Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Nous proposons une revue de la littérature approfondie sur la pharmacologie des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et les résultats de nos études sur leur utilisation dans l'artérite à cellules géantes. Nous avons montré que l'exposition aux statines n'est pas associée au risque de survenue d'artérite à cellules géantes dans la population générale. Toutefois, une exposition aux statines jusqu'à 20 mois pourrait favoriser un sevrage plus rapide en corticoïdes. L'utilisation des statines au cours de l'artérite à cellules géantes ne doit pas être définitivement exclu. D'autant plus que nous avons également montré que les patients, diagnostiqués pour une artérite à cellules géantes, les plus âgés ou connus pour avoir des comorbidités cardiovasculaires présentent un risque élevé d'hospitalisation pour évènement cardiovasculaire majeur après la phase initiale de la maladie et doivent être étroitement surveillés en ce sens. Nous montrons qu'il existe un besoin non satisfait en terme de prévention cardiovasculaire dans l'artérite à cellules géantes. Les statines semblent efficaces pour prévenir les événements cardiovasculaires majeurs dans cette population. / We propose a comprehensive review on HMG-CoA reductase inhibitors pharmacology and results of our studies on their use in giant cell arteritis. We showed that statins exposure was not associated with giant cell arteritis occurrence in the general population. However, exposure to statins up to 20 months may favor a quicker corticosteroid tapering. Based on those results statin impact on giant cell arteritis course should not be definitively ruled out. We also showed that older giant cell arteritis patients and those suffering from cardiovascular comorbidities present a high risk of cardiovascular hospitalization occurrence after the initial phase of the disease and should be closely monitored to prevent subsequent cardiovascular disease. This proves that there is an unmet need of cardiovascular prevention in giant cell arteritis patients. Statins seems highly efficient to prevent major cardiovascular events in this population.

La lutte contre l’antibiorésistance, à présent reconnue comme un problème public mondial majeur, passe par l’utilisation raisonnée des antimicrobiens. Diminuer leur utilisation est ainsi un défi pour l’agriculture, en particulier pour les productions animales hors sol, dont les espèces figuraient en 2013 en France parmi les plus exposées aux antimicrobiens. La recherche de leviers d’action permettant de réduire l’usage des antibiotiques constitue donc un enjeu important. L’objectif de la thèse était précisément d’identifier des leviers d’action pour diminuer l’usage des antibiotiques, en prenant pour cas d’étude une organisée : la filière poulet de chair Label Rouge. Pour cela une méthode pluridisciplinaire associant la sociologie et l’épidémiologie a été utilisée.Dans un premier temps, une étude sociologique par entretiens semi-directifs a été conduite auprès d’éleveurs, de techniciens et de vétérinaires, pour étudier les représentations et les pratiques des acteurs autour de l’antibiothérapie. Elle a permis de mettre en évidence l’adéquation de l’impératif de réduire l’usage des antibiotiques avec l’identité professionnelle des éleveurs. Outre les améliorations techniques, l’accompagnement des éleveurs par des conseillers avec qui ils ont établi une relation de confiance a permis d’aider les éleveurs à changer leurs pratiques vers moins d’antibiotiques.Ensuite, une étude pharmaco-épidémiologique de type cas témoin dans 260 lots a été menée par administration d’un questionnaire en élevage, afin d’identifier les facteurs associés à l’usage des antibiotiques. Des outils techniques utilisés en prévention depuis longtemps - comme le papier démarrage- ou depuis plus récemment –comme les produits phytothérapeutiques - se sont révélés être associés à une diminution de l’usage des antibiotiques. La perception des éleveurs de l’état de santé de leur lot était également significativement associée à l’usage d’antibiotiques. Enfin, une étude sociologique menée par entretiens semi-directifs avec des responsables techniques et des directeurs de trois organisations de production a permis d’étudier les dispositifs mis en place par les organisations de production pour diminuer leur usage