La prévalence de l’arthrose féline augmente fortement avec l’âge atteignant plus de 80% des chats de plus de 11 ans. L'arthrose induit une douleur chronique s’exprimant par des changements de comportements et une diminution de la mobilité. Il n'existe aucun outil validé pour évaluer la douleur chronique associée à l’arthrose chez le chat. Conséquemment, aucun traitement ciblant cette douleur n’a pu être validé. Notre hypothèse de recherche est que la douleur arthrosique chez le chat induit des handicaps fonctionnels, des changements neurophysiologiques et un état d'hypersensibilité qu'il faut évaluer pour quantifier de manière fiable cette douleur et ses répercussions sur la qualité de vie de l'animal. Nos objectifs étaient 1) de développer des outils adaptés aux chats mesurant les handicaps fonctionnels grâce à des outils cinématiques, cinétiques et de suivi de l'activité motrice ; 2) de caractériser les changements fonctionnels et neurophysiologiques secondaires à la douleur arthrosique et de tester avec ces outils un traitement analgésique à base d'anti-inflammatoire non stéroïdien ; 3) de développer une technique adaptée aux chats pouvant caractériser la présence du phénomène de sensibilisation centrale à l'aide d'une évaluation de la sommation temporelle mécanique ; 4) de tester la possibilité de mesurer le métabolisme glucidique cérébral par tomographie d’émission par positrons comme marqueur des changements supraspinaux secondaires à la chronicisation de la douleur. Grâce au développement d’outils de mesure de douleur chronique objectifs, sensibles et répétables nous avons caractérisé la douleur chez les chats arthrosiques. Ils présentent des signes de boiterie quantifiée par une diminution de l’amplitude de l’articulation ou par une diminution de la force verticale d’appui au sol et une diminution de l’activité motrice quotidienne. Ces deux derniers outils ont permis de démontrer qu’un anti-inflammatoire non stéroïdien (le méloxicam) administré pendant quatre semaines réduit la douleur arthrosique. De plus, grâce au développement de tests sensoriels quantitatifs et à l'utilisation d'imagerie cérébrale fonctionnelle, nous avons démontré pour la première fois que la douleur arthrosique conduisait à des modifications du système nerveux central chez le chat. Particulièrement, les chats arthrosiques développent le phénomène de sensibilisation centrale mis en évidence par un seuil de retrait aux filament de von Frey diminué (mesure réflexe) mais aussi par une facilitation de la sommation temporelle mécanique (mesure tenant compte de la composante cognitive et émotionnelle de la douleur). L'augmentation du métabolisme cérébral dans le cortex somatosensoriel secondaire, le thalamus et la substance grise périaqueducale, souligne aussi l'importance des changements liés à la chronicisation de la douleur. Un traitement analgésique adapté à l’arthrose permettra d’améliorer la qualité de vie des chats atteints, offrira une option thérapeutique valide aux praticiens vétérinaires, et profitera aux propriétaires qui retrouveront un chat actif et sociable. La découverte de l'implication du phénomène de sensibilisation central combiné à l'investigation des changements cérébraux secondaires à la douleur chronique associée à l'arthrose par imagerie fonctionnelle ouvre de nouvelles avenues de recherche chez le chat (développement et/ou validation de traitements adaptés à l'état d'hypersensibilité) et les humains (potentiel modèle naturel de douleur chronique associée à l'arthrose). / Feline osteoarthritis prevalence increases with age, up to 80% in cats aged 11 years old and more. Osteoarthritis is associated with chronic pain expressing as altered behaviour and a decrease in mobility. Currently, there is no validated technique to evaluate osteoarthritis-associated chronic pain in cats. This situation leads to an absence of approved medication for the treatment of OA-associated chronic pain in cats. Our hypothesis states that osteoarthritis-associated pain in cats is expressed as physical disabilities, neurophysiologic changes, hypersensibility, which need to be assessed to quantify adequately this pain and its impact on quality of life. Our objectives were 1) to develop a cat adapted method to assess physical disabilities using kinematics, kinetics and motor activity evaluations; 2) to describe functional and neurophysiologic changes related to osteoarthritis-associated pain, and to test a non steroidal anti-inflammatory based analgesic treatment; 3) to develop a cat adapted method to detect central sensitisation using mechanical temporal summation; 4) to test the feasibility of measuring carbohydrate brain metabolism using positron emission tomography as a marker of supraspinal changes-associated with pain chronicity. Using objective chronic pain evaluation tools determined as sensitive and repeatable, we characterized feline osteoarthritis-associated pain. Cats afflicted with osteoarthritis presented lameness characterised by decreased joint amplitude, or decreased peak ground reaction vertical force, and decreased motor activity. Using the two latter tools, we demonstrated the efficacy