la localización de la infección y las condiciones subyacentes en un 65%, 68% y 45%, respectivamente. La desescalada antibiótica fue reconocida como práctica habitual en el 20%; las posibles resistencias microbiológicas y el coste económico fueron considerados en un 31% y el 10% respectivamente; el 69% admite la administración de AB con, probablemente, ninguna indicación clínica. Conclusiones: 1. De 1265 pacientes ingresados en el HCUVA, 602 (49%) recibieron tratamiento antibiótico. Los antibióticos más usados fueron ceftriaxona y levofloxacino en los tratamientos terapéuticos y amoxicilina/ clavulánico en los profilácticos. La elección del antibiótico según protocolo fue adecuada en un 68,9% con una curación del 72,13%. 2. Como factores independientes asociados a peor evolución en el análisis multivariante encontramos, el tratamiento empírico y dirigido no adecuado a protocolo ; infección por E.coli multiresistente con BLEE y/o R a ciprofloxacino ; duración no adecuada del tratamiento antibiótico y la gravedad clínica inicial crítica 3. Como patrones de cambio en 2012 encontramos que el uso de antibióticos se asoció de forma significativa, con mayor adecuación, incremento de las prescripciones en los Servicios Médicos y aumento de la monoterapia como principal régimen terapéutico en comparación a los estudios de 1978 y 1982. No encontramos diferencias de su consumo entre 1978 y 2012. 4 .Las respuestas obtenidas en esta encuesta ponen de manifiesto el aparentemente limitado conocimiento de los médicos hospitalarios / Objetives: 1. To descriptive the use of antibiotics in the Clinical Univertitary Hospital Virgen de la Arrixaca (HCUVA). 2. To analyze factors associated to “failure” in patients under antibiotic treatment with infectious process 3. To analyze antibiotic prescription (ABP) at our hospital comparing 3 different periods of time with different ABP policies (ABPP). 4. To evaluate knowledges attitudes and practices of antibiotic prescribing among doctors at a university hospital. Patients and methods: 1. all patients receiving an antibiotic treatment along April 2012 were prospectively observed. 2. Factors associated to mortality and clinical failure were analyzed. Failure was defined as microbiological failure, relapse or death. Statistically significance was established as p<0.05 3. all ABP per in-patients along April were analyzed and compared in 1978 (no special ABPP), 1982 (an infectious diseases comity was created and general lines of ABPP were established) and 2012 (ABPP were well established and defined including guidelines by infection and severity). Statistically significance was established as p<0.05 4. self-administered questionnaires. Results: 1. 602 of 1265 admitted patients during the study month included an AB in their medical prescriptions, being 178 considered as prophylactic AB prescriptions and 342 as empiric treatments. Ceftriaxone and levofloxacin were the most frequent AB; 69% of the 424 AB (non prophylactic) treatments were considered as adequate. 2. Clinical failure was recognized in 110 cases (27%), microbiological failure in 49 (13%), relapse in 31 (8%) and death in 30 (7.5%). Factors associated to “failure” were and Charlson score ≥3 ( OR 3.35, 95% CI 1.602-7.009); inadequate empirical treatment (OR 5.68, 95%CI 2.898-11.217) and ESBL producing E. coli isolation (OR 4.43 (95% CI 1.492-13.184). 3. in 1978, 46% of admitted patients included an AB in their treatments, 33% in 1982 and 49% in 2012 (p<0.05 as for 1982 compared to 1978 or 2014). As for medical departments, AB prescription affected 37%, 47% and 59% of the patients, in 1978, 1982 and 2012 respectively (p<0.05). Rate of adequacy was 49%, 53% and 69% in the 3 different periods (p<0.05 as for 2012 compared to 1978 or 1982); 35%, 32% and 21% of the patients received >2 antibiotics in 1978, 1982 and 2012 respectively (p<0.05 as for 2012 compared to 1978 or 1982). 4. a total of 316 questionnaires were completed; antibiotic dose, route of administration and treatment duration were always adjusted according to site of infection and underlying conditions in 65%, 68% and 45%, respectively. Antibiotic de-escalation was recognized as usual practice in 20%; 31% and 10% considers potential microbiological resistances and economical-cost when taking prescription decisions, respectively; 69% admits AB administration with probably no clinical indication. Conclusions: 1. 49% of admitted patients received antibiotic treatment, being ceftriaxone and levofloxacin the most used antibiotic in therapeutic and amoxicilin/ clavulanic in prophylactic. The choice of antibiotic was adequate in 68.9% with a 72.13% succes rate. 2. E.coli ESBL and / or R to ciprofloxacin; inadequate duration of antibiotic treatment and initial clinical severity is associated to clinical or microbiological failure and death. 3. increasing higher rates of in-patients include an AB in their treatments, being monotherapy and prescription in medical departments more frequent in the recent cohort. The rate of adequacy is higher in 2012 than in previous cohorts, probably related to the implement of ABPP 4. answers of questionary shows the apparently limited knowledge of physicians so an antibiotic stewardship program is needed in our hospital .

