Amongst respiratory diseases, inflammatory lung diseases constitute a major part of public <p>health problem. As a consequence, investigating the immune mechanisms that contribute to <p>the pathogenesis of these diseases is essential to identify candidate targets for the <p>development of new therapeutic drugs. Furthermore, over the past 20 years, the growing awareness <p>that purinergic signalling events shape the immune and inflammatory responses to infection and <p>allergic reactions warranted the development of animal models to assess their importance in vivo in <p>acute lung injury and chronic airway diseases. The field of purinergic inflammation formulated the <p>unifying concept that ATP is released as a «danger signal» to induce inflammatory responses upon <p>binding purinergic receptors.<p>According to these elements, we began in 2007 to evaluate lung inflammation in mice deficient for <p>the P2Y2 purinergic receptor in TH2 and TH1 models. The most convincing evidence that the P2Y2<p>receptor is engaged during alarm situations comes from studies related to cystic fibrosis and asthma. <p>Indeed, chronic respiratory diseases are commonly associated with elevated airway ATP <p>concentrations, as reported in cystic fibrosis, but also in idiopathic pulmonary fibrosis and chronic <p>obstructive pulmonary disease (COPD) patients, and they are raised by allergens in asthmatic <p>patients.<p>First, we demonstrated a significant role of the P2Y2R in a TH2-ovalbumin(OVA)-induced asthma <p>model. We observed that eosinophil accumulation, a distinctive feature of lung allergic inflammation, <p>was defective in OVA-treated P2Y2-deficient mice compared with OVA-treated wild type animals. <p>Interestingly, the upregulation of VCAM-1 was lower on lung endothelial cells of OVA-treated P2Y2 <p>knockout mice compared with OVA-treated wild type animals. Adhesion assays demonstrated that <p>the action of UTP on leukocyte adhesion through the regulation of endothelial VCAM-1 was <p>abolished in P2Y2-deficient lung endothelial cells. Additionally, the level of soluble VCAM-1, reported <p>as an inducer of eosinophil chemotaxis, was strongly reduced in the bronchoalveolar lavage fluid of <p>P2Y2-deficient mice.<p>Secondly, we studied the consequences of P2Y2R loss in lung inflammation initiated after pneumonia <p>virus of mice (PVM) infection in collaboration with the group of Pr. Daniel Desmecht (ULg). We <p>demonstrated here that P2Y2<p>-/-<p>mice display a severe increase in morbidity and mortality rate in <p>response to PVM. Lower survival of P2Y2<p>-/-<p>mice was not correlated with excessive inflammation <p>despite the higher level of neutrophil recruiters in their broncho-alveolar fluids. Interestingly, we <p>observed lower numbers of dendritic cells, CD4<p>+<p>T cells and CD8<p>+<p>T cells in P2Y2<p>-/-<p>mice compared to <p>P2Y2<p>+/+<p>infected lungs. Lower level of IL-12 and higher level of IL-6 in broncho-alveolar fluid support <p>an inhibition of Th1 response in P2Y2<p>-/-<p>mice. Quantification of DC recruiter expression revealed <p>comparable IP-10 and MIP-3& / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

