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Ziel: Entwicklung eines gesundheitsökonomischen Evaluationskonzepts zum Nachweis einer Kostenreduktion unter gleichzeitiger Optimierung des medizinischen Nutzens durch pharmakogenetisches Screening bei Erstdiagnose einer Schizophrenie. Finale Zielsetzung ist die Aufnahme der pharmakogenetischen a priori-Diagnostik für die Indikation Schizophrenie in die GKV-Regelversorgung. Methodik: Basierend auf dem aktuellen Stand gendiagnostischer Forschung sowie der evidenzbasierten Schizophrenietherapie wurde eine prospektive, randomisierte und kontrollierte, dreiarmige, offene, multizentrische Pilotstudie im Paralleldesign über 3 Jahre konzeptioniert. Studienpopulation: 300 Patienten (1:1:1) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit erstmaliger F20-Diagnose (ICD-10). Interventionen: pharmakogenetisches Screening und integrierte Versorgung; integrierte Versorgung; Standardversorgung. Die Erhebung des medizinischen Nutzens erfolgt durch Messung des klinischen Outcome bzgl. der patientenrelevanten Endpunkte Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen zu definierten Zeitpunkten. Perspektivisch relevante Kosten werden im "piggy back"-Verfahren ermittelt. Ergebnisse: Angesichts zurzeit bestehender Limitationen im deutschen Gesundheitssystem (z.B. unzureichendes intersektorales Schnittstellenmanagement bei der Arzneimittelversorgung und Informationsweitergabe) wird die Integrierte Versorgung als geeignete Versorgungsform für den Nutzennachweis eingestuft. Die Integrierte Versorgung stellt jedoch momentan nicht den allgemeinen Standard der psychiatrischen Patientenversorgung dar. Aus GKV-Perspektive wesentliche Kostentreiber der Schizophrenietherapie sind Rückfälle, Krankenhausaufenthalte, Arbeitslosigkeit und vorzeitige Verrentung. Eine Verringerung der Häufigkeit dieser Parameter könnte z.B. zu einer Reduktion der Erstjahres-Behandlungskosten (zurzeit ca. 30% der Gesamtkosten) führen. Die Kosten-Effektivitäts-Analyse erweist sich als Studienform mit der geringsten Anfälligkeit für Bias und Confounder. Trotz einer vergleichsweise hohen externen Validität ist das Studiensetting nicht uneingeschränkt übertragbar auf die Versorgungsrealität des deutschen Gesundheitssystems. Es existiert aktuell keine generelle Empfehlung für den Einsatz der Gendiagnostik zur Steuerung der Arzneimitteltherapie in Psychiatrie. Ebenso hat die integrierte Versorgung bisher keinen umfassenden Einzug in den psychiatrischen Behandlungsalltag gefunden, so dass die beschriebenen Limitationen einen positiven Nutzennachweis erschweren. Dennoch ist das Konzept als praktisch umsetzbar zu bewerten. Schlussfolgerung: Bei dieser Faktenlage ist das Interesse der GKV an der Veranlassung einer gesundheitsökonomischen Evaluation mit dem Ziel einer Erstattungsfähigkeit des a priori durchgeführten pharmakogenetischen Screenings bei Schizophrenie als eher gering einzustufen. Jedoch lassen das Update der S3-Praxisleitlinie mit dem Einbezug der strukturierten u. integrierten Versorgung sowie der Aktionsplan „Individualisierte Medizin“ des Bundesforschungsministeriums auf eine Fokussierung auf diese Fragestellung und veränderte Interessenlage bzgl. der Initiierung der Pilotstudie hoffen. Weitere Forschungstätigkeit sowie die praktische Erprobung neuer gendiagnostischen Verfahren sind, basierend auf versorgungsbezogenen Pilotstudien wie der hier konzeptionierten, fachübergreifend erforderlich, um die Relevanz der Methodik für den psychiatrischen Versorgungsalltag zu belegen. / Purpose: Development of a health-economic investigation method to study whether a cost reduction under concurrent optimisation of the medical use exists by using pharmacogenetic a- priori- screening with first diagnosis of a schizophrenia. Final objective is the reimbursement of pharmacogenetic diagnostics for the indication schizophrenia in the German health