Introducción Los trastornos plaquetarios congénitos son un grupo heterogéneo de enfermedades raras que se caracterizan por alterar la producción/función plaquetaria, dando lugar a diátesis hemorrágica. A pesar de que estas enfermedades son muy conocidas, la identificación temprana y la caracterización de los pacientes sigue siendo difícil debido a la heterogeneidad clínica y de laboratorio; la falta de especificidad y la complejidad de los ensayos de la función plaquetaria; el gran número de genes causales; y la ausencia de correlación genotipo-fenotipo. Los proyectos multicéntricos sobre estos trastornos, guías consenso para el diagnóstico y redes de centros de referencia, podrían ayudar a abordar este problema. Objetivos 1. Facilitar el acceso al diagnóstico funcional y molecular de trastornos plaquetarios congénitos, para la comunidad médica de la Península Ibérica, promoviendo y apoyando la formación de un proyecto de colaboración para el reclutamiento y estudio de pacientes con un diagnóstico previo o con sospecha clínica de estos trastornos. 2. Realizar una evaluación cuantitativa de diátesis hemorrágica en los pacientes por medio de una escala común de sangrado. 3. Completar un análisis detallado y estandarizado de la función plaquetaria en los pacientes reclutados, con el objetivo de confirmar o descartar el diagnóstico funcional. 4. Lograr un diagnóstico molecular en los individuos con un diagnóstico funcional confirmado. 5. Establecer las posibles relaciones entre fenotipo clínico y/o de laboratorio y genotipo. Métodos En cinco años, 70 pacientes (no emparentados) con sospecha de trastorno plaquetario congénito, se remitidos desde hospitales de España y Portugal. Las características clínicas y manifestaciones hematológicas fueron evaluadas mediante una escala de sangrado. Se caracterizó el fenotipo plaquetario mediante un hemograma y un frotis; test PFA-100; ensayos de agregación plaquetaria; evaluación de los receptores de superficie plaquetarios y el estado de activación y secreción de gránulos por citometría de flujo; en algunos casos se realizó el ensayo de retracción del coágulo, la absorción/liberación de serotonina-14C, y microscopía electrónica. Se estudió en paralelo un control extraído a la vez que el paciente y un voluntario sano extraído en el momento del estudio. El análisis genético consistió, principalmente, en la secuenciación de regiones codificantes de los genes de interés. Resultados y Conclusiones 1. Hemos promovido un proyecto de colaboración para promocionar el diagnóstico funcional y molecular de pacientes con sospecha clínica de trastornos plaquetarios congénitos. Esto ha permitido el diagnóstico de un elevado número de pacientes. 2. Esta tesis comprende el estudio de 70 pacientes, siendo la cohorte de pacientes con sospecha clínica de trastornos plaquetarios congénitos más extensa de la Península Ibérica. 3. Nuestro estudio demuestra que mientras que una estrategia para el envío de muestras de sangre a una instalación distante puede no ser ideal y supone limitaciones técnicas, es válido para la identificación funcional de los pacientes con fenotipos severos. 4. En el 67% de los casos remitidos, se confirmó el diagnóstico, mientras que en el 33% restante no se ratificó la sospecha clínica. 5. El 40% de los pacientes obtuvo un diagnóstico a nivel molecular, el 28,8% con TG, y el 17,7% con SBS. La caracterización molecular de estos pacientes reveló 22 mutaciones, 11 fueron descritas aquí por primera vez. 6. Se identificaron dos nuevas variantes de SCH. Describimos por primera vez un caso de la forma severa de la enfermedad debido a una mutación missense en homocigosis. 7. Se describe el segundo caso de la caracterización molecular de un paciente con SHP en España, mediante secuenciación directa de gen HPS1. También se describió una mutación en el gen HPS7 en otro paciente, empleando el mapeo de marcadores microsatélites para detectar el gen candidato para secuenciación. 8. El análisis de otros casos con sospecha de trastornos plaquetarios congénitos, confirmó el diagnóstico molecular de CAMT, THC2 y MYH9-RD en 5 pacientes 9. El estudio del paciente con trombocitopenia crónica y tendencia hemorrágica leve, puso de manifiesto la primera evidencia de un autoanticuerpo IgM que causa la activación y agregación de plaquetas autólogas y alogénicas dependiente de temperatura, vía GPVI. En resumen, esta Tesis destaca la necesidad de mejorar el diagnóstico de los trastornos plaquetarios congénitos a nivel funcional y molecular. Se debe considerar el establecimiento de criterios estandarizados para evitar la heterogeneidad entre las distintas instalaciones, y la creación de centros de referencia para colaborar y favorecer el diagnóstico correcto de estas enfermedades. / Introduction Inherited platelet disorders (IPDs) comprise a heterogeneous group of rare diseases characterized by abnormalities of platelet production or function giving rise to lifelong bleeding diathesis. Despite a century of research on IPDs, early identification and characterization of affected patients remain a challenge due to: heterogeneity of clinical and laboratory presentation; lack of specificity and complexity of platelet function assays; large number of causative genes; and absence of genotype-phenotype correlations. Multicenter projects on IPDs, consensus guides for diagnosis, and reference centers networks, could help to overcome this challenge. Objectives 1. To facilitate access to the specialized functional and molecular diagnosis of IPDs, for the medical community of the Iberian Peninsula, by promoting and initiating a collaborative project for the recruitment and study of patients with a previous diagnosis or clinical suspicion of either inherited thrombocytopenias or congenital disorders of platelet function. 