A l’ère de la médecine personnalisée, de la génomique et des thérapies ciblées, les outils quantitatifs en imagerie médicale, et en particulier en imagerie fonctionnelle par Tomographie par Emission de Positons (TEP), apparaissent incontournables. Au-delà de la mesure de l’intensité de la fixation, il est possible de disposer d’index quantitatifs caractérisant l’ensemble du volume tumoral métabolique et d’en évaluer l’hétérogénéité. L’objectif de ce travail a été d’étudier la valeur de nouveaux indices quantitatifs en imagerie TEP, permettant une analyse plus globale de la tumeur. Une première partie du travail est méthodologique et concerne la caractérisation et la compréhension de l’hétérogénéité tumorale à partir de l’image métabolique, étape ayant permis d’identifier les indices de texture les plus pertinents pour les applications cliniques. Deux séries de patients seront ensuite utilisées pour explorer l’apport de ces indices volumétriques et de texture. Pour des cancers pulmonaires, nos résultats suggèrent que la mesure de l’hétérogénéité tumorale reflète des caractéristiques histologiques de la tumeur. Une deuxième série de résultats montrent que les mesures de volumes métaboliques sont des critères plus pertinents que les indices conventionnels pour l’évaluation des chimiothérapies néoadjuvantes au cours des cancers pulmonaires de stade localement avancé. Une corrélation entre les modifications quantitatives sous traitement et les résultats histologiques post-thérapeutiques a permis de valider l’utilisation de ces indices. Dans les cancers mammaires, nos résultats suggèrent que les tumeurs présentant des signes histologiques d’agressivité, notamment les tumeurs de phénotype triple négatif, présentent une texture plus hétérogène que les autres types. Ainsi, nos travaux montrent qu’une approche quantitative plus globale de la tumeur en imagerie TEP permet d’améliorer l’évaluation pronostique pré-thérapeutique et sous traitement des cancers / In the era of personalized medicine, genomics and targeted therapies, the availability of quantitative tools assisting the interpretation of medical images is essential. In Positron Emission Tomography (PET), beyond measurements of uptake intensity, it is possible to derive quantitative index characterizing the metabolic volume or the tumoral heterogeneity. The objective of this work was to investigate the value of new quantitative indices to enhance PET imaging, allowing for a more comprehensive analysis of the whole tumor. The first part of the work deals with methodological issues associated with the measurement of tumor heterogeneity using textural index. In particular, we identified the most robust and informative textural index for clinical applications. Two sets of patients have then been used to explore the contribution of metabolic volume and texture analysis in PET. In lung cancer patients, our results suggest that the measurement of tumor heterogeneity gives some information regarding the histological features of the tumor. A second set of results shows that metabolic volume is more relevant than conventional indices for evaluating the impact of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced stages. A correlation between quantitative changes during treatment and post-treatment histology results was used to demonstrate the relevance of these indices. In breast cancer patients, our results suggest that tumors with aggressive immunohistological patterns, particularly triple-negative phenotype, have a more heterogeneous texture than other types. In summary, our results suggest that a more comprehensive quantitative characterization of the metabolic activity distribution in tumor using PET imaging improves the pre-therapeutic and prognostic evaluation of cancer.

L'épigénétique définit les modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes qui ne s'accompagnent pas de changement de la séquence nucléotidique. Il est actuellement clairement établi que les modifications épigénétiques, telle que la méthylation de l'ADN, contribuent au développement des cancers.<br />La protéine Tip60 est un co-régulateur transcriptionnel possédant une activité histone acétyltransférase (HAT). Tip60 est aussi un élément clé de la réponse aux dommages de l'ADN et joue un rôle critique dans le contrôle de la stabilité du génome via sa capacité à acétyler les protéines. Nous avons récemment identifié Tip60 comme un élément clé de l'activation des voies de réponse aux dommages de l'ADN induits par les carcinogènes du tabac, et avons émis l'hypothèse qu'une modification du profil d'acétylation des protéines histones et/ou non-histones pourrait constituer une nouvelle « signature épigénétique » de ces cancers. <br />Nous mettons en évidence pour la première fois dans les cancers du poumon une altération globale du « paysage épigénétique » de l'histone H4, cible majeure de Tip60, et montrons que certaines de ces modifications épigénétiques (H4K20me3) pourraient être des biomarqueurs candidats pour le dépistage précoce et la définition de protocoles thérapeutiques de ces cancers. Nous identifions par ailleurs Tip60 comme un nouveau régulateur de l'expression et des fonctions biologiques du facteur de transcription E2F1, et montrons que ces deux protéines jouent un rôle coordonné dans la réponse aux dommages de l'ADN induits par le cisplatine, en intervenant dans les voies de réparation de ces dommages. Nous montrons enfin la fréquente perte d'expression de la protéine Tip60 dans les cancers bronchiques, suggérant que cette protéine pourrait constituer un biomarqueur candidat de la réponse au traitement par les sels de platine.

Mes travaux de recherche portent sur la mécanique des fluides, et plus précisément sur les systèmes de particules, avec plusieurs domaines d'applications : le poumon (aérosol thérapie, pollution, régimes diffusifs), la formation d'opinion (sociophysique), et le couplage entre un fluide et une phase dispersée. La plupart de mes travaux s'appuient sur la théorie cinétique, où apparaissent des équations aux dérivées partielles cinétiques où l'inconnue est une fonction de distribution ayant pour variables non seulement le temps ou l'espace, mais aussi toute autre grandeur physique pertinente décrivant l'état des particules (vitesse, énergie, opinion, etc.).

