OBJETIVOS: Determinar las características de los grados de afectación del nervio facial y la relación con la discapacidad facial en pacientes con parálisis facial periférica de un año de evolución. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio de tipo Observacional, correlacional, transversal. Se estudió una población de pacientes con diagnóstico de parálisis facial periférica durante el año 2014. Se seleccionó una muestra inicial de 56 pacientes a través de historias clínicas. Los criterios de inclusión fueron pacientes con lesión nerviosa del tipo axonotmesis (clasificación de Seddon), ser mayores de 18 años, sin antecedentes de parálisis facial periférica, sin alteración de la capacidad mental o haber recibido tratamiento por toxina botulínica. Se evaluó a 43 de ellos 22 mujeres y 21 varones, usando la escala House-Brackmann 2.0 y el Índice de Discapacidad Facial, posteriormente se describieron las características según sexo, edad y se determinó la relación entre ambas medidas de evaluación usando el coeficiente correlación de Pearson. RESULTADOS: Se encontró una fuerte correlación entre los grados de afectación del nervio facial y el Índice de discapacidad facial subescala física (r= -0.85, p< 0,001), para los grados de afectación del nervio facial y el índice de discapacidad facial subescala social (r= -0.74, p<0,001). Los participantes mayores de 60 años reflejaron puntajes superiores en el grado de afectación nerviosa y mayor discapacidad facial. Así mismo no se halló diferencia. mportante entre varones y mujeres para los grados de afectación del nervio facial. CONCLUSIONES: Se demostró la correlación negativa entre los grados de afectación del nervio facial y la Discapacidad Facial, a mayor grado de afección nerviosa facial se obtendrá puntajes inferiores en el cuestionario de autoevaluación de discapacidad. La inclusión de estas herramientas en la evaluación fisioterapéutica permitiría conocer además los cambios físicosociales que conllevan a la discapacidad como producto de la lesión facial. PALABRAS CLAVE: Parálisis Facial Periférica, Índice de Discapacidad Facial, House-Brackmann Facial Nerve Grading system 2.0 / --- OBJECTIVES: To determine the characteristics of the degrees of affection of the facial nerve and the relation with disability in patients with facial paralysis with 1 year of evolution. MATERIALS AND METHODS: Observational, correlational, and crosssectional study. A population of patients diagnosed with peripheral facial paralysis was studied during 2014. A first sample of 56 patients was chose through clinical records. Inclusion criteria were: patients with Axonotmesis type injury (Seddon’s classification), older than 18 years, without history of peripheral facial paralysis, not mental capacity disorder or having received treatment for botulinum toxin. 43 of them were evaluated – 21 women and 22 men – using the Facial Nerve Grading System 2.0 (FNGS2.0) and the Facial Disability Index. Characteristics according to sex and age were subsequently described and the relation between both evaluation measures was determined using the Pearson correlation coefficient. RESULTS: A strong correlation between the degrees of affection of facial nerve and Facial Disability Index for the physical subscale was found, (r= -0.85, p< 0,001) for the degrees of affection of the facial nerve and the Facial Disability Index for social subscale (r= -0.74, p<0,001). The participants older than 60 years reflected higher scores in the degrees of affection and a higher facial disability. In addition, there were no differences between degrees of affection in men and women. CONCLUSIONS: The level of nerve affection is associated with facial disability. And this association is higher with the physic disability dimension. Including these tools in physiotherapeutic evaluation would make possible to acknowledge physical and social changes that lead to disability as a result of facial nerve injury. KEY WORDS: Peripheral Facial Paralysis, Facial Disability Index, Facial Nerve Grading System 2.0.