d’antibiotiques. Les démarches mises en place par les OP étudiées pour diminuer l’usage des antibiotiques sont variables, récentes, et rarement constituées d’outils spécifiquement orientés vers la réduction des usages. La seule démarche étudiée constituant une véritable stratégie de réduction repose principalement sur des outils organisationnels pour enrôler l’ensemble des acteurs et coordonner les réseaux, en les incitant à mettre en place les outils techniques. L’étude montre le rôle important que jouent certaines OP dans la démédication, de par les leviers multiples dont elles disposent auprès des éleveurs.La combinaison de différentes approches dans ce travail de thèse, empruntées à la sociologie et à l’épidémiologie, a permis d’éclairer différents aspects des déterminants associés aux usages d’antibiotiques en élevage de volailles. Cette étude ouvre par ailleurs la voie à de nouvelles interrogations, en particulier concernant le rôle des acteurs privés –en particulier ceux de l’aval – sur la santé animale en générale, et l’usage des antibiotiques en particulier. / Antimicrobial resistance is now well recognized as a global and major public issue, and as such has been tackled through antibiotic stewardship. Decreasing antimicrobial use is a great challenge for livestock farming, especially for intensive production systems, which were among the more exposed in 2013. It is of great interest to search for drivers enabling to reduce antimicrobial use. The thesis objectives were thus to identify drivers for change, in an organized production system: Label Rouge traditional free-range broiler farming. A multi-disciplinary approach, combining sociology with epidemiology was used.First, a sociological study based on semi-directive interviews with farmers, production technicians and veterinarians was carried out in order to study professionals’ perceptions and practices related to antimicrobial use. Results highlight the adequacy between the imperative of decreasing antimicrobial use and farmers’ professional identity. Besides technical improvements, the coaching of farmers by counsellors whom they trust was also found to play an important role in changing their practices towards lower antimicrobial use.Second, a pharmaco-epidemiological case-control study was carried out. 260 flocks of broilers were investigated thanks to on-farm questionnaires, in order to identify the factors associated with antimicrobial use. Preventive technical tools such as herbal drugs or chicken paper were associated to a decreased use of antimicrobials. The way farmers judge their flock health was also significantly associated to antimicrobial use.Finally, a sociological study involving semi-directive interviews with directors and production technicians from three farmer organizations enabled to study the strategies developed by farmer organizations to reduce antimicrobial use. We found that the studied farmer organizations had various and relatively new approaches, which are hardly ever constituted of tools specifically designed to decrease antimicrobial use. Only one approach was a real and complete strategy, mostly based on organizational tools aiming to enroll the actors and coordinate the networks and have them apply the technical tools. The study shows that some farmer organizations can play an important role in antimicrobial use reduction, thanks to the different drivers they have to encourage farmers to change their practices.The combination of sociological and epidemiological approaches used in this study enabled to highlight a wide range of drivers for antimicrobial use in broiler breeding. This study also raises further questions on the role played by private stakeholders – such as distributors - in animal health in general, and antimicrobial use in particular.