2. To perform a quantitative re-evaluation of bleeding diathesis in the recruited patients by means of a common bleeding scale. 3. To complete a detailed and standardized analysis of platelet function in the samples from recruited patients, aiming to confirm or discard a functional diagnosis. 4. To achieve a molecular diagnosis in the individuals with a confirmed laboratory diagnosis. 5. To establish potential relationships between clinical and/or laboratory phenotype and genotype, in different types of IPDs. Methods In five years, seventy unrelated patients with suspected IPD were referred from hospitals of Spain and Portugal. Clinical features were assessed by their hematological and bleeding manifestations graded by a unique simple scale. We received blood samples and performed a platelet phenotype characterization including: full blood count and film examination; PFA-100 tests; light transmission aggregation (LTA); flow cytometry assessment of surface receptors, activation status and granule secretion; and in some cases clot retraction assay, 14C-serotonin uptake/release, and electron microscopy. A patient´s parallel control and a healthy volunteer freshly extracted were studied in parallel. Genetic analysis was mainly performed by sequencing of coding regions of the genes of interest. Results and Conclusions 1. The collaborative project promoted through this Thesis has permitted the accurate diagnosis of a high number of patients that will benefit from more specific medical management. 2. This Thesis comprises the largest cohort of patients with IPDs ever investigated in the Iberian Peninsula. 3. Our study demonstrates that despite a strategy for sending blood samples to a distant facility may not be ideal and not free of technical limitations, it is valid for functional identification of patients with severe phenotypes. 4. The clinical diagnosis of an IPD was confirmed in 67% of the 70 cases referred, while in the remaining 33% was not. Thus, our study demonstrates that correct diagnosis of IPDs may not be straightforward even for severe disorders and supports the benefit of specialized platelet laboratories for the diagnostic confirmation in these patients. 5. A high percentage of patients (40%) achieved a diagnosis at a molecular level, 28.8% with GT, and 17.7% with BSS. The molecular characterization of patients with GT revealed sixteen mutations along both genes encoding for the IIb3 receptor, 8 not reported previously. In the case of BSS, six mutations were identified, 3of them firstly described in this study. 6. We identified two new variants of CHS in this study. Noteworthy, we describe for the first time a case of a severe infant-onset CHS due to a homozygous missense mutation. 7. We characterized at the molecular level the second case of HPS-1 in Spain. A novel mutation in the HPS7 gene was identified in another HPS patient following autozygosity mapping using microsatellite markers to identify the candidate gene for Sanger sequencing. 8. Other cases with IPDs attained a molecular diagnosis of CAMT, THC2, and MYH9-RD. 9. The study of a patient with lifelong chronic thrombocytopenia and mild bleeding tendency, provided the first evidence of an IgM autoantibody causing temperature-dependent activation and aggregation of autologous and allogeneic platelets, through interaction with the platelet collagen receptor GPVI. In summary, this Thesis highlights the need to improve the diagnosis of IPDs at the level of the functional and by molecular analysis. Standardized criteria for diagnosis of IPDs would overcome the present heterogeneity between facilities, and the creation of reference centers should be considered to help healthcare providers in the diagnosis of these disorders.

La Atención Temprana en España ha ido evolucionando junto con la sociedad y con los avances científicos, experimentando una serie de cambios conceptuales y metodológicos que han influido directamente tanto en el modo de trabajar de los profesionales, como en la organización y el funcionamiento de los propios centros. Creemos que en este desarrollo ha influido, al menos en parte, la publicación del Libro Blanco de la Atención Temprana. Consideramos que esta publicación constituye el punto de inflexión a partir del cual se han empezado a constatar dichos cambios. En este sentido, nuestro interés al desarrollar esta tesis doctoral, se dirige a conocer si ha existido una evolución en la población atendida y objeto de estudio, así como en los modelos de intervención aplicados a ella desde esta publicación. Pensamos que la descripción y el análisis de estos avances pueden ser relevantes para aportar conclusiones que puedan mejorar el futuro de esta disciplina. Para ello hemos analizado la evolución de un Centro de Desarrollo Infantil y Atención Temprana de carácter público, desde su creación hasta la actualidad, concretamente el CDIAT municipal de Águilas, Murcia. Hemos elegido dos décadas: 1990-2000 y 2001-2010, porque son representativas del desarrollo de estos centros y porque justamente en el año 2000 se publicó el “Libro Blanco de la Atención Temprana” y este hecho nos permite conocer en qué medida los cambios de paradigma formulados en él tuvieron repercusión en la evolución de la AT. Hemos realizado un registro de variables sociodemográficas, variables