Orientador: Selma Maria Michelin Matheus / Resumo: As lesões nervosas periféricas (LNPs) levam a uma perda da conexão entre o axônio e o músculo, ocasionandointerrupção na transmissão do impulso nervoso e alterações nas junções neuromusculares (JNMs). O reparo das LNPs através da neurorrafia é um método amplamente utilizado, porém a recuperação tanto morfológica e funcional é incompleta, sendo um desafio para a clínica médica. Diante disso métodos alternativos como uso de selante de fibrina vêm sendo utilizados para minimizar danos e acelerar a recuperação nervosa e muscular, havendo poucas referências em relação às JNMs. O objetivo deste estudo foi verificar se o uso do selante de fibrina associado a um ponto de sutura atinge ou supera os resultados da sutura convencional após LNP com foco nos receptores de acetilcolina (nAChRs) e proteínas associadas às JNMs no músculo sóleo. Foram utilizados 40 ratos Wistar machos adultos (CEUA: 1173/2016), divididos em 4 grupos: Controle-Sham (CS), Controle-Desnervado (CD), Lesão Sutura (LS) e Lesão Sutura + Selante de Fibrina (LSS). No grupo CS foi realizada incisão, afastamento da musculatura e localização do nervo isquiático direito. No grupo CD foi realizada neurotmese (gap de 6 mm).Nos grupos CD, LS e LSS foi realizadafixação dos cotos na musculaturaapós a neurotmese. Após 7 dias foi realizada reconexão dos cotos com três pontos de sutura no grupo LS e no grupo LSS um ponto de sutura foi associada ao selante de fibrina(CEVAP). Após 60 dias os animais foram eutanasiados, os músculos s... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Peripherical nerve lesions (PNLs) lead to a loss of the connection between axons and muscle, resulting in the interruption of the transmission of nerve impulses and alterations in the neuromuscular junctions (NMJs). The repair of PNLs through neurorrhaphy is a widely utilized method, however the recuperation of both morphology and function is incomplete, challenging medical clinic. Thus, alternative methods such as the usage of fibrin sealants have been utilized to minimize damages and accelerate nerve and muscular recuperation, with few references in relation to NMJs. The objective of this study was to verify if the use of fibrin sealants associated to a stitch of suture reaches or surpasses the results of traditional suture after PNLs with focus in the acetylcholine receptors (nAChRs) and proteins associated to the NMJs in the soleus muscle. Forty male adult Wistar rats were utilized (CEUA: 1173/2016), divided into4 groups: Sham-Control (SC), Denervated-Control (DC), Suture Lesion (SL) and Suture Lesion + Fibrin Sealant (SFS). In SC group,it was performed incision, muscle spacing and identification of the right sciatic nerve. In DC group,it was performed neurotmesis (gap of 6 mm). In DC, SL and SFS groups,it wascarried out fixation of stumps on the musculature after neurotmesis. After 7 days the reconnection of the stumps with suture was accomplished in SL group and in SFS group the suture was associated with the fibrin sealant (CEVAP). After 60 days the animals were euthan... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

A doença arterial periférica (DAP) causa oclusão aterosclerótica que gera redução no aporte de oxigênio para as extremidades inferiores afetando a capacidade funcional dos pacientes. Logo, a caminhada é criticamente importante na DAP. Por isso, o objetivo do Estudo 1 foi avaliar a velocidade auto-selecionada de caminhada (VAS), velocidade ótima de caminhada (VO) e custo de transporte da caminhada em pacientes DAP. Adicionalmente, nós descrevemos o Índice de Reabilitação (IR) . O objetivo do Estudo 2 foi comparar o comportamento metabólico e muscular durante a caminhada de pacientes DAP e sujeitos saudáveis. Observamos que pacientes DAP são menos econômicos na VAS e tem pior economia de caminhada do que os controles nas velocidades testadas. Os dados de co-contrações musculares parecem não explicar essa escolha. Porém, o comportamento muscular ao longo das velocidades indica que os pacientes DAP podem apresentar maiores percentuais de co-contrações musculares do que os indivíduos saudáveis. Esses resultados podem contribuir para uma melhor compreensão do cenário fisiopatológico responsável pelo comprometimento funcional precoce dessa população.