statutory insurance (GKV). Methods: A prospective, randomised and controlled, 3-armed, parallel, open, multicentre pilot study with a duration of 3 years was designed based on the actual status of genetic-diagnostic research as well as the evidence-based therapy of schizophrenia. Study population: 300 patients (1:1:1) aged 18 to 65 years with initial F20 diagnosis (ICD-10). Interventions: pharmacogenetic screening and integrated care; integrated care; standard care. For evaluation of the medical benefit the clinical outcome is measured at defined times with regard to the patients' relevant endpoints mortality, morbidity, quality of life and side effects. In perspective relevant costs are determined by "piggy back" procedure. Results: In view of actually existing limitations within the German health system (e.g., insufficient intersectional medication and information management) the integrated care is considered being a suitable setting to demonstrate the advantage of using pharmacogenetic screening. Nevertheless, the integrated care does not show the general standard of the psychiatric patient's care at the moment. From GKV perspective essential cost drivers of schizophrenia therapy are relapses, hospital stays, unemployment and untimely superannuation. Diminishing the rate of these parametres could lead, e.g., to a reduction of the first year medical costs (at the moment approx. 30% of the total expenses). The cost-effectiveness analysis seems to be the study form with the slightest susceptibility to bias and confounding. In spite of a relatively high external validity the study setting is not unconditionally transferable to the German health system. Currently no general recommendation exists for the application of the genetic diagnostics to manage medication therapy in psychiatry. Up to now also the integrated care has not found a comprehensive entry in psychiatric practice, so that the described limitations are complicating a positive use proof. Nevertheless, the investigational concept can be regarded as feasible. Conclusion: Based on the existing situation the GKV's interest in performing a health-economic evaluation, which is focussed on the reimbursement of pharmacogenetic a priori-diagnostics in schizophrenia, is considered to be low. However, the situation may change in view of the expected update of the S3-practise guideline with the focus on structured and integrated care as well as the action plan „individualised medicine“ of the German federal research ministry. Thus, there is hope for changing interests in a pilot study. Based on care-related pilot studies as presented here, further research activities and practical testing of recent gene diagnostic procedures are necessary to demonstrate the relevance of the methodology for psychiatric practice.

Einleitung: Die vorgelegte retrospektive Studie fokussiert sich auf Multiple Sklerose-Patient:- innen, die mit Glatiramerazetat behandelt wurden. Analysiert wurden klinische und immuno- logische Parameter. Es wurde geprüft, ob ein Zusammenhang zwischen den Glatiramerazetat spezifischen Antikörpern der Klassen IgM und IgG (Subklassen 1-4) sowie der Konzentration von Neurofilament (NfL) im Serum mit etablierten klinischen Markern besteht, mit dem Ziel, potenzielle Biomarker für die Krankheitsaktivität und somit für das Versagen der Glatiramer- azetattherapie zu evaluieren. Material und Methoden: Das Patientenkollektiv umfasste 56 Patient:innen mit RRMS. Von ihnen waren 72 % therapienaiv, 28 % waren mit Interferon-beta vorbehandelt. Als klinische Parameter wurden EDSS, MSFC und die Anwesenheit von Schüben erfasst. Schubaktivität und Bestimmung von Immunglobulinen und NfL wurden bei neun Visiten erhoben, der EDSS und der MFSC zum Studienbeginn und nach zwölf Monaten. Die Immunglobulinkonzentration wurde mittels ELISA, NfL mit der SiMoA-Technologie bestimmt. Ergebnisse: Glatiramerazetat