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Caracterización fenotípica y genotípica de las poliposis colónicas atenuadas. Biomarcadores diagnósticos y pronósticos

Guarinos, Carla 29 April 2014 (has links)
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Omeprazol ¿Un nuevo tratamiento de la poliposis nasal? Del empirismo al saber científico

Serra Carreras, Jordi 06 July 2001 (has links)
El tratamiento de la poliposis nasal en la actualidad no está resuelto. El tratamiento quirúrgico o el tratamiento médico (corticoterapia) están condenados a elevados índices de recurrencias, especialmente entre los enfermos con poliposis que asocian además intolerancia al Ácido Acetilsalicílico y asma. El desconocimiento de la etiología de la poliposis y de los mecanismos fisiopatológicos más íntimos, no permite un tratamiento eficaz.La observación casual del posible efecto del Omeprazol en la mejoría de la insuficiencia nasal respiratoria en una paciente afecta de poliposis e intolerancia al Ácido Acetilsalicílico, dio paso a un estudio empírico, meramente observacional e incontrolado, de varios pacientes con poliposis nasal tratados con Omeprazol. Los datos arrojados por este estudio preliminar, confirmaron nuestra observación inicial del posible efecto beneficioso del Omeprazol en la mejoría de la insuficiencia nasal respiratoria en los pacientes con poliposis nasal y muy especialmente en el subgrupo de pacientes que además asociaban intolerancia al Ácido Acetilsalicílico.Desarrollamos una hipótesis fisiopatológica y farmacodinámica que nos permitiera justificar la supuesta acción del Omeprazol en la poliposis nasal, puesto que hasta entonces no estaba descrita. Para ello partimos del hecho no demostrado del efecto cierto del Omeprazol.Existían dos posibilidades:- Que la acción farmacológica del Omeprazol fuera exclusivamente la inhibición de la bomba de protones, en cuyo caso su efecto beneficioso debía relacionarse íntimamente con las consecuencias derivadas de esta inhibición.- Que el Omeprazol, o en su defecto un metabolito de su catabolismo, tuviera una actividad colateral al margen de inhibir la bomba de protones, con efecto directo sobre los pólipos nasales.El estudio previo y su conclusión, está basado en observaciones empíricas, sin control, por lo que está sujeto a todas las críticas científicas inherentes a este tipo de estudios. Por ello decidimos realizar un ensayo clínico randomizado, de grupos paralelos, enmascarado a doble ciego y controlado con placebo, que nos permitiera validar nuestra observación empírica como hecho científico, o en su defecto, certificar que se trataba de una falsa interpretación.Diseñamos un ensayo clínico fase IV-II, estudio piloto, en el que incluímos 30 pacientes afectos de poliposis grado III-IV. La dosificación fue de dos cápsulas (placebo o 20mg Omeprazol) al día por la mañana y por vía oral diariamente durantes 28(+/-2)días. Utilizamos como variables de evaluación, la escala visual analógica para los síntomas y la rinomanometría anterior activa informatizada e introdujimos algunas variables que nos permitieran estudiar el efecto placebo.Al finalizar el estudio el 48.15% de los pacientes refirieron haber mejorado, considerando el tratamiento recibido eficaz. / The treatment of nasal polyposis has yet to be resolved. Surgical treatment or medical treatment (corticotherapy) are plagued by high indices of recurrences, especially among patients with polyposis who additionally suffer from intolerance to acetylsalicylic acid and asthma. Ignorance of the etiology of polyposis and its most intimate physiopathological mechanisms do not allow for efficient treatment.Casual observation of the possible effect of Omeprazol in improvement of nasal respiratory insufficiency in patients affected by polyposis and intolerance to acetylsalicylic acid gave way to an empirical study, merely observational and uncontrolled, of various patients with nasal polyposis treated with Omeprazol. The data collected from this preliminary study confirms our initial observation of possible benificial effects of Omeprazol in the improvement of nasal respiratory insufficiency in patients with nasal polyposis, especially in the subgroup of patients who additionally showed intolerance to acetylsalicylic acid.We developed a physiopathological and pharmacodynamic hypothesis which would permit us to justify the supposed action of Omeprazol in nasal polyposis, given that until then it hadn't been described. As starting point we took the observed, though unproven, effect of Omeprazol.There existed two possibilities:- That the pharmacological action of Omeprazol was exclusively the inhibition of the proton pump, in which case its beneneficial effect owed to being intimately related to the consequences derived from this inhibition.- That Omeprazol, or at least a metabolite of its catabolism, had some colateral activity marginally inhibiting the proton pump, with a direct effect on the nasal polyps.The previous study and its conclusion are based on empirical observations, without control, for which it is subject to all scientific criticism inherent to these types of studies. Therefore we decided to realize a randomized clinical study, in parallel groups, double blind, and controlled by placebo, which would permit us to validate our empirical observation as scientific fact, or at least certify that we were dealing with a false interpretation.We designed a phase IV-II clinical pilot study, in which we included 30 patients affected with grade III-IV polyposis. The dosage was two capsules (placebo or 20mg Omeprazol) a day in the morning and taken orally daily for 28(+/-2) days. As variables of evaluation we used the visual analog scale for the symptoms and computerized active anterior rhinomanometry and introduced other variables which would permit us to study the placebo effect.At the end of the study 48.15% of the patients claimed improvement, considering the treatment received effective.
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Análisis del riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con múltiples pólipos serrados y estudio de marcadores moleculares con implicaciones en su diagnóstico y prevención