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

A doença arterial periférica (DAP) causa oclusão aterosclerótica que gera redução no aporte de oxigênio para as extremidades inferiores afetando a capacidade funcional dos pacientes. Logo, a caminhada é criticamente importante na DAP. Por isso, o objetivo do Estudo 1 foi avaliar a velocidade auto-selecionada de caminhada (VAS), velocidade ótima de caminhada (VO) e custo de transporte da caminhada em pacientes DAP. Adicionalmente, nós descrevemos o Índice de Reabilitação (IR) . O objetivo do Estudo 2 foi comparar o comportamento metabólico e muscular durante a caminhada de pacientes DAP e sujeitos saudáveis. Observamos que pacientes DAP são menos econômicos na VAS e tem pior economia de caminhada do que os controles nas velocidades testadas. Os dados de co-contrações musculares parecem não explicar essa escolha. Porém, o comportamento muscular ao longo das velocidades indica que os pacientes DAP podem apresentar maiores percentuais de co-contrações musculares do que os indivíduos saudáveis. Esses resultados podem contribuir para uma melhor compreensão do cenário fisiopatológico responsável pelo comprometimento funcional precoce dessa população.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo liberado: Resumo, Abstract e Referências. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-11-23T19:42:27Z No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-05-21T20:29:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-21T20:29:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) Previous issue date: 2018-05-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / Várias drogas usadas no tratamento antitumoral são tóxicas para o sistema nervoso central (SNC) e para o sistema nervoso periférico (SNP) e, nesse último, manifesta-se como um dos efeitos adversos mais comuns, a neuropatia periférica induzida por quimioterápicos (NPIQ). Uma dessas drogas é a cisplatina, um dos quimioterápicos mais utilizados na prática clínica por induzir apoptose de células tumorais em decorrência da formação de adutos de platina no DNA. Atualmente já se sabe que os gânglios das raízes dorsais (GRDs) são os alvos dos quimioterápicos no SNP para o desenvolvimento da neuropatia periférica. Essa por sua vez é caracterizada por ser predominantemente sensorial e dose-dependente, e desenvolver sintomas no paciente que incluem parestesia, até mesmo perda sensorial e dor neuropática. Apesar de bastante estudada, os mecanismos pelos quais a NPIQ se desenvolve ainda não estão completamente elucidados, e provavelmente a falta da compreensão desses mecanismos seja uma das razões para atualmente ainda não haver tratamentos terapêuticos preventivos ou curativos. Visto isso, o desenvolvimento de estratégias que visem proteger o sistema nervoso é fundamental para o tratamento da NPIQ. Assim, o receptor ativado por proliferadores peroxissomais do tipo ɣ (PPAR-ɣ) pode ser um potencial candidato, já que sua ativação é neuroprotetora em diversas doenças neurodegenerativas, como por exemplo, a doença de Alzheimer e em modelo de neuropatia periférica (NP) induzida por oxaliplatina. Dessa maneira, a proposta desse trabalho foi avaliar o papel do PPAR-ɣ na neurotoxicidade induzida pela cisplatina em modelo in vitro de neuropatia periférica. E para responder aos objetivos propostos, foram estabelecidas culturas primárias de GRDs de ratos adultos e essas foram tratadas com 30 μM de cisplatina na presença ou ausência de rosiglitazona (agonista de PPAR-ɣ) nas concentrações de 1, 3 e 9 μM. Os efeitos da cisplatina e da rosiglitazona sobre a expressão gênica foram avaliados pela técnica de transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase quantitativa (RT-PCRq) e os efeitos da rosiglitazona sobre a redução da sensibilização neuronal foi avaliada pela técnica de imunoabsorção enzimática para a detecção dos níveis do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Os resultados de expressão gênica demonstram que o tratamento dos GRDs por 24 horas