Cette thèse porte sur la mise en place, sur un imageur clinique, de nouveaux protocoles adaptés à l'IRM de l'hélium3 hyperpolarisé et sur leur validation au cours d'études précliniques et cliniques. L’IRM de l’hélium3 hyperpolarisé étant non invasive et non ionisante, elle est bien adaptée à l'utilisation chez l'enfant, dès le plus jeune âge, et aux suivis longitudinaux. Pourtant, les protocoles d’imagerie sont le plus souvent réalisés pendant l’apnée, rendant la technique difficilement applicable chez de jeunes enfants. La première contribution de cette thèse porte sur un protocole de respiration spontanée, sa modélisation et sa validation préclinique, préalables à une application chez des patients non coopératifs. La deuxième étude traite de l'application conjointe de l'IRM proton et hélium3 hyperpolarisé à un modèle de pathologie aiguë chez le lapin, maladie jusqu’à présent non étudiée en IRM de l’hélium3 hyperpolarisé. Enfin, la troisième étude s’intéresse à l’évaluation de la sensibilité de la technique et de l'influence d'une séance de drainage bronchique, chez des enfants atteints de mucoviscidose dont la fonction pulmonaire est asymptomatique. / This work deals with the design, on a clinical scanner, of new protocols for helium3 MRI and with their application to preclinical and clinical studies. Allowing for a virtually unlimited number of acquisitions, helium3 MRI is well adapted for longitudinal or pediatric studies. Acquisitions, however, are mostly performed under breath-hold, precluding the application to non cooperative patients. The first part of this thesis addresses the use of a free-breathing protocol, validated in vivo on rabbit and optimized using a model of gas exchange. A second study tackles the joint use of helium3 and proton MRI to study acute diseases, using a rabbit model of Acute Respiratory Distress Syndrome. Finally, the third study demonstrates the sensitivity of helium3 MRI and evaluates the influence of chest physical therapy on cystic fibrosis children with normal respiratory function.

Le cancer du poumon chez la femme était une maladie rare au début du XXème siècle. Son incidence a fortement augmenté durant ces vingt dernières années dans les pays développés et particulièrement en France du fait de l'augmentation de la consommation de cigarettes dans la population féminine. L'étude des risques de cancer du poumon liés à la consommation de cigarettes des femmes a soulevé la question d'une éventuelle plus grande susceptibilité des femmes vis-à-vis du tabac dans la survenue du cancer du poumon par rapport aux hommes. Les résultats des études épidémiologiques sur le sujet sont divergents et l'hypothèse selon laquelle les hormones joueraient un rôle dans cette plus grande susceptibilité des femmes a été proposée pour expliquer ces différences. Objectifs : Les objectifs de cette thèse sont de donner des estimations récentes du risque de cancer du poumon chez la femme associé à la consommation de cigarettes en France, de comparer le risque de cancer du poumon chez les femmes et chez les hommes et d'étudier le rôle des hormones dans le risque de cancer du poumon.Matériel et méthodes : L'étude de la consommation de cigarettes chez les femmes et la comparaison des risques de cancer du poumon associé à cette consommation a été réalisée à partir des données de l'étude ICARE. Les cas de cancer du poumon ont été identifiés dans 10 départements incluant un registre général de cancer. Au total, 2276 cas de cancer du poumon chez les hommes et 2780 témoins ont été inclus ainsi que 650 cas de cancers du poumon féminins et 775 témoins. Les témoins étaient issus de la population générale, avec une distribution âge et sexe conforme à celle des cas et une répartition par statut socioéconomique conforme à celle des départements dont sont issus les cas. L'analyse du rôle des hormones et des facteurs reproductifs sur le risque du cancer du poumon a été menée par une analyse poolée, réunissant 9 études internationales. Cette étude a été réalisée dans le cadre du consortium ILCCO. Au total, 4547 cas et 4176 témoins ont été inclus dans l'analyse.Résultats : Notre étude a montré que le risque de cancer du poumon associé à la consommation de cigarettes est 8 fois plus élevé chez les femmes fumeuses par rapport aux non fumeuses en France. La quantité moyenne fumée, la durée totale de consommation et le délai depuis l'arrêt sont les 3 principales caractéristiques de consommation qui modulent le risque de cancer du poumon. La fraction de risque attribuable à la consommation de cigarettes est estimée à 55% [47 %-63 %]. La comparaison du risque de cancer du poumon entre les hommes et les femmes est très influencée par la présence des non fumeurs. . Bien que nous n'ayons pas trouvé de différence de risque de cancer du poumon entre les hommes et les femmes fumeurs lorsque l'on considère tous les types histologiques réunis, nous avons constaté que les femmes relativement aux hommes étaient plus à risque de cancer à petites cellules et de cancer épidermoïde, qui sont les types histologiques les plus liés à la consommation de cigarettes. Concernant l'étude sur le rôle des hormones dans la survenue de cancer du poumon, nos résultats montrent que plus l'âge à la ménopause est tardif et plus la durée des cycles menstruels est longue, moins le risque de cancer du poumon est important. Nous avons également montré que l'ovariectomie était associée positivement avec le risque de cancer du poumon. Conclusion : Nos résultats semblent indiquer que les femmes fumeuses sont peut-être plus à risque de développer un carcinome à petites cellules ou un cancer épidermoïde par rapport aux hommes fumeurs. L'étude sur les facteurs hormonaux a montré une association négative avec l'exposition prolongée aux hormones, qui n'est pas très cohérente avec un risque de cancer du poumon associé au tabac plus important chez les femmes que chez les hommes.