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la sensibilité des lignes cellulaires du cancer du sein BTCL aux agents stabilisants des microtubules (taxanes et ixabépilone) afin de: 1 - identifier la pharmaco-génomique prédictif de la réponse (résistance / sensibilité) comme une signature moleculaire, et de valider cette signature sur d'autres études dont les données génomiques sont disponibles en ligne, donc mis l'expression des gènes prédictifs de GES pour Tax- sensibilité (333 gènes ) et Ixa-sensibilité (79 gènes) ont été définis, et les Taxanes prédicateurs GES a considérablement prédit Pac-sensibilité dans BTCL, et pathologiques réponse complète à base de Pac-chimiothérapie néoadjuvante chez les patients du cancer du sein. 2 - étudier le rôle des cellules souches du cancer (ALDH +) sur la réponse thérapeutique aux Taxanes et donc, Nous identifions quatre lignes BTCL qui présentent un enrichissement significative dans le pourcentage et le nombre absolu de ALDELFUOR cellules positives dans chacun de ces quatre BTCLs après 5 jours de traitement par le paclitaxel, en contraste avec les résultats précédents, nous avons constaté que dans ces autres 3 BTCLs le phénomène est inversé avec la diminution significative du pourcentage et le nombre absolu de cellules positives ALDELFUOR trouve dans chacun de ces trois BTCLs après 5 jours du traitement par le paclitaxel. Une signature moléculaire de SCC résistant / sensible de 243 pb avec 179 gènes dont 152 gènes sont régulés à la hausse et 27 gènes régulés à la baisse au CSC résistantes au paclitaxel, une sorte prédicteurs génomiques pour Tax - sensibilité au CSC résistantes au paclitaxel peut être dérivée à partir BTCL et peut être utile pour mieux comprendre les mécanismes de résistance aux taxanes et de l'implication de la CSC dans cette résistance, afin de mieux sélectionner des traitements cytotoxiques chez les patients du cancer du sein et l'identification des d'autres marqueurs potentiels de thérapies ciblées dans l'avenir. 3 - Nous avons testé l'impact de l'altération des paramètres génomiques et protéiques ou les mutations de certains gènes comme tau (MAPT), K-alpha tubuline (TUB A1B) tubuline alpha-6 (A1C TUB) tubuline beta 3 (TUBB3) et stathmine (STMN1), malheureusement nous n'avions jamais identifier une mutation pour être corrélée à la réponse des BTCL aux Taxanes. 4 - Nous essayons d'étudier au niveau de protéines par immunohistochimie sur le tissu de micro-array et cyto-micro-array pour certains paramètres qui ont été déjà prouvé (in vitro) pour être corrélée à la réponse aux Taxanes, (cette partie est en fait en cours). / The aim of this thesis is to study the sensitivity of breast cancer cell lines BTCL to microtubule-stabilizing agents (Taxanes and ixabepilone) in order to:1- identify pharmaco-genomic predictor of response (resistance /sensitivity) as a molecular signature, and to validate this signature on others studies of which the genomic data are available on line, so gene expression set GES predictors for Tax-sensitivity (333 genes) and Ixa-sensitivity (79 genes) were defined, and the Taxanes GES predictors has significantly predicted Pac-sensitivity in BTCL, and pathological complete response to Pac-based neo-adjuvant chemotherapy in BC patients.2- study the role of cancer stem cell (ALDH+) on the therapeutic response to Taxanes and their we identify 4 BTCLs which present a significant enrichment in the percentage and the absolute numbers of ALDELFUOR-positive cells found in each of these 4 BTCLs after 5 days of treatment by Paclitaxel , In contrast to the previous results we found that in others 3 BTCLs these phenomenon is inversed with the significant decrease of the percentage, and the absolute numbers of ALDELFUOR-positive cells found in each of these 3 BTCLs after 5 days of treatment by Paclitaxel.A molecular signature of CSC resistant /sensitive of 243 pb with 179 genes of which 152 genes are up- regulated and 27 genes down-regulated in CSC resistant to Paclitaxel, so a genomic predictors for Tax-sensitivity in CSC resistant to Paclitaxel can be derived from BTCL and may be helpful for better understanding the mechanisms of resistance to Taxanes and the implication of CSC in this resistance in order to better select of cytotoxic treatment in breast cancer patients and identification of others potential markers for targeted therapies in the future .3- we tested the impact of the alteration of genomic and proteic parameters or the mutations of some genes like tau (MAPT),Tubulin K- ALPHA (TUB A1B) Tubulin alpha-6 (TUB A1C) Tubulin beta 3 (TUBB3) and Stathmin (STMN1), unfortunately we did'nt identify a mutations to be correlated to BTCL response to Taxanes .4- we try to study at the level of proteins by immunohistochemistry on the tissue micro- array and cyto-micro-array for some parameters which have been already proved (in vitro) to be correlated with response to Taxanes , ( this part is actually ongoing).