com 30 μM de cisplatina diminuem a expressão gênica de RNAm Ppar-ɣ e Ppar-β/δ, enquanto o cotratamento com 9 μM de rosiglitazona previne essa redução causada pela cisplatina. Observou-se no ensaio de liberação de CGRP que a cisplatina reduziu a sensibilização neuronal, e essa redução não foi prevenida pela rosiglitazona. Esses achados mostram pela primeira vez que a rosiglitazona pode ser uma promissora ferramenta para o tratamento da NP induzida pela cisplatina. / Several drugs used in anticancer treatment are toxic to central nervous system (CNS) and to peripheral nervous system (PNS) and, in the latter, manifests as one of the most common adverse effects, the chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN). One of these drugs is cisplatin, one of the most widely chemotherapy drugs used in clinical practice, that induce tumor cells apoptosis due to platinum adducts on DNA. Currently, it is known that dorsal root ganglions (DRG) are the chemotherapy drugs targets in the PNS, which can contribute to the development of peripheral neuropathy. This in turn, is characterized by being predominantly sensorial and dose-dependent, and develops symptoms in patients that include paresthesia, sensory loss and neuropathic pain. Although widely studied, the mechanism by which CIPN develops are still not completely elucidated, and probably the lack of understanding of such mechanisms is one of the reasons why there are currently no preventive or curatives treatments. Thus, design strategies to protect the nervous system is fundamental for CIPN treatment. Therefore, the peroxisome-proliferator activated receptor ɣ (PPAR-ɣ) may be a potential candidate, since its activation is neuroprotective in several neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease and in peripheral neuropathy (PN) induced by oxaliplatin. Therefore, the aim of this work was to evaluate the role of PPAR-ɣ in cisplatin-induced neurotoxicity, using an in vitro peripheral neuropathy model. Thus, DRG primary cultures from adult rats was established and treated with 30 μM cisplatin in the presence or absence of rosiglitazone (PPAR- agonist) at concentrations of 1, 3 and 9 μM. The effects of cisplatin and rosiglitazone on genic expression was evaluated by reverse transcription followed by quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and the rosiglitazone effects on the neuronal sensitization was evaluated by ELISA to detect calcitonin gene-related peptide (CGRP) release. The results demonstrate that DRG treatment with 30 μM cisplatin for 24 hours reduce the Ppar-ɣ and Ppar- β/δ mRNA levels, while rosiglitazone 9 μM prevents the cisplatin effect. Also, cisplatin reduced CGRP release, which was not prevented by rosiglitazone. These findings show for the first time that rosiglitazone may be a promising tool for the treatment of cisplatin-induced NP.

A doença arterial periférica (DAP) causa oclusão aterosclerótica que gera redução no aporte de oxigênio para as extremidades inferiores afetando a capacidade funcional dos pacientes. Logo, a caminhada é criticamente importante na DAP. Por isso, o objetivo do Estudo 1 foi avaliar a velocidade auto-selecionada de caminhada (VAS), velocidade ótima de caminhada (VO) e custo de transporte da caminhada em pacientes DAP. Adicionalmente, nós descrevemos o Índice de Reabilitação (IR) . O objetivo do Estudo 2 foi comparar o comportamento metabólico e muscular durante a caminhada de pacientes DAP e sujeitos saudáveis. Observamos que pacientes DAP são menos econômicos na VAS e tem pior economia de caminhada do que os controles nas velocidades testadas. Os dados de co-contrações musculares parecem não explicar essa escolha. Porém, o comportamento muscular ao longo das velocidades indica que os pacientes DAP podem apresentar maiores percentuais de co-contrações musculares do que os indivíduos saudáveis. Esses resultados podem contribuir para uma melhor compreensão do cenário fisiopatológico responsável pelo comprometimento funcional precoce dessa população.