Nous présentons des modèles macroscopiques du comportement mécanique du parenchyme pulmonaire humain obtenus par homogénéisation double--échelle. Dans une première partie consacrée au couplage entre parenchyme et arbre bronchique, nous commençons par proposer un modèle de la déformation du parenchyme. Nous modélisons (i) le parenchyme par un matériau élastique linéaire, (ii) les alvéoles comme des cavités de taille epsilon réparties périodiquement dans le domaine macroscopique et (iii) l'arbre bronchique par un arbre dyadique résistif en supposant la loi de Poiseuille valide pour chaque voie aérienne. Nous obtenons en faisant tendre epsilon vers zéro, par homogénéisation, une description macroscopique du parenchyme comme un matériau viscoélastique, sous certaines conditions sur l'irrigation du domaine par l'arbre que nous étudions ensuite. L'arbre induit une dissipation non--locale en espace. Nous illustrons ces résultats par des résultats numériques. Dans une deuxième partie, nous étudions la propagation d'ondes sonores dans le parenchyme, sans prendre en compte l'arbre bronchique. Nous homogénéisons dans le domaine fréquentiel un premier modèle couplant l'élasticité linéarisée dans le parenchyme avec l'équation acoustique dans l'air. Nous déduisons une loi de comportement macroscopique élastique linéaire en dehors d'un ensemble de résonances. Ensuite, nous homogénéisons un deuxième modèle qui prend en compte le caractère viscoélastique et inhomogène du parenchyme au niveau microscopique. Le matériau macroscopique présente des effets de mémoire nouveaux par rapport aux composants microscopiques que nous étudions numériquement.

Le principe de la radiothérapie est de délivrer le maximum de dose de rayons X à la tumeur en épargnant au mieux les tissus sains environnants. Dans le cas du cancer du poumon, les mouvements respiratoires représentent une difficulté majeure. L'imagerie tomodensitométrique (TDM) 4D fournit des informations de mouvement spécifique à chaque patient qui peuvent servir de base pour la construction de modèles de mouvement respiratoire. La disponibilité dans les salles de traitement d'imageurs tomographiques embarqués sur les accélérateurs linéaires permet une estimation direct du mouvement et offre des informations plus précises. Un tel système d'imagerie permet entre-autre d'acquérir des images fluoroscopiques : ensemble de projections radiographiques 2D acquises au cours du temps et sous le même angle de vue. Notre approche s'intègre dans des systèmes de synchronisation de l'irradiation avec la respiration. Actuellement, cette technique existe en utilisant pour signal de synchronisation soit un signal externe, soit un signal interne issu du mouvement de marqueurs implantés autour de la tumeur. Notre approche permet d'obtenir un signal de synchronisation obtenu à partir de données internes sans marqueurs implantés. Dans ce cadre, nous avons expérimenté, développé puis évalué 3 méthodes de détection du mouvement à partir de séquences fluoroscopiques. Ces méthodes sont basées respectivement sur la variation de l'intensité, l'extraction de la hauteur du diaphragme et le suivi de blocst. A partir d'un algorithme de mise en correspondance de blocs, nous avons étudié l'homogénéité du mouvement apparent et déterminé, sans a priori géométrique, des régions où le mouvement est uniforme. Nous avons ensuite étudié la corrélation entre le signal interne extrait sur des séquences fluoroscopiques, et un signal extrait d'une vidéo-caméra synchronisée aux séquences fluoroscopiques assimilable à un signal externe. Dans une dernière partie, nous proposons d'estimer le mouvement 3D de la tumeur à partir d'un modèle de mouvement a priori élaboré dans une étape de pré-traitement à l'aide d'images TDM 4D et du signal respiratoire acquis dans la salle de traitement. L'intérêt de notre approche est qu'elle ne nécessite pas de marqueurs implantés ce qui la rend moins invasive que de nombreuses autres techniques. D'autre part, nous proposons un suivi 2D donc potentiellement rapide, mais basé sur un modèle 3D sous-jacent permettant ainsi de retrouver le maximum d'information. Cliniquement, notre approche permettrait de réaliser une adaptation quotidienne aux mouvements inter-sessions. Une des limites de notre approche est qu'elle nécessite une prise d'images ionisantes en continue. Un système hybride basée sur la combinaison d'un signal interne et d'un signal externe permettrait de limiter la dose additionnelle. Des efforts supplémentaires sur la réduction du temps de calcul sont encore nécessaires pour espérer guider un traitement par une telle approche.