of a non steroidal anti-inflammatory (meloxicam) to alleviate osteoarthritis-associated pain after four weeks of administration. Moreover, using quantitative sensory testing and brain functional imaging, we demonstrated for the first time, that osteoarthritis-associated pain in cats led to central nervous system changes. Specially, cats afflicted with osteoarthritis developed central sensitisation as indicated by a decreased von Frey withdrawal threshold (a reflex evaluation), and also by a facilitated mechanical temporal summation (an approach allowing to take into account affective and cognitive dimensions of pain). The increase of brain metabolism in the secondary somatosensory cortex, thalamus and periaqueductal grey matter also highlighted the importance of pain chronicity related changes. Using an analgesic treatment built to alleviate osteoarthritis-associated pain will improve cats quality of life, will help veterinarians, and will benefit owners who will retrieve an active and social cat. Demonstrating both the importance of central sensitisation and assessment of brain changes related to osteoarthritis-associated chronic pain using brain functional imaging opens new research opportunities in cats (development and/or validation of hypersensitivity related treatments), and humans (potential natural model of osteoarthritis-associated pain).

La modélisation pharmacocinétique en tomographie par émission par positrons (TEP) permet d’estimer les paramètres physiologiques liés à l’accumulation dynamique d’un radiotraceur. Les paramètres estimés sont biaisés par le bruit dans les images TEP dynamiques durant l’ajustement des courbes d’activité des tissus, plus communément appelées TAC de l’anglais Time Activity Curve. La qualité des images TEP dynamiques est limitée par la statistique de comptage et influencée par les paramètres de reconstruction choisis en termes de résolution spatiale et temporelle. Il n’existe pas de recommandations claires pour les paramètres de reconstruction à utiliser pour les images dynamiques TEP. L’objectif de ce projet de maitrise est d’évaluer le biais dans l’estimation des paramètres pharmacocinétiques afin de trouver les paramètres de reconstruction TEP les plus optimaux en termes de résolution spatiale et de niveau de bruit. Plus précisément, ce projet cherche à déterminer quel modèle d’AIF offre les meilleurs ajustements, mais aussi quel modèle de poids permet la meilleure estimation des paramètres pharmacocinétiques pour le modèle à deux compartiments. Ce faisant, il serait possible de mieux planifier la reconstruction d’images TEP dynamique et potentiellement améliorer leur résolution spatiale. Afin de tester les biais dans les paramètres pharmacocinétiques sous différents niveaux de bruit, un objet de référence numérique (DRO) avec les informations trouvées dans la littérature sera construit. Ensuite, des simulations numériques seront effectuées avec ce DRO afin de trouver les paramètres de reconstruction et le niveau de bruit le plus optimal. Un biais réduit des paramètres pharmacocinétiques et une meilleure résolution spatiale des images TEP dynamique permettrait de détecter des cancers ou tumeurs à des stades moins avancés de la maladie, permettant potentiellement un traitement plus efficace et avec moins de séquelles et d’effets secondaires pour les patients. En outre, cela permettrait aussi de visualiser l’hétérogénéité des tumeurs. / Pharmacokinetic models in positron emission tomography (PET) allow for the estimation of physiological parameters linked to the dynamic accumulation of a radiotracer. Estimated parameters are biased by noise in dynamic PET images during the fitting of Time Activity Curves (TAC). Image quality in dynamic PET is limited by counting statistics and influenced by the chosen reconstruction parameters in terms of spatial and temporal resolution. Clear recommendations and guidelines for the reconstruction parameters that should be used do not exist at the moment for dynamic PET. The goal of this masters project is to evaluate the bias in the pharmacokinetic parameters estimation to find the optimal PET reconstruction parameters in terms of spatial resolution and noise levels. More precisely, this project aims to determine which AIF model produces the best fits, but also which weight noise model allows for the best parameters estimation with the two compartment model. It would then be possible to plan the PET image reconstruction more finely and potentially improve spatial resolution. To test the pharmacokinetic parameters’ biases under different noise levels, a Digital Reference Object (DRO) with information and specifications found from the litterature will be built. Then, numerical simulations will be done with that DRO to find the optimal noise level and value for the pharmacokinetic parameter. A reduced bias in these parameters and an improved spatial resolution would allow the detection of tumors or lesions at earlier stages, which could potentially allow for a more potent treatment with less short and long term side effects. It would also allow the visualization and quantification of lesion heterogeneity.

