L'organocatalyse, et plus particulièrement l'organocatalyse par les phosphines, est devenu au cours de ces dernières décennies un domaine incontournable en chimie organique. De nombreux groupes ont montré le potentiel des phosphines dans diverses transformations chimiques. Par exemple, on peut noter le développement des réactions de Rauhut-Currier, Morita-Baylis-Hillman, d'additions de Michael ou encore de cyclisations. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux réactions de cyclisations organocatalysées par les phosphines, pour la synthèse de molécules contenant le squelette spirooxindole. En effet, ce motif est présent dans de nombreux composés bioactifs et naturels. Une réaction de cyclisation [3+2] entre une oléfine activée et un allénoate a ainsi été mise au point, permettant l'accès à une nouvelle famille de spirooxindoles hautement fonctionalisés. Ces composés étant des analogues d'inhibiteurs de l'interaction MDM2-p53, leurs propriétés anticancéreuses ont ensuite été évaluées. Un composé possédant une constante d'inhibition (IC50) de 13 nM, similaire aux inhibiteurs précédemment décrits, a pu être mis en évidence.Lors de l'extension de cette réaction de cylisation [3+2], une nouvelle réactivité a pu être découverte. En effet, l'utilisation d'un allénoate substitué en position gamma par un groupement benzylique a permis de réaliser des cylisations [4+2] et ainsi former une nouvelle famille de spirocyclohexane-oxindoles.Au cours de cette thèse, nous avons également developpé l'utilisation d'une phosphine chirale, portant une chiralité hélicoïdale. Ces phosphahélicènes ont permis de réaliser des réactions de cyclisations [3+2] entre une oléfine et un alléne activé, avec des excès énantiomériques atteignant 97%. Ces cyclisations constituent les premiers exemples en organocatalyse utilisant une phosphine hélicoïdale et illustrent le potentiel des phosphahélicènes en organocatalyse énantiosélective. / This last decades, phosphine organocatalysis became an important field in organic chemistry. Various groups showed the potential of phosphines to promote a lot of reactions. For example, Rauhut-Currier reaction, Morita-Baylis-Hillman reaction, Michael addition or cyclizations can be promoted by phosphines. During this thesis, we were particularly interested by cyclization reactions. Moreover, spirooxindole scaffold being present in many bioactive and natural compounds, we focused our attention on this scaffold. A [3+2] cyclisation methodology between electron poor olefins and allenoates has been developed to have access to a new family of highly functionalized spirooxindoles. These compounds being analogs of well know MDM2-p53 interaction inhibitors, we then evaluated them as anticancer agents. One of these compounds showed an inhibition constant (IC50) of 13 nm, which is similar to inhibitors previously describe. During the scope of the [3+2] cyclization methodology, a new reactivity of allenoate has been discovered. Indeed, allenoates bearing benzyl group on gamma position are able to induce [4+2] cylizations. With this new reactivity in hand, a family of highly susbtituted spirocyclohexane-oxindoles have been synthesized. This manuscript also reports the use of new family of chiral phosphines bearing a helical chirality and named phosphahelicenes. These helical catalysts were able to promote [3+2] cyclizations between electron poor olefins and activated allenes with enantiomeric excesses up to 97%. These cyclizations are the first examples of the use of helical phosphines in organocatalysis with high level of enantioselectivity.

La catalyse à l’Au(I) est un outil très puissant pour la synthèse d’hétérocycles, en particulier dans des réactions impliquant des alcynes ou des allènes. Il est notamment possible de l'appliquer dans la synthèse de molécules complexes et dans un contexte de synthèse totale. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé de nouveaux complexes d'Au(I) chiraux, mais également de nouvelles réactions catalytiques. Nous avons développé une nouvelle famille de phosphines chirales énantiopures à chiralité hélicoïdale, obtenues par une étape-clé de cyclotrimérisation [2+2+2] d’alcynes. Elles ont pu être engagées dans des étapes de fonctionnalisations tardives, de manière à modifier l’environnement stérique et de modifier l’excès énantiomérique obtenu lors des étapes catalytiques. Nous avons étudié la complexation des phosphines avec des sels d'Au(I). Les phosphahélicènes obtenus ont ensuite été évalués dans une réaction de cycloisomérisation, et une bonne activité catalytique et un excès énantiomérique atteignant 94 % a été mesuré. De nouvelles réactions de synthèse de dérivés spiroindoliques par catalyse à l’Au(I) ont aussi été mises au point, par le biais de réactions de cyclisation désaromatisante sur des N-propargyl tryptamines. Ainsi, de nouveaux spirooxindoles et de nouvelles spiroindolénines ont été synthétisées. Enfin, une réaction énantiosélective de cycloisomérisation d'un allenyl pyrrole a été mise au point en utilisant des complexes d'Au(I) chiraux. Elle a conduit à un intermédiaire synthétique avancé, qui a été converti en quelques étapes en (-)-rhazinilame, un produit naturel d'intérêt biologique. Ainsi nous avons décrit la plus courte synthèse totale de ce composé. / Au(I) catalysis is a powerfull tool for heterocycles synthesis, particularly in reactions involving alkynes or allenes. It can be applied both in the synthesis of complex molecules or in the context of total synthesis. During this PhD work, we have developed new chiral Au(I) complexes and new catalytic reactions. We have developed a new family of enantiopure chiral phosphines featuring helicoïdal chirality, obtained by a [2+2+2] cyclotrimerization of alkynes as key step. They have been engaged in late stage functionalization, so as to modify the steric environment and to modify the enantiomeric excess obtained during the catalytic steps. We then studied the phosphine complexation with Au(I) salts. The corresponding phosphahelicenes have been engaged in cycloisomerization reactions. With the best catalyst, a good catalytic activity and an enantiomeric excess of 94 % have been measured. New reactions catalyzed by Au(I) complexes for the synthesis of spiroindolic compounds have been studied, by dearomatizing cyclisation of N-propargyl tryptamines. With this approach, new spirooxindoles and new spiroindolenines have been synthetized. Finally, the enantioselective cycloisomerization of an allenyl pyrrole was studied with chiral Au(I) catalysts. This reaction led to an advanced intermediate, which was converted in few steps to (-)-rhazinilam, a natural product featuring interesting bioactivities. Thus we have described the shortest total synthesis of this natural compound.