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Introdução: Doença arterial obstrutiva periférica é uma síndrome na qual placa aterosclerótica causa obstrução de artérias dos membros inferiores. Entre os fatores de risco estão tabagismo, dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial. Embora esta última seja certamente o fator de risco mais freqüente, prevalência de DAOP nessa população não foi adequadamente avaliada. Apenas cerca de 10% dos indivíduos acometidos são sintomáticos e, portanto, diagnóstico exige exame complementar; o índice tornozelo braquial (ITB) é obtido calculando a razão entre pressão arterial aferida na artéria pediosa ou na tibial posterior sobre a pressão na artéria braquial, e é considerado padrão ouro para diagnóstico não invasivo. Valores abaixo de 0,9 são considerados para o diagnóstico de DAOP. Há grande associação entre baixo ITB e incidência de eventos cardiovasculares. Buscando identificar indivíduos que obteriam maior benefício na prevenção de eventos, ITB foi proposto como possível re-estratificador para pacientes de risco cardiovascular intermediário. Decisão sobre inclusão de exame na rotina de avaliação de pacientes de uma população tão ampla deve considerar também aspecto econômico; foram publicadas análises sobre uso de estatina em prevenção primária, e também estudo considerando Proteína C Reativa de alta sensibilidade como exame para re-estratificação, porém todas em cenário internacional. Até o momento não há avaliação econômica sobre o ITB como re-estratificador de risco, em cenário internacional ou nacional. Para a revisão da literatura necessária optou-se por calcular sumário de efeitos utilizando software amplamente disponível, e evidenciou-se que um guia para tal análise não estava presente na literatura. Ainda, identificou-se dificuldade em visualizar graficamente dados descritivos de estudos observacionais. Métodos: Foi conduzido estudo transversal em ambulatório de referência em hipertensão. Uma amostra aleatória de pacientes teve ITB aferido por dois examinadores treinados. Dois métodos de cálculo do ITB foram utilizados, considerando-se a maior pressão e a menor pressão do tornozelo (respectivamente, HAP e LAP). Um subgrupo de participantes teve ITB aferido por dois examinadores para avaliar concordância. Para análise econômica, desenhou-se estudo de custo-utilidade da perspectiva do sistema público de saúde. Construiu-se um modelo de Markov seguindo uma coorte teórica de pacientes de risco cardiovascular intermediário, comparando as estratégias de cuidado usual (sem uso de estatinas e sem rastreio), rastreio por ITB (e conseqüente prescrição de estatinas para pacientes com ITB baixo), e estatinas para todos os pacientes (sem rastreio). Os custos foram baseados em estimativas do sistema público de saúde e outros parâmetros foram baseados em uma ampla revisão da literatura. Resultados: Orientação passo a passo para condução de meta-análise de estudos observacionais utilizando o Microsoft Excel foi descrita, e foi também desenvolvida metodologia para geração de gráficos Forest Plot nesse software. Planilhas com as fórmulas e modelo de gráfico foram disponibilizadas para download em periódico de acesso livre. No estudo transversal, 222 pacientes foram incluídos (85,6% da amostra inicial). A maioria dos participantes era do sexo feminino (71,7%), com idade média de 64 ± 11,2 anos. Prevalência de DAOP foi de 14,9% (10,81% - 18,99%), considerando HAP e 33,8% (28,31% - 39,29%), considerando LAP. Concordância entre examinadores foi satisfatória por todas as avaliações. Entre os pacientes (38%) que não recebiam estatinas, 8,2% teriam mudança de prescrição após aferição de ITB por HAP (3% da amostra inicial). No entanto, utilizando o método de LAP, até 31,8% dos que não utilizavam hipolipemiantes mudariam de prescrição (12% da amostra original). No modelo de custo-utilidade desenvolvido, a prescrição de estatinas para todos os pacientes de risco intermediário dominou as demais estratégias no caso base, retornando mais utilidades e menos custos. O modelo foi sensível aos efeitos adversos das estatinas, e um decréscimo de 1% na qualidade de vida dos pacientes em uso de estatinas anularia benefícios de redução de eventos. Em um cenário alternativo considerando os custos de compra privada de estatinas, cuidado usual seria a alternativa menos dispendiosa, e os ICERs para rastreio com ITB e para prescrição de estatinas para todos os pacientes seriam 72.317 e 83.325 R$ / QALY para os homens e 47.496 e 77.721 R$ / QALY para as mulheres. Conclusões Principais: Identificamos que DAOP é