Introduction : Les patients atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ont une dysfonction importante au niveau des muscles locomoteurs caractérisés, entre autres, par de la faiblesse, de l’atrophie et des dommages oxydatifs. Certains auteurs ont également suggéré que la fonction mitochondriale soit altérée dans la MPOC, possiblement en lien avec le tabagisme. Objectifs : Évaluer la fonction et le nombre de mitochondries, ainsi que les dommages à l’ADN chez les sujets atteints de la MPOC et déterminer les effets du tabagisme sur les mitochondries et la qualité du muscle, indépendamment de la maladie. Méthodes/Résultats : Nous avons recruté 22 patients atteints de la MPOC et 23 sujets témoins. Tous sont ex-fumeurs et sédentaires. Une biopsie du quadriceps a été effectuée. Nous avons démontré que les sujets atteints de la MPOC ont une plus grande proportion de fibres dont le complexe IV de la chaine de transport des électrons ne fonctionne pas comparativement aux sujets témoins (p=0,032). Ils ont également une diminution de l’expression de la protéine SDHB (succinate dehydrogenase complexe iron sulfur subunit B) (complexe II) comparativement aux sujets témoins (p=0,002), mais celle de la protéine COX4 (cytochrome c oxidase subunit 4) (complexe IV) est similaire entre les deux groupes (p=0,076). Il n’y a pas de différence entre les deux groupes pour la présence de la délétion commune, la quantité de mitochondries, l’expression protéique de MFN1 (mitofusin-1), MFN2 (mitofusin-2), TFAM (mitochondrial transcription factor A) et Mn-SOD (manganese-dependent superoxide dismutase) et la quantité de 8-OHdG (8-hydroxy-2’- deoxyguanosine) présente dans l’ADN. Il y a une corrélation entre l’exposition cumulative au tabac (nombre de paquets-année) et la quantité de 8-OHdG (p=0,026), la proportion de fibres déficientes en COX (p=0,002), l’atténuation musculaire moyenne (p=0,041) et l’atténuation du muscle normal (p=0,020) lorsque tous les sujets (témoins et MPOC) sont regroupés. Conclusion : Nous avons démontré qu’il y a des anomalies de la fonction mitochondriale dans la MPOC. Il est intéressant de noter que le tabac affecte la fonction des mitochondries et la qualité du muscle de façon indépendante à la MPOC. / Rationale : Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) demonstrate a locomotor muscle dysfunction characterized by weakness, atrophy and poor oxidative capacity. Some authors also suggested that the mitochondrial function might be altered in this disease, possibly linked with smoking. Objectives : To evaluate the function and the number of mitochondria, and DNA damage in patients with COPD and to determine the effects of smoking on the mitochondria and the quality of the muscle, independently of the disease. Methods/Results : We recruited 22 patients with COPD and 23 healthy subjects. All were exsmokers and sedentary. A biopsy of the quadriceps was performed. We demonstrated that patients with COPD had a larger proportion of COX (cytochrome c oxidase)-deficient fibers than healthy subjects (p=0.032). They also had a decreased expression of the protein SDHB (succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B) (complex II) compared to controls (p=0.002), but no change in the expression of the protein COX4 (cytochrome c oxidase subunit 4) (complex IV) (p=0.076). There was also no difference between the two groups for the common deletion, the quantity of mitochondria, the protein expression of MFN1 (mitofusin-1), MFN2 (mitofusin-2), TFAM (mitochondrial transcription factor A) and Mn-SOD (manganese-dependent superoxide dismutase) and the quantity of 8-OHdG (8- hydroxy-2’-deoxyguanosine) in the DNA. There was a correlation between the cumulative smoking exposure (pack-year) and the quantity of 8-OHdG (p=0.026), proportion of COX-deficient fibers (p=0.002), mean muscle attenuation (p=0.041) and attenuation of the normal muscle (p=0.020) when all subjects (healthy and COPD) were regrouped. Conclusion : We demonstrated evidences of mitochondrial dysfunction in COPD. Interestingly, there was an effect of smoking on the mitochondria and the quality of the muscle, independently of COPD.