spezifische Antikörper wurden in unterschiedlichen Ausprägung produziert. Die IgG-Produktion klinisch stabiler Patient:innen war sowohl im M12 als auch im M24 deutlich höher als zum Beginn der Therapie (p < .001). Bis auf die Subklasse IgG3 hatte die Vortherapie keinen Einfluss auf die Antikörper-Produktion. Hinsichtlich des klinischen Outcomes korreliert die absteigende Konzentration von IgG2 mit einer mindestens 20 %-igen Besserung im MSFC nach zwölf Monaten der Glatiramerazetatbehandlung (r = -.301, p = .013). In der Subklasse IgG4 weist die absteigende Konzentration auf stabile oder bessere EDSS-Werte nach zwölfmonatiger Behandlung hin. Unter Glatiramerazetattherapie zeigte sich eine Reduktion des NfL-Spiegels, allerdings nicht signifikant. Die vortherapierten Patient:innen wiesen signifikant höhere Konzentrationen von NfL als therapienaive Patient:innen auf (p < .001). Es ergaben sich keine Unterschiede der NfL-Konzentration zwischen Patient:innen mit und ohne Schubaktivität sowie keine Korrelationen mit anderen klinischen Outcomes. Diskussion: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass glatiramerazetatspezifische Antikörper und NfL-Spiegel eine Rolle als Biomarker für klinische Aktivität bei mit Glatiramerazetat behandelten Patient:innen spielen könnten und somit unterstützend im Monitoring der Wirksamkeit des Medikaments sein können.:Inhalt Abkürzungsverzeichnis 5 Abstrakte 8 Deutsche Version 8 English Version 9 1 Einleitung und theoretische Grundlagen 10 1.1 Bedeutung der Multiplen Sklerose 10 1.2 Multiple Sklerose 10 1.3 Klinische Verlaufsformen 12 1.4 Histopathologie 14 1.5 Immunpathogenese 15 1.6 Therapie der Multiplen Sklerose 17 1.7 Therapiemonitoring und Biomarker 18 1.7.1 Expanded Disability Status Scale 19 1.7.2 Multiple Sclerosis Functional Composite 21 1.7.3 Magnetresonanztomographie 22 1.7.4 Molekulare Biomarker 23 1.8 Glatiramerazetat 25 1.8.1 Geschichte 25 1.8.2 Therapeutische Anwendung 26 1.8.3 Wirkmechanismus 28 1.9 Ziel und Forschungsfragen 29 2 Material und Methoden 32 2.1 Patientenkollektiv 32 2.2 Klinische Kontrollen 33 2.2.1 Anamnese 33 2.2.2 Expanded Disease Disability Scale 34 2.2.3 Multiple Sclerosis Functional Composite 35 2.3 Blutentnahmen 36 2.4 Gewinnung und Verarbeitung der Plasmaproben 37 2.5 Glatiramerazetat spezifische IgM- und IgG-Messung 39 2.5.1 Enzyme-linked Immunosorbent Assay 39 2.5.2 Durchführung der GA-spezifischen IgM und IgG Messung 41 2.5.2.1 Coating und Blocken der Platten 41 2.5.2.2 Herstellung der Gebrauchslösungen 41 2.5.2.3 Inkubation mit Plasmaproben 42 2.5.2.4 Detektion und Extinktionsbestimmung 44 2.6 Neurofilament-Messung 45 2.6.1 Grundlagen der SiMoA-Technologie 46 2.6.2 Durchführung 47 2.7 Statistische Auswertung der Daten 48 3 Resultate 49 3.1 Klinische Daten 49 3.1.1 Demographische Daten 49 3.1.2 Klinisches Therapieansprechen 50 3.1.2.1 Schübe 50 3.1.2.2 Expanded Disease Disability Scale und Multiple Sclerosis Functional Composite im Therapiezeitraum 50 3.1.2.3 Klinische Response 53 3.2 Immunglobuline 57 3.2.1 Immunglobulin M 58 3.2.2 Immunglobulin G 60 3.2.3 Immunglobulin G1 62 3.2.4 Immunglobulin G2 65 3.2.5 Immunglobulin G3 66 3.2.6 Immunglobulin G4 68 3.3 Neurofilament 70 4 Diskussion 74 4.1 Klinische Parameter 75 4.2 GA-spezifische Immunglobulinproduktion 77 4.3 Auswirkungen auf den NfL-Spiegel 79 4.4 Limitationen 81 5 Fazit und Ausblick 82 Literaturverzeichnis 84 Verzeichnisse von Abbildungen und Tabellen 96 Abbildungen 96 Tabellen 98 Danksagung Eidesstattliche Versicherung Anhänge Anlagen der Medizinischen Fakultät