Objectif : Examiner l’association entre la consommation alimentaire de caroténoïdes (β-carotène, α-carotène, β-cryptoxanthine, lutéine/zéaxanthine, lycopène) et de vitamine C et le risque de cancer du poumon, selon le sexe, l’intensité de tabagisme et le sous-type histologique de la tumeur. Méthodes : Les données proviennent d’une étude cas-témoins menée à Montréal, Canada. Des entrevues ont été effectuées auprès de 1 105 cas incidents de cancer du poumon et 1 449 témoins issus de la population générale. Leur fréquence de consommation moyenne de 49 fruits et légumes deux ans auparavant a été convertie en apports en antioxydants. Les rapports de cotes (RC) et les intervalles de confiance (IC) à 95% caractérisant l’association entre les antioxydants et le risque de cancer du poumon ont été estimés à l’aide de modèles de régression logistique et polytomée, en tenant compte de facteurs de confusion potentiels. Résultats : Une consommation élevée en antioxydants était généralement associée à une diminution du risque de cancer du poumon de l’ordre de 30%. Un effet protecteur a été observé chez les hommes et les femmes, pour les non fumeurs, les fumeurs quelque soit l’intensité de tabagisme, ainsi que pour les carcinomes à petites cellules, épidermoïde et l’adénocarcinome. Conclusions : Plusieurs antioxydants alimentaires protégeraient du cancer du poumon. Les efforts de prévention bénéficieraient de cibler la promotion de la consommation de fruits et de légumes riches en caroténoïdes et en vitamine C. / Objective: To investigate the association between dietary intake of carotenoids (β-carotene, α-carotene, β-cryptoxanthin, lutein/zeaxanthin and lycopene) and vitamin C, and risk of lung cancer according to sex, smoking intensity and tumor histological subtype. Methods: In the course of a case-control study conducted in Montreal, Canada, in-person interviews elicited dietary data from 1,105 incident lung cancer cases and 1,449 population controls. Usual frequency of intake of 49 fruit and vegetables two years prior to diagnosis or interview was estimated and converted to antioxidant intakes. Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) between intake variables and lung cancer were estimated using logistic and polytomous regression models, adjusting for potential confounding factors. Results: High intakes of antioxidants were generally associated with some 30% reduction in lung cancer risk. A protective effect was observed among men and women, among never smokers, smokers regardless of intensity, and for small cell carcinoma, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Conclusions: Results from this study suggest several dietary antioxidants may protect against lung cancer. Prevention programs should promote increased intakes of fruit and vegetables rich in carotenoids and vitamin C.

Le thème des travaux qui fait l'objet de ce mémoire de thèse s'inscrit dans le cadre de la caractérisation de systèmes biologiques par modèles non entiers. Cette thèse comporte deux parties qui reposent sur deux collaborations distinctes. La première s'appuie sur une collaboration avec le laboratoire Mouvement Adaptation Cognition de l'Université Bordeaux 2 et l'institut Magendie de l'Inserm. L'objectif de ce travail consiste à étudier l'influence la longueur du muscle sur sa dynamique dans les cas de variations statiques et dynamiques de cette grandeur. La deuxième collaboration est un projet original, en partenariat avec l'équipe Anesthésiologie-Réanimation II du CHU Haut-Lévêque ayant pour but l'identification de transfert thermique dans le poumon au cours d'opération à cœur ouvert, grâce à des mesures obtenues sur des poumons de mouton.