concretas de la población atendida, como las patologías o los tipos de tratamiento recibidos y variables más ambientales, como diferentes escolarizaciones o fuentes de derivación, para posteriormente realizar un análisis descriptivo de todos estos datos, comparándolos a través de las dos décadas de existencia de este centro. En este estudio han participado la totalidad de la población de niños y familias atendidos en el CDIAT de Águilas, en concreto 660 niños que han sido dados de alta y baja en este centro a lo largo de los 20 años señalados, de ellos 442 eran niños (67%) y 218 niñas (33%), de edades comprendidas entre los 0 y los 6 años, que presentaban algún tipo de trastorno en su desarrollo o que tenían algún riesgo de padecerlo. Los resultados de esta tesis han constatado un gran numero de cambios entre estas dos décadas, entre los más significativos estarían la evolución del modelo rehabilitador al psicoeducativo, la transformación a equipos multidisciplinares con funcionamiento interdisciplinar, el aumento de la prevención que entre otras consecuencias baja la edad de inicio de los tratamientos y aumenta el tiempo de permanencia en el centro. Existen cambios en las derivaciones, en la estructura de la familia y en las intervenciones realizadas con ella. Las patologías atendidas también sufren transformaciones, aparecen los Riesgo biológico/social y alteraciones psicomotoras, lo que provoca que la frecuencia y los tipos de tratamientos también sufran modificaciones. De los resultados obtenidos, deducimos que han existido importantes cambios con respecto a los conceptos, metodología, estructura, organización, composición del equipo y población atendida en las dos décadas que han sido sometidas a estudio y que efectivamente la edición del Libro Blanco parece haber constituido un hito importante, al impulsar objetivos, conceptos y procedimientos diferentes que han quedado reflejados en los cambios observados de la segunda década. Podemos afirmar que la publicación del LBAT ha tenido una gran repercusión en la A.T. actual, impulsando todos los cambios y la evolución producida hasta ahora y que además sigue en plena vigencia. / In Spain, the practice of Early Intervention has been evolving alongside societal and scientific advances, experiencing a series of conceptual and methodological changes that have directly influenced as much the way professionals work, as the organization and functioning of the centres themselves. We believe that this development has influenced, at least in part, the publication of the Libro Blanco de la Atención Temprana. We believe that this publication is the turning point from which we have begun to see those changes. The thesis aims to find out if there has been an evolution in the population served, the object of study and the intervention models applied from this publication. We think that description and analysis of these developments may produce conclusions that can improve the future of the discipline. We have analyzed the evolution of a Center for Child Development and Early Intervention (CDIAT), a municipal centre in Águilas, Murcia, from its inception to the present. We have chosen two decades: 1990-2000 and 2001-2010, as they are representative of the development of these centres and because it is precisely in the year 2000 that the Libro Blanco de la Atención Temprana (LBAT) was published. This fact allows us to see the extent to which changes of the formulated paradigm impact the evolution of Early Intervention. We have taken into account socio-demographic variables, variables specific to the population served such as the diseases or the types of treatment received and additional environmental variables, like different schooling or sources of referrals and then performed a descriptive analysis of the data, comparing it through the two decades of the centre's existence. The study includes data from all children and families served by the CDIAT in Águilas. Of the 660 children admitted and discharged in this center over the 20 years, 442 of them were children (67 %) and 218 girls (33 %), between the ages of 0 and 6 years. All were identified as having some kind of disorder in their development or were at risk of developing one. The results of this thesis show a large number of changes between these two decades. Among the most significant are the evolution of the rehabilitative model to the psycho-educational, the transformation to multidisciplinary teams with interdisciplinary functions and increased prevention that lowers the age at which treatment starts and increases the time spent in the center. There are also changes in the types of referrals, in the family structure and interventions made within it. The pathologies also undergo transformations. The appearance of biological/social risk factors and psychomotor alterations, all cause the frequency and the types of treatments to be modified. Of the results obtained, we can deduce that there have been significant changes with respect to the concepts, methodology, structure, organization and composition of the team and population served in the two decades under consideration. In addition, the issuing of the LBAT seems to have constituted an important milestone to promote objectives, concepts and different procedures that have been reflected in the observed changes of the second decade. We can affirm that the publication of the LBAT has had a great impact in current Early Intervention, impelling all of the changes and developments produced so far and that continue to be implemented.