Le mouvement induit par la respiration dans la région thoraco-abdominale a été évalué à l'aide de séries d'images de tomodensitométrie en quatre dimensions (4DCT) pour un échantillon de 40 patients présentant principalement des tumeurs pulmonaires et gastro-intestinales. L'observation du déplacement des structures par rapport à leur position d'équilibre respective a révélé un déplacement en phase en supérieur-inférieur. L'amplitude est plus importante pour le diaphragme et les reins. Il n'y a pas de différences significatives entre les tumeurs pulmonaires et les autres sites étudiés. La méthodologie de planification dosimétrique actuelle (3D-CRT ou IMRT) s'est révélée adéquate en moyenne pour une population de 10 cas de tumeurs pulmonaires ayant une grande amplitude de déplacement. L'utilisation de la phase de mi-ventilation ne modifie pas significativement la couverture de dose, mais diminue les variable dosimétriques du poumon. La moyenne des phases du 4DCT n'apporte pas d'avantages par rapport à la méthodologie actuelle. / Respiration-induced motion in the thoracoabdominal region was studied with fourdimensional computed tomography (4DCT) for 40 patients mainly with lung and gastrointestinal tumours. Relative distance to mean amplitude position of internal structures showed an inphase motion in superior-inferior direction. Diaphragm and kidneys displayed in average the greatest amplitude. There were no significant amplitude differences between lung and other locations motion. The actual treatment planning method (3D-CRT or IMRT) turned out to be, in average, adequate for ten lung cases with large motion. The use of mid-ventilation phase for treatment planning does not change significantly dose coverage but lower lung dosimetric parameters. The use of 4DCT average showed not benefits over the actual procedure.

Dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), les muscles périphériques des patients subissent couramment une atrophie non négligeable. Les causes exactes de ce phénomène ne sont pas encore bien comprises, mais l'hypoxémie fait partie des hypothèses les plus souvent mentionnées pour expliquer cette perte de masse musculaire. Aucune étude n'a mesuré directement les effets de l'hypoxie sur la cellule musculaire. Le but de ce projet de maîtrise était donc de documenter la relation entre l'hypoxie et la protéolyse musculaire dans un modèle de myotubes de rat. Nos résultats indiquent que l'hypoxie augmente la protéolyse des protéines contractiles et que le système ubiquitine-protéasome semble impliqué. De plus, l'hypoxie affecte de façon négative et réversible la voie de synthèse protéique IGF-1/PI3K/Akt. Cette étude laisse donc entrevoir que l'hypoxémie que manifeste bon nombre de patients MPOC a le potentiel de contribuer au processus d'atrophie musculaire.

L’estradiol (E2) accélère la maturation pulmonaire et la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (17ßHSD2) inactive les estrogènes et les androgènes. L’expression de la 17ßHSD2 fluctue et culmine dans le poumon foetal murin au jour gestationnel 17,5. Les fluctuations de la 17ßHSD2 pulmonaire pourraient être associées aux niveaux de E2 foetal. La 17ßHSD2 placentaire pourrait alors réguler E2 foetal et maternel. Cette étude établit s’il existe une corrélation entre E2 foetal et la 17βHSD2 pulmonaire et compare les ratios (E2 foetal/ E2 maternel) avec l’expression de la 17βHSD2 placentaire. E2 fut dosé par spectrométrie de masse et l’ARNm de la 17βHSD2 fut mesuré par QPCR. Aucune corrélation entre E2 foetal et la 17ßHSD2 pulmonaire n’existe. Les ratios de E2 ne corrèlent pas avec la 17ßHSD2 placentaire. Ces résultats suggèrent un contrôle local de la 17ßHSD2 dans les poumons foetaux tandis que les ratios E2 pourraient être régulés par la 17βHSD1 placentaire. / Estradiol (E2) exerts a positive effect on fetal lung maturation. The 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17ßHSD2) inactivates estrogens and androgens. 17ßHSD2 also presents a peak and an inter-litter variation of expression at gestational day 17.5 in the murine fetal lung. The variability of the pulmonary 17ßHSD2 mRNA levels could be explained by variations in fetal E2 levels. The placental 17ßHSD2 could regulate fetal and maternal E2. This study determined if a correlation exists between fetal E2 levels and pulmonary 17βHSD2 mRNA levels. A comparison was also made between E2 ratios (fetal / maternal) and the placental 17βHSD2 mRNA levels. E2 was measured by gas chromatography-mass spectrometry and 17βHSD2 was determined by quantitative PCR. There is no correlation between levels of fetal E2 and pulmonary 17ßHSD2 mRNA. Ratios of E2 levels do not correlate with placental 17ßHSD2 mRNA. These results suggest a local control of 17ßHSD2 mRNA levels in fetal lungs. Ratios of E2 could be regulated by the placental 17βHSD1.