L'évaluation des données de sécurité du médicament reste encore limitée dans les pays en voie de développement. La création du Centre National de Pharmacovigilance du Vietnam en 2009 a permis l'enregistrement des notifications spontanées d'effets indésirables (EIs) permettant une analyse quantitative et qualitative et de générer des éventuels signaux de pharmacovigilance. Les objectifs principaux de la thèse étaient : (i) décrire le système de pharmacovigilance vietnamien, et comparer les données à travers quelques exemples, au système de pharmacovigilance français, (ii) appliquer un ensemble d'approches pharmaco-épidémiologiques pour identifier les risques médicamenteux au Vietnam et (iii) améliorer la sous-notification des EIs. Nous introduisons pour la première fois, un bilan complet du système de pharmacovigilance vietnamien avec une série de suggestions pour les pays partageant le même contexte de ressources limitées. Quelques résultats et défis pour le développement durable du système ont également été discutés. Secondairement, nous avons utilisé les bases de données de pharmacovigilance vietnamienne et française pour comparer le profil de notification pour 2 types d'EIs : anaphylaxie et syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET) d'origine médicamenteuse. Nous avons généré les premiers signaux de pharmacovigilance vietnamienne : l'allopurinol, la carbamazépine, les médicaments traditionnels, la colchicine, l'acide valproïque et le méloxicam ont généré des signaux pour le SSJ/NET - déjà connus dans littérature. Par ailleurs, nous avons retrouvé des signaux significatifs pour le cefixime et le paracétamol. Pour l'anaphylaxie, nous avons identifié 4873 (13.2%) cas dans la base vietnamienne pendant la période 2010-2016 avec une tendance à l'augmentation au cours du temps. Les antibiotiques (notamment céphalosporines de 3ème génération) sont les causes principales de l'anaphylaxie médicamenteuse au Vietnam. De plus, des signaux pour certains médicaments comme l'alpha-chymotrypsine, l'amoxicilline/sulbactame et les solutions de glucose ou électrolytes peuvent être typiques pour les pays en voie de développement. Enfin, l'identification des EIs à partir des données de laboratoire de biologie de l'hôpital pourrait améliorer le taux de notification d'EI au Vietnam. [...] / The understanding and quantitative analysis in drug safety domain among developing countries remain still limited. The creation of the National Drug Information and Adverse Drug Reaction Monitoring Centre (NDIADRMC) of Vietnam in 2009 was a landmark for the pharmacovigilance activities in this country and allowed the registration of spontaneous adverse drug reaction (ADR) reports. The accumulation of National Pharmacovigilance Database of Vietnam (NPDV) requires a quantitative and qualitative analysis and generation of pharmacovigilance signals to better protect Vietnamese people's health. The main objectives of the thesis are: (i) describe the Vietnamese pharmacovigilance system, with the comparison to another developed pharmacovigilance system as a reference (France), (ii) apply a set of pharmacoepidemiological approaches to identify the specific drug-related risks, and (iii) improve the under-reporting issue in Vietnam. Firstly, we introduce a full-detailed overview of Vietnamese pharmacovigilance system with a series of lessons learned for the other countries sharing the similar limited-resource context. Some achievements and challenges for the sustainable development of the system were also equitably discussed. Secondly, we used the Vietnamese and French pharmacovigilance databases to compare the differences in characteristics of two types of ADR: anaphylaxis and Steven-Johnson's syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) induced by medications. Next, we generated the first Vietnamese pharmacovigilance signals. The signals of drug-induced SJS/TEN were generated with allopurinol, carbamazepine, traditional or herbal drugs, colchicine, valproic acid and meloxicam which were similar to the other previously studies in literature. Furthermore, we also found the significant signals of cefixime and paracetamol. For drug-induced anaphylaxis, we identified 4873 (13.2%) cases in the Vietnamese database during the period 2010-2016 with an increasing trend over time. The antibiotics (especially the third-generation cephalosporins) were the main causes of drug-induced anaphylaxis in Vietnam. In addition, the signals were generated with several drugs such as alpha-chymotrypsin, amoxicillin/sulbactam and glucose or electrolyte solutions which were typical for the resource-restricted countries. On the other hand, the identification of ADR through the screening the laboratory test results could help to increase the ADR reporting rate in Vietnam. [...]