prevalente entre pacientes hipertensos, particularmente se considerado cálculo por menor pressão distal. Entre os principais achados da tese, vê-seque aferição de ITB como exame de rastreio nessa população pode acarretar mudança no tratamento farmacológico de contingente significativo de pacientes. Apesar disso, os resultados da análise econômica indicam que estratégia que prescreva estatinas para toda população de risco cardiovascular intermediário deve prover mais utilidades e menor custo, desde que seja considerada como medicamento com pouco impacto deletério na qualidade de vida dos pacientes e de muito baixo custo. Em cenários alternativos onde essas premissas não se mantenham, ITB como exame de rastreio poderia constituir alternativa com razão de custo-efetividade incremental dentro do aceitável para padrões brasileiros. / Thesis Title: Screening for Peripheral Arterial Disease: Impact on Pharmacological treatment of Hypertensive Patients and Cost-Effectiveness Analysis in Cardiovascular Risk Re-Stratification Introduction: Peripheral arterial disease (PAD) is a syndrome in which atherosclerotic plaque causes obstruction in the arteries of the lower limbs. Smoking, dyslipidemia, diabetes and hypertension are among the risk factors. While the latter is certainly the most frequent risk factor, the prevalence of PAD in this population has not been adequately evaluated. Only about 10% of affected individuals are symptomatic, and therefore diagnosis requires further examination. The ankle brachial index (ABI), which is the ratio of blood pressure measured in the dorsalis pedis or posterior tibial artey to the pressure measured on the brachial artery, is considered the gold standard for noninvasive diagnosis. Values below 0.9 are considered abnormal. There is a strong association between low ABI and incidence of cardiovascular events. In an effort to identify individuals who would more likely benefit from primary prevention, the ABI has been proposed as a tool for re-stratifying patients at intermediate cardiovascular risk. A decision regarding inclusion of this test in routine evaluation of such a large population must consider economic consequences; analyses of statin use on primary prevention have been published, and a study evaluating screening with high-sensitivity C-Reactive Protein has also been published, but only considering an international scenario. To date, no economic assessment regarding the ABI has been conducted, neither abroad nor at national level. During literature review, we identified that guides for meta-analyzing data using widely available software were not available. We also encountered difficulty in graphically displaying descriptive data from observational studies. Methods: We conducted a cross-sectional study in a reference hypertension outpatient clinic. A random sample of patients was selected and had ABI measured by two trained examiners. Two methods of calculating the ABI were used, considering the higher (HAP) and lower (LAP) ankle pressures. In a subset of patients the ABI was performed by both examiners to assess agreement. For the economic assessment, we conducted a cost-utility analysis from the public health system perspective. Markov model was designed to follow theoretical cohorts at intermediate-risk for cardiovascular events, comparing the strategies of usual care (no statins and no screening), ABI screening (and prescription of statins for patients with low ABI), and statins for all patients (without screening). Costs were based in public health system estimates and other parameters were based on a broad literature review. Results: A step by step description on performing a meta-analysis on Microsoft Excel was described, and a methodology for generating Forest Plots using this software was also developed. Spreadsheets with the formulas and a chart model was made available for download on an open access journal. On the cross-sectional study 222 patients were included (85.6% of the original sample). Most participants were females (71.7%), with a mean age of 64 ± 11.2. Prevalence of PAD was 14.9% (10.81% – 18.99%) considering the HAP and 33.8% (28.31% – 39.29%) considering LAP. Agreement between examiners was satisfactory by all assessments. Among the 38% of patients not receiving lipid therapy, 8.2% would change prescription after ABI screening by HAP (3% of the original sample). However, using the LAP method, up to 31.8% of those not using lipid lowering therapy would change prescription (12% of the original sample). On the cost-utility analysis, prescribing statins for all intermediate risk patients