Les enfants prématurés naissent avant que ne soit complété leur développement pulmonaire, ce qui engendre des perturbations importantes de l'architecture pulmonaire normale et des conséquences à long terme telle que la bronchodysplasie pulmonaire. La compréhension des mécanismes menant au développement pulmonaire normal est donc primordiale afin de mieux comprendre les stratégies à adopter devant de telles pathologies. Cette étude a permis d'analyser la distribution temporelle et spatiale de deux gènes impliqués dans le développement pulmonaire murin, FABP4 et tubuline P, dans le but de mieux comprendre leur fonction. Les résultats suggèrent que l'expression de FABP4, une protéine associée au transport lipidique, est localisée principalement aux lipofibroblastes et aux cellules endothéliales, et qu'elle augmente en fin de gestation en lien avec le développement du système du surfactant. Quant à tubuline P, son expression diminue graduellement du stade pseudoglandulaire au stade sacculaire. Son rôle exact demeure peu défini, mais elle est certainement impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires essentielles, étant un important constituant des microtubules.

Thèse en cotutelle : Université Laval, Québec, Canada et Université de Lille 2 Droit et Santé, Lille, France / Le tableau clinique des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique(MPOC) est caractérisé par une dysfonction des muscles locomoteurs, une intolérance à l'effort, ainsi qu'une dépendance fonctionnelle pouvant conduire à un syndrome de fragilité. L'utilisation des tests de terrain, tels que le test de lever de chaise d'une minute (1STS), s'est généralisée dans les milieux cliniques pour évaluer la tolérance à l'effort des patients, à défaut parfois d'une évaluation préalable, indispensable à leur validation et utilisation sécuritaire. De plus, nouvellement empruntés à la gériatrie clinique, la capacité fonctionnelle et le syndrome de fragilité ne sont encore que trop peu documentés dans la MPOC, et leur évaluation est rare dans un contexte de réadaptation respiratoire. Elle est pourtant nécessaire chez les patients présentant une intolérance à l'effort sévère, tels que les patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique, pour qui les objectifs et les programmes de réadaptation respiratoire nécessiteraient davantage de personnalisation. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer les mécanismes musculaires, cardiorespiratoires et symptomatiques limitants la réalisation du 1STS chez des patients atteints de MPOC. Le second objectif était d'évaluer l'efficacité d'un programme de réadaptation respiratoire à domicile chez des patients atteints de MPOC et d'insuffisance respiratoire chronique, ainsi que l'impact du syndrome de fragilité physique sur l'efficacité et l'adhésion au programme de réadaptation. Les premiers travaux de cette thèse ont démontré que bien qu'il s'agisse d'un test de terrain, le1STS entraîne une réponse cardiorespiratoire quasi maximale chez les patients atteints de MPOC sévère. Par ailleurs, la mise en évidence d'un retard dans la récupération des paramètres cardiorespiratoires à la suite du 1STS, chez les patients atteints de MPOC, démontre la pertinence clinique de surveiller sa période de récupération. Bien que la principale limitation du 1STS semblait être cardiorespiratoire, la fatigue musculaire du quadriceps, présente chez plus de deux tiers des patients à la suite du 1STS, a pu également contribuer à la limitation de la performance au 1STS. Les travaux associés au deuxième objectif de cette thèse ont mis en évidence que le syndrome de fragilité physique affectait près de la moitié des patients atteints de MPOC et d'insuffisance respiratoire chronique, débutant une réadaptation respiratoire. Ces patients fragiles étaient caractérisés par une diminution de l'activité physique, de la tolérance à l'effort et de la capacité fonctionnelle par rapport à leurs homologues non-fragiles. Toutefois, la fragilité physique n'était pas un obstacle pour bénéficier de l'intervention à court et moyen termes. Par ailleurs, le programme de réadaptation respiratoire permettait l'amélioration du syndrome de fragilité chez plus de 80% des patients initialement fragiles. En conclusion, les travaux de cette thèse ont mis en évidence : i) L'utilité clinique des tests de terrain, tels que le 1STS, pour évaluer la tolérance à l'effort des patients atteints de MPOC ; et ii) L'importance d'évaluer la fragilité physique chez les patients atteints de MPOC et d'insuffisance respiratoire chronique afin de personnaliser l'approche de la réadaptation respiratoire et d'aider les patients à retrouver un état plus robuste après l'intervention. / The clinical portrait of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is often characterized by limb muscle dysfunction, exercise intolerance, and functional dependence that may lead to a frailty syndrome. The