OBJETIVOS: Comparar el valor predictivo de la monitorización antenatal de la F.C.F. respecto al bienestar fetal en función de la patología materna o fetal detectada durante el embarazo, y en función de la edad gestacional en que se realice dicha prueba.MATERIAL Y MÉTODOS: Para evaluar el valor predictivo de la monitoprización antenatal de la F.C.F. en función de la patología materna o fetal detectada durante el embarazo se relacionan de manera retrospectiva los resultados perinatales con el resultado de la prueba realizada la semana antes del parto en 1944 fetos de 1928 gestantes agrupadas según la patología materna o fetal presente. Para evaluar el valor predictivo de la monitorización antenatal en función de la edad gestacional se practican de manera prospectiva y con seguimiento lineal pruebas basales de una hora de duración semanal en 50 fetos desde las 28 a las 34 semanas. También se evaluan los resultados perinatales de 205 fetos, que nacieron entre las 28 y 36 semanas y de 1408 fetos nacidos entre las 37 y 41 semanas de gestación, con los resultados de la monitorización antenatal de la F.C.F. practicada la semana antes del parto. Los criterios de interpretación de la monitorización antenatal son la presencia de aceleraciones transitorias como indicativas de normalidad y la presencia de desaceleraciones o disminución de la variabilidad para la sospecha de pérdida de bienestar fetal. Se consideran como fetos con resultados perinatales desfavorables aquellos que presentan como mínimo una de las siguientes condiciones: Muerte perinatal, pH de arteria umbilical inferior a 7,2 o si la arteria se halla colapsada con un pH de vena umbilical inferior a 7,25, un índice de Apgar inferior a 7 a los 5 minutos de vida y/o presencia de retraso de crecimiento intrauterino y líquido amniótico meconial cuando se práctica cesárea electivaSe realizan estudios de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo para los distintos grupos estudiados y análisis comparativos mediante test de Chi cuadrado y test exacto de Fischer.RESULTADOS: Al analizar el valor predictivo de la monitorización de la F.C.f. en todos los grupos estudiados se observa una buena sensibilidad y valor predictivo de un resultado normal con una especificidad y un valor predictivo de un resultado patológico relativamente bajos. Las patologías materno-fetales en que la monitorización de la F.C.F. es más útil son la isoimmunización Rh, la sospecha clínica o ecográfica de retraso de crecimiento, los malos antecedentes obstétricos, los estados hipertensivos del embarazo y en las gestantes diabéticas con hipertensión sobreañadida. Es de poca utilidad en gestantes diabéticas y en gestantes sin patología por su baja especificidad y valor predictivo de un resultado patológico. La monitorización antenatal en los fetos pretérmino, estableciendo unos nuevos criterios interpretativos en función de la edad gestacional, permite obtener una alta sensibilidad y valor predictivo de un resultado normal, con una especificidad y un valor predictivo de un resultado patológico relativamente reducidos. / Predictive value of antenatal fetal heart rate monitoring (AFHRM) related to pathology and gestational ageOBJECTIVE: To compare predictive value of AFHRM related to maternal or fetal pathology detected during pregnancy or to gestational age on which monitoring is done.MATERIAL AND METHODS: Perinatal results in 1944 fetuses out of 1928 pregnant women, grouped according to mother or fetal pathology, are retrospectively related with the result of AFHRM the week before delivery in order to evaluate its predictive value. Fifty fetuses are tested prospectively with AFHRM one hour long on a weekly basis from 28 and 34 weeks. Perinatal results of 205 fetuses born between 28 and 36 weeks gestation and 1408 fetuses born between 37 and 41 weeks gestation are also evaluated and related to AFHRM results within a week before delivery. AFHRM criteria of normality are the presence of transient accelerations and the presence of decelerations or a low variability suggests fetal distress. Perinatal morbidity criteria are: Perinatal death, umbilical arterial pH lower than 7.20, or if artery is collapsed an umbilical vein pH lower of 7.25, Apgar index below 7 at five minutes life and/or presence of intrauterine growth retardation and amniotic meconium staining in elective caesarean.Studies of sensitivity, specificity, positive and negative predictive value and comparative analysis by means of Chi-square and exact Fischer test are made for the different groups studied.RESULTS: A good sensitivity and negative predictive value and a low specificity and positive predictive value are observed on all studied groups. Rh isoimmunization, clinical or ecographical suspicion of fetal growth retardation, poor obstetric history, hypertensive diseases, diabetes plus hypertension are pathologies where AFHRM is most useful. AFHRM looks less useful in diabetes without hypertension and in low risk pregnancies because of its low specificity and positive predictive value. AFHRM before term shows a high sensitivity and negative predictive value, with a low specificity and positive predictive value, as long as new interpretative criteria based on gestational age are clearly set.