Notre travail porte sur l’évaluation de l’utilisation et des risques associés aux neuroleptiques en population générale. Nous avons organisé notre travail selon deux approches. D’abord, de façon classique en pharmaco-épidémiologie, une « approche « pragmatique » a permis d’étudier en « vie réelle », (i) l’utilisation des neuroleptiques dans la population générale en France à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) et de la base Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (BMPPV), ainsi que dans une population de femmes enceintes à partir de la base de données EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) les risques associés à cette utilisation à partir de la BMPPV, de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase® et de la base de données EFEMERIS. Deuxièmement, nous avons testé une approche originale « explicative » à partir de VigiBase®, la méthode PE-PD (PharmacoEpidémiologie-PharmacoDynamie) pouvant potentiellement mettre en évidence le mécanisme d’action de certains effets indésirables. Nous avons étudié pour cela l’exemple largement connu des mouvements anormaux induits par les neuroleptiques. Pour l’approche « pragmatique », l’analyse montre une modification de l’utilisation des neuroleptiques en population générale et chez la femme enceinte, avec un report des prescriptions des neuroleptiques de première génération (NL1G) vers ceux de deuxième génération (NL2G). Si l’utilisation reste globalement stable, on note un accroissement de l’utilisation des NL2G dans deux populations vulnérables vis-à-vis des effets indésirables : les enfants/adolescents et les femmes enceintes. Malgré le report NL1G vers les NL2G, la prescription des médicaments à fort poids atropinique est élevée et stable au cours des dernières années. Concernant les risques associés, nous n’avons pas pu confirmer dans la base EFEMERIS, le signal retrouvé dans VigiBase de malformations congénitales gastro-intestinales avec les neuroleptiques. Pour les mouvements anormaux, le risque apparait moins important avec la clozapine qu’avec les autres neuroleptiques. Des différences existent entre les classes d’âge, avec, par exemple, moins d’akathisie, mais plus de dystonie aiguë chez les moins de 18 ans. Pour l’approche « explicative », la méthode PE-PD a permis de mettre en évidence l’un des mécanismes potentiels responsables de la réduction des mouvements anormaux sous neuroleptique, à savoir l’action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergique 5-HT2A et muscariniques M1. Notre travail de thèse nous a permis à travers l’étude des neuroleptiques de discuter, (1) d’abord au niveau méthodologique, de la complémentarité entre les bases médicamenteuses (type EGB et EFEMERIS) et les bases de pharmacovigilance pour les études d’utilisation des médicaments et des risques associés, avec, en particulier, l’opportunité d’étudier le risque malformatif des médicaments avec les bases de pharmacovigilance. Ensuite, (2), au niveau pharmacologique, de mettre en évidence la problématique du poids atropinique des prescriptions associées aux neuroleptiques sur les bénéfices et/ou les dommages. Enfin, (3), dans une approche de pharmacologie sociale, en partant des résultats de la méthode PE-PD, de discuter de la place du mécanisme d’action des médicaments dans leur évaluation, de la pharmacologie fondamentale, en passant par la pharmacologie clinique, et de son éventuelle intégration en pharmaco-épidémiologie. / Our works deals with the use of antipsychotic drugs and risks associated with their use in general population. First, a “pragmatic” approach of pharmacoepidemiology was performed to evaluate in real life, (i) the use of antipsychotics in the French general population by using data from EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) and from the Midi-Pyrénées Pharmacovigilance database (BMPPV), as well as in pregnant women with data from EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte des MEdicaments et de leurs RISques); (ii) the risks associated with antipsychotics by using the BMPPV, VigiBase® the World Health Organization (WHO) Global Individual Case Safety Report (ICSR) and data from EFEMERIS. Secondly, we examined an original “explanatory” approach with VigiBase®, the PE-PD method (Pharmacoepidemiologic-Pharmacodynamic method) to investigate potential mechanisms of adverse drug reactions (ADRs). We deliberately selected an ADR with a well-established mechanism – i.e. movement disorders – in order to test the validity of the PE-PD method. For the “pragmatic approach”, our analysis found marked changes in antipsychotics use both in the general population and in pregnant women, with a switch from first generation antipsychotics (FGAPs) to second generation antipsychotics (SGAPs). The use of antipsychotics in general population remained relatively constant but a raise was observed for SGAPs in two vulnerable populations concerning ADRs: children/adolescents and pregnant women. Despite the switch (from FGAPs to SGAPs), associated use of drugs with high atropinic properties was highly prevalent and constant during the recent years. Concerning risks, no association was found in EFEMERIS data, not allowing to confirm the signal of gastrointestinal congenital malformations associated with antipsychotic use described in VigiBase®. For movement disorders, the risk found was lower with clozapine than with other antipsychotics. Risks of movement disorders differed according to age classes, with less akathisia, but more acute dystonia in children and adolescents (< 18 years). For the “explanatory approach”, the PE-PD method found an inverse correlation between serotonergic 5-HT2A or muscarinic M1 receptor occupancies and reports of movement disorders involving APs. Our thesis work allowed, through the study of neuroleptics (1) first, discussing, from a methodological point of view, the complementarity between French drugs databases (EGB and EFEMERIS) and pharmacovigilance databases for studying drug utilization and risks associated, in particular the opportunity to study the risk of malformations associated with drug use; then, (2) at the pharmacological level, highlighting the issues on the benefits and / or harms of the atropinic burden of prescriptions associated with antipsychotics; finally, (3) in a social pharmacology approach, starting from the results of the PE-PD method, discussing the place of the mechanism of drug action in drug evaluation, from basic to clinical pharmacology, and its possible integration into pharmacoepidemiology.