Juárez Quesada, Miriam 14 September 2017 (has links)
El cáncer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la neoplasia más frecuente en España. La gran mayoría de los casos de CCR son de origen esporádico debidos a alteraciones somáticas, que son producidas por una combinación de factores principalmente de tipo ambiental. Sin embargo, alrededor de un 3-5% se deben a mutaciones en genes de elevada penetrancia que siguen una herencia mendeliana, y hasta un 30% de los casos de CCR se incluyen dentro del CCR familiar, en los que no se ha detectado una mutación específica en línea germinal o patrón de herencia determinado. Los pacientes con Síndrome de poliposis serrada (SPS) se hallan entre los grupos de pacientes más complicados de diagnosticar ya que no tienen una mutación germinal aparentemente responsable, pero sí son pacientes con un elevado riesgo de desarrollar CCR. De hecho, se trata de una enfermedad poco conocida e infrecuente, que incluye un grupo muy heterogéneo de pacientes con características clínicas y moleculares diferentes. Por otro lado, actualmente el establecimiento de las características de alto riesgo de desarrollo de CCR en los pólipos del colon se basa en el tamaño, el número y las características patológicas. En este sentido, la colonoscopia de vigilancia tras la escisión de los pólipos se recomienda a menudo según estos resultados sin tener en cuenta que las características genéticas y epigenéticas que presentan los pólipos, influye también en su potencial de malignización. Así, los objetivos de este trabajo de tesis doctoral han sido principalmente dos: en primer lugar investigar si los pacientes con múltiples pólipos serrados, que no llegan a cumplir con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el diagnóstico de SPS, y sus familiares, tienen un riesgo de desarrollar CCR similar al de los pacientes diagnosticados con SPS; y en segundo lugar determinar el valor pronóstico de marcadores moleculares, específicamente las mutaciones somáticas en BRAF y KRAS, para establecer si dichas mutaciones pueden proporcionar información sobre el riesgo de desarrollar neoplasia metacrona avanzada durante el seguimiento de los pacientes con pólipos de colon. Para ello, se realizaron dos estudios independientes de acuerdo a los objetivos. En el primero de ellos, se establecieron dos grupos de pacientes. Por un lado pacientes con diagnóstico de SPS tras el cumplimiento de al menos uno de los criterios de la OMS, y por otro lado un grupo de pacientes con múltiples lesiones serradas pero sin cumplir criterios diagnósticos de SPS (pacientes MSP). Se realizó un estudio comparativo entre ambos grupos de pacientes, en cuanto a sus características clínicas y patológicas. Además también se llevó a cabo un análisis del riesgo de CCR en los familiares de primer grado de ambos grupos, para poder establecer las posibles diferencias entre ambos grupos de pacientes. En este estudio observamos que tanto la prevalencia de CCR como el riesgo de CCR en ambos grupos de pacientes fue similar, así como en los familiares de primer grado de ambos grupos. En el segundo estudio, se establecieron tres grupos de pacientes en función de los resultados moleculares obtenidos a partir del análisis de los pólipos presentes en la colonoscopia basal. Así, los pacientes se clasificaron en: pacientes con pólipos no mutados (grupo Wild-Type), pacientes con al menos un pólipo mutado en BRAF, o pacientes con al menos un pólipo mutado en KRAS. Una vez establecida dicha clasificación, se analizó el desarrollo de lesiones avanzadas metacronas, tanto adenomas avanzados como lesiones serradas avanzadas, durante las colonoscopías posteriores de seguimiento, observando que las mutaciones en KRAS se asocian con el desarrollo de pólipos avanzados metacronos, específicamente adenomas avanzados. Así, los resultados obtenidos sugieren que tanto los pacientes con SPS, como los pacientes con MSP y sus familiares, comparten un alto riesgo de desarrollar CCR en comparación con la población general, lo que sugiere que los pacientes MSP podrían constituir una forma atenuada de poliposis serrada. Por otro lado, observamos que las mutaciones somáticas KRAS en los pólipos representan un potencial marcador molecular para el riesgo de desarrollar neoplasia avanzada.
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Nuevas aportaciones al riesgo genético de cáncer: co-ocurrencia de variantes patogénicas para diferentes síndromes de cáncer hereditario en pacientes con síndrome de Lynch y caracterización de una nueva variante patogénica fundadora en el gen POLD1