Les preuves pour l'existence de la matière noire (MN), sous forme d'une particule inconnue qui rempli les halos galactiques, sont issues d'observations astrophysiques et cosmologiques: son effet gravitationnel est visible dans les rotations des galaxies, des amas de galaxies et dans la formation des grandes structures de l'univers. Une manifestation non-gravitationnelle de sa présence n'a pas encore été découverte. L'une des techniques les plus prometteuse est la détection indirecte de la MN, consistant à identifier des excès dans les flux de rayons cosmiques pouvant provenir de l'annihilation ou la désintégration de la MN dans le halo de la Voie Lactée. Les efforts expérimentaux actuels se focalisent principalement sur une gamme d'énergie de l'ordre du GeV au TeV, où un signal de WIMP (Weakly Interacting Massive Particles) est attendu. L'analyse des mesures récentes et inédites des rayons cosmiques chargés (antiprotons, électrons et positrons) et leurs émissions secondaires et les améliorations des modèles astrophysiques sont présentées.Les données de PAMELA sur les antiprotons contraignent l'annihilation et la désintégration de la MN de manière similaire (et même légèrement meilleurs) que les contraintes les plus fortes venant des rayons gamma, même dans le cas où les énergies cinétiques inférieures à 10 GeV sont écartées. En choisissant des paramètres astrophysiques différents (modèles de propagation et profils de MN), les contraintes peuvent changer d'un à deux ordres de grandeur. Pour exploiter la totalité de la capacité des antiprotons à contraindre la MN, des effets précédemment négligés sont incorporés et se révèlent être importants dans l'analyse des données inédites de AMS-02 : ajouter les pertes d'énergie, la diffusion dans l'espace des moments et la modulation solaire peut modifier les contraintes, même à de hautes masses. Une mauvaise interprétation des données peut survenir si ces effets ne sont pas pris en compte. Avec les flux de protons et d'hélium exposé par AMS-02, le fond astrophysique et ces incertitudes du ratio antiprotons sur protons sont réévalués et comparés aux données inédites de AMS-02. Aucune indication pour un excès n'est trouvé. Une préférence pour un halo confinant plus large et une dépendance en énergie du coefficient de diffusion plus plate apparaissent. De nouvelles contraintes sur l'annihilation et la désintégration de la MN sont ainsi dérivés.Les émissions secondaires des électrons et des positrons peuvent aussi contraindre l'annihilation et la désintégration de la MN dans le halo galactique : le signal radio dû à la radiation synchrotron des électrons et positrons dans le champs magnétique galactique, les rayons gamma des processus de bremsstrahlung avec le gas galactique et de Compton Inverse avec le champs radiatif interstellaire sont considérés. Différentes configurations de champs magnétique galactique et de modèles de propagation et des cartes de gas et de champs radiatif interstellaire améliorés sont utilisées pour obtenir des outils permettant le calculs des émissions synchrotrons et bremsstrahlung venant de MN de type WIMP. Tous les résultats numériques sont incorporés dans la dernière version du Poor Particle Physicist Coookbook for DM Indirect Detection (PPPC4DMID).Une interprétation d'un possible excès dans les données de rayons gamma de Fermi-LAT au centre galactique comme étant dû à l'annihilation de MN en canaux hadronique et leptonique est analysée. Dans une approche de messagers multiples, le calcul des émissions secondaires est amélioré et se révèle être important pour la détermination du spectre pour le canal leptonique. Ensuite, les limites provenant des antiprotons sur l'annihilation en canal hadronique contraignent sévèrement l'interprétation de cet excès comme étant dû à la MN, dans le cas de paramètres de propagation et de modulation solaire standards. Avec un choix plus conservatif de ces paramètres elles