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Ziel: Entwicklung eines gesundheitsökonomischen Evaluationskonzepts zum Nachweis einer Kostenreduktion unter gleichzeitiger Optimierung des medizinischen Nutzens durch pharmakogenetisches Screening bei Erstdiagnose einer Schizophrenie. Finale Zielsetzung ist die Aufnahme der pharmakogenetischen a priori-Diagnostik für die Indikation Schizophrenie in die GKV-Regelversorgung. Methodik: Basierend auf dem aktuellen Stand gendiagnostischer Forschung sowie der evidenzbasierten Schizophrenietherapie wurde eine prospektive, randomisierte und kontrollierte, dreiarmige, offene, multizentrische Pilotstudie im Paralleldesign über 3 Jahre konzeptioniert. Studienpopulation: 300 Patienten (1:1:1) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit erstmaliger F20-Diagnose (ICD-10). Interventionen: pharmakogenetisches Screening und integrierte Versorgung; integrierte Versorgung; Standardversorgung. Die Erhebung des medizinischen Nutzens erfolgt durch Messung des klinischen Outcome bzgl. der patientenrelevanten Endpunkte Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen zu definierten Zeitpunkten. Perspektivisch relevante Kosten werden im "piggy back"-Verfahren ermittelt. Ergebnisse: Angesichts zurzeit bestehender Limitationen im deutschen Gesundheitssystem (z.B. unzureichendes intersektorales Schnittstellenmanagement bei der Arzneimittelversorgung und Informationsweitergabe) wird die Integrierte Versorgung als geeignete Versorgungsform für den Nutzennachweis eingestuft. Die Integrierte Versorgung stellt jedoch momentan nicht den allgemeinen Standard der psychiatrischen Patientenversorgung dar. Aus GKV-Perspektive wesentliche Kostentreiber der Schizophrenietherapie sind Rückfälle, Krankenhausaufenthalte, Arbeitslosigkeit und vorzeitige Verrentung. Eine Verringerung der Häufigkeit dieser Parameter könnte z.B. zu einer Reduktion der Erstjahres-Behandlungskosten (zurzeit ca. 30% der Gesamtkosten) führen. Die Kosten-Effektivitäts-Analyse erweist sich als Studienform mit der geringsten Anfälligkeit für Bias und Confounder. Trotz einer vergleichsweise hohen externen Validität ist das Studiensetting nicht uneingeschränkt übertragbar auf die Versorgungsrealität des deutschen Gesundheitssystems. Es existiert aktuell keine generelle Empfehlung für den Einsatz der Gendiagnostik zur Steuerung der Arzneimitteltherapie in Psychiatrie. Ebenso hat die integrierte Versorgung bisher keinen umfassenden Einzug in den psychiatrischen Behandlungsalltag gefunden, so dass die beschriebenen Limitationen einen positiven Nutzennachweis erschweren. Dennoch ist das Konzept als praktisch umsetzbar zu bewerten. Schlussfolgerung: Bei dieser Faktenlage ist das Interesse der GKV an der Veranlassung einer gesundheitsökonomischen Evaluation mit dem Ziel einer Erstattungsfähigkeit des a priori durchgeführten pharmakogenetischen Screenings bei Schizophrenie als eher gering einzustufen. Jedoch lassen das Update der S3-Praxisleitlinie mit dem Einbezug der strukturierten u. integrierten Versorgung sowie der Aktionsplan „Individualisierte Medizin“ des Bundesforschungsministeriums auf eine Fokussierung auf diese Fragestellung und veränderte Interessenlage bzgl. der Initiierung der Pilotstudie hoffen. Weitere Forschungstätigkeit sowie die praktische Erprobung neuer gendiagnostischen Verfahren sind, basierend auf versorgungsbezogenen Pilotstudien wie der hier konzeptionierten, fachübergreifend erforderlich, um die Relevanz der Methodik für den psychiatrischen Versorgungsalltag zu belegen. / Purpose: Development of a health-economic investigation method to study whether a cost reduction under concurrent optimisation of the medical use exists by using pharmacogenetic a- priori- screening with first diagnosis of a schizophrenia. Final objective is the reimbursement of pharmacogenetic diagnostics for the indication schizophrenia in the German health statutory insurance (GKV). Methods: A prospective, randomised and controlled, 3-armed, parallel, open, multicentre pilot study with a duration of 3 years was designed based on the actual status of genetic-diagnostic research as well as the evidence-based therapy of schizophrenia. Study population: 300 patients (1:1:1) aged 18 to 65 years with initial F20 