En trasplante hepático (TH), la lesión por isquemia-reperfusión (I/R) es la causa principal tanto del mal funcionamiento como del fallo primario del injerto hepático. Y si esto ocurre en hígados sanos, aun son mayores los casos de mal función o fallo primario cuando el injerto es esteatósico, ya que estos hígados toleran peor que los normales la lesión por I/R. Además, la esteatosis es la causa del mayor número de hígados no aptos para el trasplante, acentuando la problemática de la falta de injertos para TH. Por ello, es evidente la necesidad de desarrollar estrategias protectoras para minimizar los efectos adversos de la lesión por I/R en hígados esteatósicos. Los efectos perjudiciales del Sistema Renina-Angiotensina (RAS) y de la proteína transportadora de retinol tipo 4 (RBP4) en varias patologías están bien documentados pero no se sabe si estarían implicados en la lesión por I/R en TH. Por otro lado, el precondicionamiento isquémico (PCI) basado en la inducción de breves periodos de I/R, reduce la lesión por I/R asociada a TH, pero se desconocen en gran parte sus mecanismos protectores. En la presente tesis se investigó el papel del RAS y del RBP4 en la lesión por I/R en injertos esteatósicos y no esteatósicos sometidos a TH, así como su implicación en los beneficios del PCI. Además de esto, se evaluaron los mecanismos de protección de estrategias farmacológicas o quirúrgicas, como el PCI capaces de modular el RAS y el RBP4 en ambos tipos de injertos. Para alcanzar estos objetivos, se utilizó el modelo experimental de TH ortotópico utilizando ratas de la cepa Zucker. Los resultados obtenidos indicaron que la Angiotensina II, principal efectora del RAS, está implicada en la lesión por I/R en injertos hepáticos no esteatósicos, pero no en los beneficios del PCI. Asimismo se demostró que los antagonistas de los receptores de la Angiotensina II protegieron a los injertos no esteatósicos a través de la sobrerregulación de la ERK1/2. Estas estrategias no fueron de utilidad en presencia de esteatosis. En el caso de los injertos hepáticos esteatósicos se ha señalado por primera vez la implicación de la Angiotensina 1-7 (Ang 1-7), otro potente efector del RAS, en la lesión por I/R, demostrando propiedades perjudiciales de la Ang 1-7 no conocidas anteriormente. Además se describió un nuevo mecanismo protector del PCI, en el cual el PCI, a través de AMPK, induce la generación de RBP4, que a su vez reduce la sobre-expresión del PPARγ, protegiendo así a los injertos esteatósicos. Esto señaló por primera vez un efecto beneficioso del RBP4 que no había sido descrito anteriormente en ninguna patología. Adicionalmente, se describieron las siguientes estrategias terapéuticas específicas para los injertos esteatósicos: el antagonista del receptor de la Ang 1-7 redujo el daño trasplante, reduciendo asÍ la lista de espera en TH. Estos hallazgos también podrían contribuir a nuevas aplicaciones del PCI en la práctica clínica en TH, ya que los mecanismos protectores descritos del PCI refuerzan su papel como estrategia protectora y muestran al PCI como una estrategia quirúrgica sencilla que puede ejercer los mismos efectos beneficiosos que varias de las estrategias farmacológicas propuestas. / Numerous steatotic livers are discarded as unsuitable for transplantation because of their poor tolerance of ischemia-reperfusion (I/R). The injurious effects of renin-angiotensin system (RAS) and retinol-binding protein 4 (RBP4) in various pathologies are well documented. Ischemic preconditioning (PC) based on brief periods of I/R protects steatotic liver grafts against I/R injury, but the responsible mechanism is poorly understood. The aims of this doctoral thesis were: a) to investigate the role of RAS and RBP4 in I/R injury associated with non-steatotic and steatotic liver transplantation and the benefits of PC in such situations, and b) to examine protective mechanisms of pharmacological or surgical strategies such as PC, able to modulate RAS and RBP4 in both type of grafts. For this, Zucker rats were submitted to liver transplantation with or without preconditioning. Our results showed that Angiotensin II, the main effector of RAS, is involved in I/R injury in non-steatotic grafts, but not in the benefits of PC. Thus, Angiotensin II receptor antagonists protected non-steatotic grafts against damage and this protection was associated with ERK 1/2 over-expression. These strategies were ineffective in steatotic grafts. In the presence of steatosis, Angiotensin 1-7 (Ang 1-7), another effector of RAS, played a role in I/R injury in steatotic grafts. Additionally, it has been described that PC through AMPK, induced RBP4 and this in turn reduced PPARγ, thus protecting steatotic grafts against I/R injury. Results obtained herein also led to describe the following therapeutic strategies specific for steatotic grafts: Ang 1-7 receptor antagonists reduced hepatic damage through reduction of peroxynitrite formation; and therapies that induce RBP4, such as PCI of pretreatment with RBP4, as well as PPARγ antagonists, also protected steatotic grafts against I/R injury in liver transplantation. In terms of clinical application, these therapies might open new avenues for steatotic liver transplantation and improve the initial conditions of donor livers with low steatosis that are available for transplantation. Such therapies could also increase the use of numerous steatotic livers currently discarded for transplantation, thus reducing the risk of death of those patients on liver transplant waiting lists.