dominated the other strategies on the base case, yielding more utilities and fewer costs. The model was sensible to statin adverse effects, with a 1% decrement in quality of life negating statins benefits. In an alternative scenario considering costs for over the counter statins purchase, no screening would be the least costly alternative, and the ICERS for ABI screening and statins for all patients would be 72,317 and 83,325 R$/QALY for men and 47,496 and 77,721 R$/QALY for women. Main Conclusions: We identified that PAD is prevalent among hypertensive patients, particularly if the lower ankle pressure is considered. Among the main findings of this thesis, we conclude that measurement of ABI as a screening test in this population may lead to change in the pharmacological treatment of a significant number of patients. Nevertheless, the results of the economic analysis indicate that a strategy prescribing statins to all intermediate cardiovascular risk population would provide more utilities at a lower cost, once statins are considered a drug with little deleterious impact on quality of life and of a very low cost . In alternative scenarios where these assumptions may not hold, the incremental cost-effectiveness ratio of an ABI screening strategy could be within the acceptable standards for Brazil.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:59:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4212_1.pdf: 1452578 bytes, checksum: 5964dcfa660561cbf15ca5725d7420e7 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Avaliou-se a regeneração nervosa periférica, em animais adultos que foram submetidos à desnutrição protéica durante o período conhecido por janela crítica de desenvolvimento. Utilizamos 20 ratos machos, adultos, da linhagem Wistar. Durante o período de aleitamento, partes das mães receberam dieta hipoproteica (caseína 8%) formando o grupo de filhotes desnutridos (10 animais), enquanto outra parte recebeu dieta normoproteica (caseína 17%), formando o grupo de filhotes normonutridos (10 animais). Após este período, os animais foram alimentados com dieta padrão de biotério até o término do experimento, sem restrições de água e comida. A evolução ponderal foi registrada diariamente durante 21 dias de vida, e após este período registrada aos 30, 60, 90 e 210 dias. Aos 90 dias de vida, os animais (05 por grupo) foram pré-anestesiados com Atropina e anestesiados com solução de Cloridato de ketamina (50 mg) e de Xilasina a 2% (20 mg) (0,2 mL/100g). O nervo ciático foi seccionado aproximadamente 1 cm anteriormente à bifurcação dos nervos tibial posterior e fibular comum. Após a lesão, os fragmentos nervosos foram suturados, a um tubo de polietileno (10 mm) preenchido com solução salina e matrigel. De acordo com a presença ou não da lesão nervosa, os animais foram divididos nos grupos Nutrido Sem Lesão (GNSL), Nutrido Lesão (GNL), Desnutrido Sem Lesão (GDSL) e Desnutrido Lesão (GDL). Cento e vinte dias após a lesão nervosa foi coletado o tecido nervoso neoformado, fixado em solução Karnowisky por 24h a 4°C, pósfixados com solução de tetróxido de ósmio e processados para obtenção de cortes semi-finos (0,5&#956;m), corados com azul de toluidina. Foram avaliadas a área de secção transversa do nervo ciático, a quantidade, densidade e o tipo de fibras nervosas mielínicas e o número total de vasos sanguíneos. A análise estatística foi realizada utilizando a média dos valores ± desvio-padrão e o teste T Student para dados paramétricos, e valores da mediana ± erro-padrão e teste Teste U de Mann- Whitney para dados não paramétricos, sendo p < 0,05. O peso corporal manteve-se reduzido a partir do 3° dia de vida e por todo o experimento no grupo desnutrido. Não foram observadas diferenças dos parâmetros analisados entre os grupos GNSL e GDSL. Observou-se um aumento na quantidade de vasos no GDL (p = 0,0022) em relação ao GNL. O grupo GNSL em relação ao GNL apresentou uma maior área de secção transversa (p = 0,0002), maior quantidade de fibras mielínicas (p = 0,004), menor densidade de fibras (p=0,009) e maior proporção de fibras de tamanho intermediário (p < 0,05), entretanto houve uma menor quantidade de vasos sanguíneos (p = 0,01). O GDL apresentou padrão regenerativo semelhante em relação ao GNL. Diante destes resultados, pode-se concluir que nos animais adultos, submetidos a desnutrição protéica durante o período de aleitamento, com posterior período de reposição nutricional, não houve alterações na estrutura do tecido nervoso periférico, assim como na resposta regenerativa diante da injúria deste tecido, após 120 dias de lesão