use of field tests, such as the one-minute sit-to-stand (1STS), has become widespread in clinical settings to assess patients' exercise tolerance, sometimes lacking the prior assessment essential for their validation. Moreover, firstly developed in clinical geriatrics, the concepts of functional capacity and frailty syndrome have received little attention in COPD, and their evaluation is sparse in pulmonary rehabilitation settings. Yet, these evaluations are necessary inpatients with advanced disease, such as patients with chronic respiratory failure, for whom pulmonary rehabilitation goals and programs would require a more personalized approach. The first objective of this thesis was to evaluate the muscular, cardiorespiratory and symptomatic mechanisms limiting 1STS performance in patients with COPD. The second objective was to evaluate the effectiveness of a home-based pulmonary rehabilitation program on exercise tolerance, functional capacity and frailty syndrome in patients with COPD and chronic respiratory failure. The impact of physical frailty syndrome on the effectiveness and adherence to the pulmonary rehabilitation program was also assessed. First, despite being coined as a field exercise test, the 1STS elicit near maximum cardiopulmonary response and dynamic hyperinflation. Furthermore, the evidence of a delayed recovery in cardiorespiratory parameters following the 1STS in patients with COPD, demonstrated the clinical relevance of monitoring the recovery following 1STS. Although the main limiting mechanism during the 1STS appeared to be cardiorespiratory, quadriceps muscle fatigue, present in more than two thirds of the patients following 1STS, may also have contributed to limiting the performance during the 1STS. Secondly, the results demonstrated that physical frailty affected nearly half of COPD patients with chronic respiratory failure starting a pulmonary rehabilitation program. These frail patients were characterized by further decreases in physical activity, exercise tolerance and functional capacity compared to their non-frail counterparts. However, physical frailty was not a barrier to benefiting from the intervention in the short and medium term. Moreover, physical frailty was reverse in almost 80% of the patients who were frail prior to the program, shifting towards a more robust state. In conclusion, studies presented in the thesis highlighted: i) the clinical utility of field tests, such as the 1STS, to assess exercise tolerance in patients with COPD; and ii) the importance of assessing physical frailty in COPD patients with chronic respiratory failure to personalize the pulmonary rehabilitation approach, helping patients return to a more robust state after the intervention.

La dysfonction musculaire est une des manifestations importantes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Cette dysfonction musculaire amène plusieurs anomalies musculaires tant au niveau clinique, structural, métabolique que biochimique. Ces anomalies contribuent à l’intolérance à l’effort, la perte de masse maigre et de force musculaire, ainsi qu’à la diminution de la qualité de vie des patients atteints de la MPOC. Cette thèse a pour objectif général l’étude de la dysfonction musculaire périphérique dans la MPOC, plus précisément 1) l’étude des mécanismes cellulaires impliqués dans l’atrophie musculaire 2) l’étude du métabolisme musculaire à la suite d’un exercice en endurance et 3) l’étude de la réponse cellulaire suite à un exercice en résistance. Tout d’abord, nous avons démontré que la voie de signalisation des MAPK, plus précisément les protéines p38 MAPK, ERK 1/2 et JNK, pourrait jouer un rôle important dans le développement de l’atrophie musculaire chez les patients atteints de la MPOC. Par la suite, nous avons démontré que le SAA1 pourrait être impliqué dans la dysfonction des muscles périphériques chez les patients atteints de la MPOC. Le SAA1 est augmenté de façon significative tant au niveau de l’expression du gène que le niveau d’ARNm chez les patients présentant une MPOC. En second lieu, nous avons démontré une plus grande dépendance du système énergétique à la glycolyse a été observée lors d’un exercice en endurance chez les patients MPOC, ce qui pourrait contribuer à l’intolérance à l’exercice chez la MPOC. Finalement, nous avons déterminé qu’il existe une réponse cellulaire différente pour les protéines associées au maintien de la masse maigre suite à une session d’exercice en résistance chez les patients MPOC en comparaison à des sujets sains appariés pour l’âge. Cette thèse jette donc la lumière sur la contribution des voies de signalisation et des facteurs inflammatoires impliqués dans la dysfonction musculaire chez les patients présentant une MPOC et de la réponse à l’exercice tant en endurance qu’en résistance dans la MPOC. Ces résultats ajouteront aux connaissances moléculaires et cellulaires qui contribuent à la dysfonction