s'assouplissent considérablement. / Overwhelming evidence for the existence of Dark Matter (DM), in the form of an unknownparticle filling the galactic halos, originates from many observations in astrophysics and cosmology: its gravitational effects are apparent on galactic rotations, in galaxy clusters and in shaping the large scale structure of the Universe. On the other hand, a non-gravitational manifestation of its presence is yet to be unveiled. One of the most promising techniques is the one of indirect detection, aimed at identifying excesses in cosmic ray fluxes which could possibly be produced by DM annihilations or decays in the Milky Way halo. The current experimental efforts mainly focus in the GeV to TeV energy range, which is also where signals from WIMPs (Weakly Interacting Massive Particles) are expected. Focussing on charged cosmic rays, in particular antiprotons, electrons and positrons, as well as their secondary emissions, an analysis of current and forseen cosmic ray measurements and improvements on astrophysical models are presented. Antiproton data from PAMELA imposes contraints on annihilating and decaying DM which are similar to (or even slightly stronger than) the most stringent bounds from gamma ray experiments, even when kinetic energies below 10 GeV are discarded. However, choosing different sets of astrophysical parameters, in the form of propagation models and halo profiles, allows the contraints to span over one or two orders of magnitude. In order to exploit fully the power of antiprotons to constrain or discover DM, effects which were previously perceived as subleading turn out to be relevant especially for the analysis of the newly released AMS-02 data. In fact, including energy losses, diffusive reaccelleration and solar modulation can somewhat modify the current bounds, even at large DM masses. A wrong interpretation of the data may arise if they are not taken into account. Finally, using the updated proton and helium fluxes just released by the AMS-02 experiment, the astrophysical antiproton to proton ratio and its uncertainties are reevaluated and compared to the preliminarly reported AMS-02 measurements. No unambiguous evidence for a significant excess with respect to expectations is found. Yet, some preference for thicker halos and a flatter energy dependence of the diffusion coefficient starts to emerge. New stringed constraints on DM annihilation and decay are derived. Secondary emissions from electrons and positrons can also be used to constrain DM annihilation or decay in the galactic halo. The radio signal due to synchrotron radiation of electrons and positrons on the galactic magnetic field, gamma rays from bremsstrahlung processes on the galactic gas densities and from Inverse Compton scattering processes on the interstellar radiation field are considered. With several magnetic field configurations, propagation scenarios and improved gas density maps and interstellar radiation field, state-of-art tools allowing the computaion of synchrotron and bremssttrahlung radiation for any WIMP DM model are provided. All numerical results for DM are incorporated in the release of the Poor Particle Physicist Coookbook for DM Indirect Detection (PPPC4DMID). Finally, the possible GeV gamma-ray excess identified in the Fermi-LAT data from the Galactic Center in terms of DM annihilation, either in hadronic or leptonic channels is studied. In order to test this tantalizing interprestation, a multi-messenger approach is used: first, the computation of secondary emisison from DM with respect to previous works confirms it to be relevant for determining the DM spectrum in leptonic channels. Second, limits from antiprotons severely constrain the DM interpretation of the excess in the hadronic channel, for standard assumptions on the Galactic propagation parameters and solar modulation. However, they considerably relax if more conservative choices are adopted.