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad en el mundo, responsables de un gasto sociosanitario que compromete la viabilidad de los sistemas de salud incluso en países occidentales. Su incidencia seguirá creciendo en las próximas décadas, debido al envejecimiento de la población mundial. El desarrollo de enfermedad cardiovascular está promovido por factores de riesgo, entre los que destaca la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipemia. Por ello, la presente Tesis Doctoral tuvo como objetivo el estudio del efecto de la L-carnitina (LC) sobre la presión arterial, la glucemia y el perfil lipídico en una población geriátrica. Se seleccionaron treinta y tres sujetos institucionalizados, distribuidos en dos grupos, placebo y LC, de similares características, a los que se les administró dos gramos de LC oral al día, durante cuatro meses consecutivos. Se efectuaron tres visitas médicas: al inicio, a los dos y cuatro meses. En cada una de ellas, se realizó una entrevista individual y se registraron medidas antropométricas y presión arterial, se cumplimentó un cuestionario sobre efectos adversos y se realizó una extracción sanguínea con determinación de LC total y libre, glucemia y hemoglobina glicosilada, perfil lipídico (colesterol total-CT, fracciones HDL y LDL, triglicéridos-TG), parámetros de función renal, hemograma y ferrocinética, proteínas con albúmina y proteína C- reactiva. Con respecto a los resultados de LC, se observó que las oscilaciones plasmáticas de LC total y libre tenían una evolución paralela en su incremento o descenso. Además, las mujeres presentaron mayor concentración de ambas frente a los varones y el grupo LC en el cuarto mes, obtuvo mejores concentraciones que el grupo placebo. A la finalización del estudio, los sujetos con déficit de LC total y LC libre que recibieron los suplementos normalizaron sus cifras. En el seguimiento de las variables estudiadas pudimos definir tendencias en la mayoría de los casos, encontrando diferencias significativas sólo de forma puntual. Con respecto a los factores de riesgo cardiovascular, en el grupo LC, se observó una tendencia al incremento ponderal y un mejor resultado en las cifras de presión arterial sistólica. Sin embargo, hubo un peor control glucémico, sobre todo en las mujeres, llegando a ser significativo entre el inicio y la finalización del estudio y entre las mujeres pertenecientes a ambos grupos al término del estudio, lo que se correlacionó con un empeoramiento significativo de la hemoglobina glicosilada por grupo y sexo, entre el inicio y el final, y entre mujeres de ambos grupos al 4º mes. En el perfil lipídico, la fracción HDLmejoró de forma significativa en el grupo suplementado, sin cambios significativos en el CT, LDL ni TG. En el resto de parámetros bioquímicos, se detectó una mejoría significativa en los niveles de creatinina a la conclusión del estudio en el grupo LC y entre mujeres de ambos grupos al 4º mes. Con respecto a la hemoglobina, descendió de forma significativa al 4º mes en las mujeres del grupo LC y entre los varones de ambos grupos. Con respecto al metabolismo férrico, las proteínas y la proteína C reactiva ninguno mostró cambios significativos, sólo la albúmina en las mujeres del grupo LC mejoró al 4º mes. Como conclusiones mencionar que la suplementación oral de LC puede ser beneficiosa en situaciones donde se certifique o se prevea su déficit, como en una población geriátrica donde su prevalencia no es despreciable motivada por las comorbilidades del anciano. Además, podría recomendarse a pacientes hipertensos, añadida a su tratamiento convencional y en situaciones donde la concentración de HDL esté disminuida. Igualmente, podría sugerirse en situaciones de desnutrición, al conseguir aumentar de peso y mejorar las proteínas y albúmina, así como, en situaciones con actividad inflamatoria por su capacidad antioxidante. Estas recomendaciones en carnitina se pueden establecer con seguridad, a una dosis de 2 g al día, dado que los ancianos toleraron muy bien su ingesta con escasos efectos adversos. / Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality worldwide, responsible for a public health spending that compromises the viability of health systems even in Western countries. Its incidence will continue to grow in the coming decades due to the aging world population. The development of cardiovascular disease is promoted by risk factors, especially hypertension, diabetes mellitus and dyslipidemia. Therefore, this PhD thesis aimed to study the effect of L-carnitine (LC) on blood pressure, blood glucose and lipid profile in a geriatric population. Thirty-three institutionalized subjects, divided into two groups, placebo and LC, with similar characteristics, were selected and given two grams of oral LC a day for four consecutive months. Three medical visits were made: at baseline, at two and four months. In each, an individual interview was conducted and anthropometric measurements and blood pressure were recorded, a questionnaire on adverse effects was filled in and a blood extraction was performed with determination of total and free LC, blood glucose and glycated hemoglobin, lipid profile (cholesterol, LDL and HDL fractions, triglyceride), parameters of renal function, blood count and ferrokinetics, proteins, albumin and C-reactive protein. Regarding the results of LC, it was observed that the plasma oscillations of free and total LC increased or decreased in a parallel evolution. In addition, women had a higher concentration of both when compared to men and the LC group in the fourth month, obtaining better levels than the placebo group. At the end of the study, subjects initially deficient in free and Total LC receiving the supplements had normalized levels. During monitoring of the the variables, trends were able to be defined in most cases, whilst significant differences were found only in a few. With respect to cardiovascular risk factors in the LC group, a tendency of weight gain and a better result in the systolic blood pressure was observed. However, there was worse glycemic control, especially in women, becoming significant from baseline to study completion and among women belonging to both groups at the end of the study. This was correlated with a significant worsening of glycosylated hemoglobin by group and sex, between the beginning and the end, and among women of both groups at the 4th month. In the lipid profile, the HDL fraction did improve significantly in the supplemented group and there were no significant changes in CT, LDL and TG. In all other biochemical parameters, a significant improvement in creatinine levels at the conclusion of the study in LC group and among women in both groups was detected. With respect to hemoglobin, it dropped significantly at the 4th month in women of the LC group and men of both groups. Regarding to iron metabolism, protein and C-reactive protein, no significant changes were observedexcept for albumin in women of the LC group at the 4th month. As a general conclusion it can be stated that oral supplementation of LC may be beneficial in situations where its´ deficiency es demonstrated or expected, such as in a geriatric population where the prevalence is negatively motivated by comorbidities of the elderly. Moreover, it could be recommended to patients with hypertension, added to their conventional treatment and in situations where the concentration of HDL is decreased. It could also be suggested in situations of malnutrition, for gain weight and to improveprotein and albumin levels, as well as in situations with inflammatory activity (for the antioxidant capacity). These recommendations for carnitine can be safely set at a dose of 2 g per day, as the subjects studied tolerated their intake well, with few adverse effects.