Dans une première partie de ce manuscrit, nous avons montré l'importance des hélicènes en évoquant certaines de leurs applications et en revenant sur l'intérêt porté à ce domaine par la communauté scientifique. Nous avons alors défini notre objectif : la synthèse de phosphahélicènes où le phosphore serait intégré dans le dernier cycle aromatique du squelette hélicoïdal. Choisissant une approche par photocyclisation, nous avons mis au point une voie de synthèse nous donnant accès à des hélicènes à partir d'oléfines substituées par des 1H-phosphindoles. Lors de la formation de ces hélicènes, il a été mis en évidence une réaction de dimérisation [2+2] entre les doubles liaisons terminales de ces hélicènes qui a conduit aux premiers dimères de ce type rapportés dans la littérature. Des phosphahélicènes énantiopurs ont été obtenus à l'aide d'une copule chirale liée au phosphore : un groupement l-menthyle. Dans un second temps, nous avons généralisé cette méthodologie à la synthèse d'hélicènes portant d'autres hétéroatomes en plus du phosphore. Ensuite, nous avons décidé d'utiliser des dibenzophospholes en lieu et place des 1H-phosphindoles, ce qui nous a permis d'obtenir de nouvelles structures avec de bons rendements. Les phosphahélicènes à phosphore trivalent correspondants ont servi pour former des complexes métalliques d'or et d'iridium. Les complexes Au-phosphahélicènes, testés dans une réaction de cycloisomérisation d'énynes 1,6 azotés, ont montré une bonne activité mais une faible induction asymétrique. Pour accroitre celle-ci, nous avons alors choisi de revenir à l'utilisation de phosphindoles, comme noyaux phosphorés, mais cette fois-ci substitués en positionalpha du phosphore par des groupements aromatiques. Nous avons préparés de nouveaux hélicènes et les complexes d'or correspondants. Leur étude en catalyse nous a permis de déterminer une géométrie optimale et les caractéristiques structurales nécessaires pour obtenir une bonne induction asymétrique.Des excès énantiomériques allant jusqu'à 86% ont été obtenus. Ces travaux nécessitent d'être poursuivis mais ont déjà ouvert le champ à une nouvelle famille de ligands phosphorés pour la catalyse à l'or. / In the first part of the manuscript, we have demonstrated the importance of helicenes by recalling their application fields, thus highlighting the interest of the scientific community to this class of compounds. We have summarized then the main results of our work. Our objective was the synthesis of phosphahelicene where the phosphorus moiety is included in the terminal aromatic ring of the helical framework. Following a photocyclisation approach, we developed a synthetic pathway starting from olefines substituted by1H-phosphindoles. A [2+2] dimerisation reaction between the terminal double bonds of two helicenes was also observed, which led to the first dimers of helicenes reported in the literature. The photocyclisation being highly diastereoselective, we were able to obtain enantiopur phosphahelicenes by using a chiral substituent on the phosphorus atom. We then used dibenzophospholes, as starting materials, instead of 1H-phosphindoles that resulted in the formation of a new series of phosphahelicenes in improved yields. The corresponding phosphahelicenes were used to form gold and iridium complexes. The Au-phosphahelicene complexes were tested in cycloisomerisation reactions of 1,6 aza-enynes and showed good activity but very poor asymmetric induction.To increase the chiral induction, we chose to come back to phosphindoles as a phosphorus core but we improved their design: aryl substituents were added in alpha position to the phosphorus atom. After formation of the new helicenes and their corresponding gold complexes, investigation of their catalytic properties highlighted the correct geometry and structural features needed for a good asymmetric induction.Enantiomeric excesses up to 86% were obtained. This work allowed the design of a new family of efficient gold catalysts for enantioselective cycloisomerisation.