diagnosis (ICD-10). Interventions: pharmacogenetic screening and integrated care; integrated care; standard care. For evaluation of the medical benefit the clinical outcome is measured at defined times with regard to the patients' relevant endpoints mortality, morbidity, quality of life and side effects. In perspective relevant costs are determined by "piggy back" procedure. Results: In view of actually existing limitations within the German health system (e.g., insufficient intersectional medication and information management) the integrated care is considered being a suitable setting to demonstrate the advantage of using pharmacogenetic screening. Nevertheless, the integrated care does not show the general standard of the psychiatric patient's care at the moment. From GKV perspective essential cost drivers of schizophrenia therapy are relapses, hospital stays, unemployment and untimely superannuation. Diminishing the rate of these parametres could lead, e.g., to a reduction of the first year medical costs (at the moment approx. 30% of the total expenses). The cost-effectiveness analysis seems to be the study form with the slightest susceptibility to bias and confounding. In spite of a relatively high external validity the study setting is not unconditionally transferable to the German health system. Currently no general recommendation exists for the application of the genetic diagnostics to manage medication therapy in psychiatry. Up to now also the integrated care has not found a comprehensive entry in psychiatric practice, so that the described limitations are complicating a positive use proof. Nevertheless, the investigational concept can be regarded as feasible. Conclusion: Based on the existing situation the GKV's interest in performing a health-economic evaluation, which is focussed on the reimbursement of pharmacogenetic a priori-diagnostics in schizophrenia, is considered to be low. However, the situation may change in view of the expected update of the S3-practise guideline with the focus on structured and integrated care as well as the action plan „individualised medicine“ of the German federal research ministry. Thus, there is hope for changing interests in a pilot study. Based on care-related pilot studies as presented here, further research activities and practical testing of recent gene diagnostic procedures are necessary to demonstrate the relevance of the methodology for psychiatric practice.

The benefit of regular physical activity and exercise training for the prevention of cardiovascular and metabolic diseases is undisputed. Many molecular mechanisms mediating exercise effects have been deciphered. Personalised exercise prescription can help patients in achieving their individual greatest benefit from an exercise-based cardiovascular rehabilitation programme. Yet, we still struggle to provide truly personalised exercise prescriptions to our patients. In this position paper, we address novel basic and translational research concepts that can help us understand the principles underlying the inter-individual differences in the response to exercise, and identify early on who would most likely benefit from which exercise intervention. This includes hereditary, non-hereditary and sex-specific concepts. Recent insights have helped us to take on a more holistic view, integrating exercise-mediated molecular mechanisms with those influenced by metabolism and immunity. Unfortunately, while the outline is recognisable, many details are still lacking to turn the understanding of a concept into a roadmap ready to be used in clinical routine. This position paper therefore also investigates perspectives on how the advent of ‘big data’ and the use of animal models could help unravel interindividual responses to exercise parameters and thus influence hypothesis-building for translational research in exercisebased cardiovascular rehabilitation.