Objetivo Dada la asociación de polimorfismos en genes que codifican para los receptores de muerte (DR) con la susceptibilidad a padecer cáncer o enfermedades autoinmunes y con la respuesta al tratamiento anti-TNF decidimos estudiar SNPs en genes que codifican moléculas involucradas en la apoptosis por la vía extrínseca como son los TRAILR, FAS, TNFR y sus ligandos. El objetivo es evaluar la influencia de polimorfismos en genes que codifican para moléculas relacionadas con la apoptosis por vía extrínseca, como son rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 y rs12488654, en los genes FASL, FAS, TRAILR1A y TRAIL respectivamente, en la susceptibilidad a padecer Espondilitis Anquilosante (EA) y en la variabilidad de respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes diagnosticados de EA. Método Estudio observacional prospectivo de una población de pacientes diagnosticados de EA en tratamiento con infliximab procedentes de los Servicios de Reumatología de dos áreas de salud de la Región de Murcia. En el estudio de susceptibilidad genética se comparó la distribución de genotipos en los pacientes con EA con un grupo de controles sanos pertenecientes a la misma área geográfica. La evaluación de la respuesta al tratamiento con infliximab se realizó a través del porcentaje de mejora en el BASDAI y BASFI (20, 50 y 70%) a los 3, 6 y 12 meses desde el inicio del tratamiento. Para la detección de los polimorfismos se utilizaron sondas KASPar basadas en una PCR competitiva alelo específica empleando la tecnología FRET y un equipo de PCR a tiempo real 7500F de Applied Biosystems en placa de 96 pocillos. El estudio estadístico se realizó empleando el programa Epidat versión 4.1 y el estudio estadístico por haplotipos utilizando la página web SHEsis. Resultados El genotipo CC del polimorfismo rs763110 parece conferir un papel protector a desarrollar la enfermedad. Se observó una asociación significativa entre los portadores del alelo C del rs1800682 en FAS y una mayor respuesta al infliximab a los 3 meses desde el inicio del tratamiento según criterios de respuesta BASFI. En el estudio genético por haplotipos cabe destacar la combinación de los alelos T-T en el par ligando-receptor FAS y FASL y la combinación de alelos A-A en TRAILR1 se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento con infliximab. Su presencia podría considerarse un predictor de respuesta al tratamiento con infliximab. Conclusiones La identificación de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis y la respuesta inmune podría ser útil en el manejo clínico de los pacientes con EA tratados con terapia biológica anti-TNF. / Objetive Given the association of polymorphisms in genes coding for Death Receptors (DRs) with susceptibility to cancer, autoimmune diseases and the response to anti-TNFα therapy we decided to study SNPs in genes coding for molecules involved in the apoptotic extrinsic pathway such as TRAILR, FAS, TNFR and their ligands. The objective is to evaluate the association between FASL, FAS, TRAILR1A and TRAIL gene polymorphisms involved in the apoptotic extrinsic pathway (rs763110, rs1800682, rs20576, rs2230229 and rs12488654) and genetic susceptibility to Ankylosing Spondylitis (AS) and the pharmacogenetics of patients with AS treated with anti-TNFα therapies. Method Longitudinal study of all patients with AS from Rheumatology Departments from two hospitals located in different geographical regions of Spain treated with infliximab. Genetic susceptibility genotype distribution was compared in AS patients with a group of healthy controls belonging to the same geographical area. The response to infliximab was assessed using the improvement percentage of Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) (20, 50 and 70%) at 3, 6 and 12 months after starting infliximab therapy. Genotypes were determined using competitive allele-specific PCR (Kaspar), an SNP genotyping system that uses fluorescence resonance energy transfer (FRET) quencher cassette oligonucleotides. A 7500F real-time thermocycler was used for plate reading (Applied Biosystems). The statistical and haplotype analyses were made using the Epidat V.4.1. computer programme and the SHEsis on-line application respectively. Results The CC genotype rs763110 polymorphism FASL gene appears to confer a protective role to develop the disease. A significant association was observed between the C allele of rs1800682 polymorphism FAS gene and better response to infliximab at 3 months in AS patients according to response criteria BASFI. Genetic study by haplotypes include the combination of TT alleles in the ligand-receptor pair FAS and FASL and the combination of AA allels of TRAILR1 were associated with a better response to treatment with infliximab. This presence could be considered a predictor of response to treatment with infliximab. Conclusions The identification of polymorphisms in apoptosis-related genes could be useful in the clinical management of anti-TNFα therapy in AS patients.