Ferrer Avargues, Rosario 20 July 2021 (has links)
El síndrome de Lynch (SL) se caracteriza por presentar heterogeneidad genética, pleiotropismo y penetrancia incompleta y variable, sugiriendo la posibilidad de un riesgo poligénico y posiblemente, la implicación de otros genes de cáncer hereditario en familias con fenotipos complejos. La co-ocurrencia de diferentes variantes patogénicas en diferentes genes de predisposición hereditaria a cáncer en un individuo, lo que se conoce con las siglas MINAS, está probablemente infradiagnosticada. La identificación de segundas alteraciones genéticas en línea germinal en genes de cáncer hereditario tiene un importante impacto para el paciente y sus familiares. En esta tesis se realizó un estudio retrospectivo en una cohorte de casos índice de SL para intentar dimensionar esta situación a priori rara o muy rara. Los resultados obtenidos muestran que la prevalencia de más de un alelo patogénico que predispone a cáncer en pacientes con síndrome de Lynch es relevante, entorno al 6% y que la presencia de más de un alelo patogénico en genes de predisposición a cáncer no suele asociarse a las manifestaciones clínicas esperadas de ambos genotipos, en el momento del diagnóstico. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmar estos hallazgos. Por otro lado, la poliposis asociada a la actividad correctora de las polimerasas (PPAP) es otro síndrome de cáncer hereditario. Para este síndrome, existen pocas variantes patogénicas descritas y el fenotipo clínico asociado se basa en un número limitado, pero creciente, de familias descritas. La caracterización molecular exhaustiva y un análisis detallado del fenotipo clínico asociado a variantes patogénicas recurrentes en los genes responsables, podría ayudar a a mejora de la evaluación del riesgo de cáncer en estas familias; permitiendo así mismo ofrecer un seguimiento más personalizado y eficiente. Por ello, realizamos un estudio para intentar establecer el carácter fundador, el fenotipo clínico asociado y la penetrancia de la variante patogénica, no descrita previamente (POLD1:c.1421T>C; p.Leu474) e identificada dentro del Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana en cuatro familias aparentemente no relacionadas. Los resultados obtenidos establecieron el carácter fundador de la variante de interés, con un haplotipo común de unas 3Mb, siendo la primera variante patogénica con carácter fundador identificada en el gen POLD1 y además el fenotipo clínico de la variante coincide a priori con el del SL.

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