Trotz Fortschritte in den letzten Dekaden ist das Langzeitüberleben von Nierentransplantaten unzureichend. Die Personalisierung der Behandlung kann dabei zu erheblichen Verbesserungen führen. Vor diesem Hintergrund wurde eine Kohorte von 587 Patienten im ersten Jahr nach der Transplantation untersucht und ein breites Spektrum von Markern zur langfristigen Prognose etabliert. In dieser Dissertation beschreibe ich in vier Manuskripten und zwei Kapiteln meine Arbeit zur personalisierten Transplantationsmedizin. Der klinische Verlauf von Patienten nach Nierentransplantation wurde untersucht. Die wichtigen Komplikationen standen im Vordergrund: Virusreaktivierungen – insbesondere die BK- und Cytomegalieviren – und akute Abstoßung. Folgende Analysen wurden durchgeführt: (i) Systematische Analyse der Assoziationen zwischen Virusreaktivierungen und deren Einfluss auf das Transplantationsergebnis; (ii) Bewertung der Auswirkungen antiviraler Behandlungsstrategien auf die Transplantationsergebnisse; (iii) Entwicklung eines Tools zur Prätransplantations-Risikoeinschätzung der Abstoßung und (iv) Erstellung eines mathematischen Modells für die personalisierte Charakterisierung der Immunantwort gegen das BK-Virus. Zusammengenommen haben die vier Studien das Potenzial, (i) die Patientenversorgung zu verbessern, (ii) die Überwachung von Virusreaktivierungen zu optimieren, (iii) Präventionsstrategien gegen virale Reaktivierungen zu stratifizieren, (iv) die Behandlung der Patienten an das individuelle Risiko akuter Abstoßung anzupassen, und (v) zur Personalisierung der Immuntherapie beizutragen. Die Studien zeigen, wie das große Datenvolumen einer klinischen Studie zur Weiterentwicklung der personalisierten Medizin unter Einsatz effektiver Strategien für Datenmanagement, Analyse und Interpretation genutzt werden kann. Es ist zu erwarten, dass diese Ergebnisse die klinische Praxis beeinflussen und so das langfristige Überleben und die Lebensqualität der Patienten verbessern. / In spite of the developments in the last decades, long-term graft survival rates in kidney transplantation are still poor: Personalization of treatment can thereby lead to a drastic improvement in long-term outcomes. With this goal, a cohort of 587 patients was characterized for a wide range of markers during the first post-transplantation year to assess their long-term prognosis. Here, I describe along four manuscripts and two chapters my work on personalized medicine for renal transplantation. In detail, we have studied the clinical evolution of patients with emphasis on two most relevant complications: viral reactivations – particularly those of BK virus and cytomegalovirus – and acute rejection. We have analysed in depth these phenomena by (i) exhaustively analysing the associations between different viral reactivations and their influence on transplantation outcome, (ii) evaluating the effects of antiviral treatment strategies on viral reactivation and other transplantation outcomes with emphasis on sex-associated differences, (iii) developing a tool for the pre-transplantation risk assessment of acute cellular rejection, and (iv) creating a mathematical model for the personalized characterization of the immune response against the BK virus under immunosuppression. Taken together, these studies have the potential of improving patient care, optimizing monitoring of viral reactivations, stratifying antiviral prevention strategies, tailoring immunosuppression and monitoring to the individual risk of acute rejection, and contributing to personalization of immunotherapy. They demonstrate how the large volume of data obtained within a clinical study can be employed to further the development of personalized medicine, employing effective data management, analysis and interpretation strategies. We expect these results to eventually inform clinical practice, thereby improving long-term survival and quality of life after kidney transplantation.