Given the high and increasing social, health and economic costs of type 2 diabetes, early diagnosis and prevention are critical. Insulin sensitivity and insulin secretion are important etiological factors of type 2 diabetes and are used to define an individual’s risk or progression to the disease state. The dynamic insulin sensitivity and secretion test (DISST) concurrently measures insulin sensitivity and insulin secretion. The protocol uses glucose and insulin boluses as stimulus, and the participant response is observed during a relatively short protocol via glucose, insulin and C-peptide assays. In this research, the DISST insulin sensitivity value was successfully validated against the gold standard euglycaemic clamp with a high correlation (R=0.82), a high insulin resistance diagnostic equivalence (ROC c-unit=0.96), and low bias (-10.6%). Endogenous insulin secretion metrics obtained via the DISST were able to describe clinically important distinctions in participant physiology that were not observed with euglycaemic clamp, and are not available via most established insulin sensitivity tests. The quick dynamic insulin sensitivity test (DISTq) is a major extension of the DISST that uses the same protocol but uses only glucose assays. As glucose assays are usually available immediately, the DISTq is capable of providing insulin sensitivity results immediately after the final blood sample, creating a real-time clinical diagnostic. The DISTq correlated well with the euglycaemic clamp (R=0.76), had a high insulin resistance diagnostic equivalence (ROC c-unit=0.89), and limited bias (0.7%). These DISTq results meet or exceed the outcomes of most validation studies from established insulin sensitivity tests such as the IVGTT, HOMA and OGTT metrics. Furthermore, none of the established insulin sensitivity tests are capable of providing immediate or real-time results. Finally, and most of the established tests require considerably more intense clinical protocols than the DISTq. A range of DISST-based tests that used the DISST protocol and varying assay regimens were generated to provide optimum compromises for any given clinical or screening application. Eight DISST-based variants were postulated and assessed via their ability to replicate the fully sampled DISST results. The variants that utilised insulin assays correlated well to the fully sampled DISST insulin sensitivity values R~0.90 and the variants that assayed C-peptide produced endogenous insulin secretion metrics that correlated well to the fully-sampled DISST values (R~0.90 to 1). By taking advantage of the common clinical protocol, tests in the spectrum could be used in a hierarchical system. For example, if a DISTq result is close to a diagnostic threshold, stored samples could be re-assayed for insulin, and the insulin sensitivity value could be ‘upgraded’ without an additional protocol. Equally, adding C-peptide assays would provide additional insulin secretion information. Importantly, one clinical procedure thus yields potentially several test results. In-silico investigations were undertaken to evaluate the efficacy of two additional, specific DISTq protocol variations and to observe the pharmacokinetics of anti-diabetic drugs. The first variation combined the boluses used in the DISTq and reduced the overall test time to 20 minutes with only two glucose assays. The results of this investigation implied no significant degradation of insulin sensitivity values is caused by the change in protocol and suggested that clinical trials of this protocol are warranted. The second protocol variant added glucose content to the insulin bolus to enable observation of first phase insulin secretion concurrently with insulin sensitivity from glucose data alone. Although concurrent observation was possible without simulated assay noise, when clinically realistic noise was added, model identifiability was lost. Hence, this protocol is not recommended for clinical investigation. Similar analyses are used to apply the overall dynamic, model-based clinical test approach to other therapeutics. In-silico analysis showed that although the pharmacokinetics of insulin sensitizers drugs were described well by the dynamic protocol. However, the pharmacokinetics of insulin secretion enhancement drugs were less observable. The overall thesis is supported by a common model parameter identification method. The iterative integral parameter identification method is a development of a single, simple integral method. The iterative method was compared to the established non-linear Levenberg-Marquardt parameter identification method. Although the iterative integral method is limited in the type of models it can be used with, it is more robust, accurate and less computationally intense than the Levenberg-Marquardt method. Finally, a novel, integral-based method for the evaluation of a-priori structural model identifiability is also presented. This method differs significantly from established, derivative based approaches as it accounts for sample placement, measurement error, and probable system responses. Hence, it is capable of defining the true nature of identifiability, which is analogous, not binary as assumed by the established methods. The investigations described in this thesis were centred on model-based insulin sensitivity and secretion identification from dynamic insulin sensitivity tests with a strong focus on maximising clinical efficacy. The low intensity and informative DISST was successfully validated against the euglycaemic clamp. DISTq further reduces the clinical cost and burden, and was also validated against the euglycaemic clamp. DISTq represents a new paradigm in the field of low-cost insulin sensitivity testing as it does not require insulin assays. A number of in-silico investigations were undertaken and provided insight regarding the suitability of the methods for clinical trials. Finally, two novel mathematical methods were developed to identify model parameters and asses their identifiability, respectively.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En pharmaco-épidémiologie, les études visant à évaluer l’impact des médicaments sur la santé de la population en situation réelle d’utilisation à la demande des Autorités de Santé en France, sont conduites dans un contexte contraint, en l’absence de bases de données médicalisées populationnelle. Le choix des critères d’évaluation des études de terrain à mener est donc crucial. Les critères directs de mesure d’impact (mortalité, morbidité, qualité de vie) sont parfois complexes à obtenir à large échelle, aussi, l’utilisation de critères indirects est souvent nécessaire. La persistance des traitements est un critère combinant de nombreux avantages : reflet de la pratique médicale courante et simplicité de recueil. Dans le cadre de cette thèse, nous avons proposé d’étudier l’intérêt de la persistance des traitements comme critère de mesure d’impact, angle peu exploré jusque là, la persistance étant usuellement considérée comme paramètre d’exposition. Aussi, dans le Chapitre 1, nous avons précisé à quels niveaux la persistance des traitements entre dans le champ de l’évaluation de l’impact. Puis, à partir de trois études de terrain, nous avons évalué l’intérêt de la mesure de la persistance au sein de deux niveaux d’impact. La persistance comme mesure directe de l’utilisation et du respect des recommandations est illustrée dans le Chapitre 2 (prévention secondaire du post-infarctus du myocarde). La persistance comme mesure indirecte de l’efficacité en vie réelle est illustrée : dans le Chapitre 3 où la persistance signe l’échec thérapeutique (traitement curatif de la sinusite aigue) puis dans le Chapitre 4 où la persistance est considérée comme un succès thérapeutique (traitement suspensif de l’épilepsie). Pour finir, nous avons discuté l’intérêt des résultats issus de ces travaux au regard du contexte actuel des demandes d’étude requises par les Autorités de Santé avec la perspective de la mise en place de la nouvelle législation européenne d’évaluation du médicament. / Pharmacoepidemiological studies requested by French Health Authorities to assess impact of treatment in real-life medical practice are performed in a restricted context, in the absence of a national health care databases. The choice of evaluation criteria for field studies is thus crucial. Direct impact measure criteria (mortality, morbidity, quality of life) are sometimes difficult to obtain on a large scale, therefore, the use of indirect criteria is often required. Treatment persistence is a criterion that combines several advantages: reflection of real-life medical practice and ease of collection. In this thesis, we studied persistence of treatment as a measure of impact, an original point of view as persistence is usually considered as a parameter of exposure. In Chapter 1, we have detailed at which level persistence of treatment is part of the field of impact evaluation. Thereafter, using three field studies, we assessed measure of persistence within two aspects of impact. Persistence as a direct measure of use and respect of recommendations is illustrated in Chapter 2 (secondary prevention in post-myocardial infarction). Persistence as an indirect measure of effectiveness is illustrated: in Chapter 3 where persistence is a sign of treatment failure (curative treatment of acute sinusitis) then in Chapter 4 where persistence is considered as treatment success (long-term treatment in epilepsy). In conclusion, we have discussed the results of this work with regards to the current context of studies requested by Health Authorities and with the forthcoming implementation of new European pharmacovigilance legislation.