musculaire périphérique et à l’intolérance à l’effort chez les patients atteints de la MPOC. / Peripheral muscle dysfunction is one of the most important systemic manifestations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). This dysfunction brings many muscle abnormalities at the clinical, structural, metabolic and biochemical levels. These abnormalities contribute to the exercise intolerance, loss of muscle mass and force as well as diminishing quality of life of patients with COPD. This thesis as for general objective the investigation of peripheral muscle dysfunction in COPD, more precisely 1) the study of signalling pathways involved in muscle atrophy 2) the study of muscle metabolism in response to endurance exercise involved in exercise intolerance and 3) the study of muscle cellular adaptations to resistance exercise involved in the less than optimal response following resistance training in patients with COPD. First, we showed the possible contribution of the MAPKs, more precisely p38 MAPK, ERK1/2 and JNK, to the peripheral muscle dysfunction in COPD. The phosphorylation levels as well as the mRNA expression of these key proteins are elevated in patients with COPD compared to age-matched healthy controls. We also demonstrated that SAA1 could have a possible role in the peripheral muscle dysfunction in COPD. Secondly, we observed that patients with COPD have a greater reliance on the muscle glycolytic metabolism during an endurance exercise done until exhaustion, therefore possibly contributing to the exercise intolerance seen in patients with COPD. Lastly, we demonstrated that the cellular adaptation in response to resistance exercise training is different for proteins involved in muscle mass regulation in patients with COPD compared to age-matched healthy controls, thus possibly contributing to the less-than-optimal response to resistance exercise training in patients with COPD. This thesis puts at the forefront the signalling pathways and inflammatory markers contributing to the inherent peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, as well as the investigation of exercise response in patients with COPD. These results will add to the scientific knowledge of the metabolic and cellular aspects of peripheral muscle dysfunction in COPD.

PROBLÉMATIQUE : Une exposition à la fumée de cigarette de tabac (FC), via un stress oxydatif accru, affecte l’homéostasie lipidique pulmonaire, induisant une réponse inflammatoire ainsi qu’une altération fonctionnelle et structurelle pulmonaire. L’arrêt tabagique demeure l’outil préventif le plus efficace pour pallier ces effets délétères et le développement de maladies telle la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Récemment, une augmentation d’anticorps pulmonaires contre les lipoprotéines de faible densité oxydées (anti-OxLDL) a été démontrée chez un modèle murin d’exposition à la FC. Des anticorps semblables ont été observés dans l’athérosclérose, qui possèdent des similitudes avec la MPOC associée au tabagisme, et ont servi au développement de stratégies d’immunisation visant la réduction des plaques d’athérome. OBJECTIF : Déterminer l’impact d’un protocole de sensibilisation aux lipides oxydés sur la réponse pulmonaire induite par la FC. MÉTHODES : Un protocole d’immunisation composé d’OxLDL ou de PBS seul (véhicule/contrôle) a été développé puis administré en prophylaxie chez un modèle murin d’exposition à la FC. Les niveaux d’anticorps anti-OxLDL systémiques et pulmonaires, la réponse inflammatoire, les fonctions pulmonaires ainsi que les changements structuraux et transcriptionnels ont été comparés lors de l’administration de l’immunothérapie ou du véhicule. RÉSULTATS : Aucune différence significative au niveau inflammatoire, mais des niveaux d’anticorps anti-OxLDL plus élevés qu’en contexte tabagique seul ont été observé dans les poumons et le sérum des souris immunisées. L’immunothérapie seule affectait les fonctions pulmonaires similairement à la FC, sans induire de changements additifs. Aucun changement histologique ou transcriptionnel n’a été observé entre l’immunisation et le véhicule. CONCLUSION : Bien qu’aucun effet délétère additionnel à la FC n’ait été observé lors de l’administration prophylactique de cette immunothérapie à base d’OxLDL, ces résultats n’apparaissent pas prometteurs quant au développement d’une telle thérapie réduisant les conséquences pulmonaires du tabagisme. De plus amples analyses seront toutefois nécessaires. / BACKGROUND: Cigarette smoke exposure, through increased oxidative stress, affects pulmonary lipid homeostasis, resulting in an inflammatory response as well as functional and structural alterations in the lungs. Smoking cessation remains the most effective prevention tool to counteract these deleterious effects and the development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Recently, an increase in pulmonary antibodies against oxidized low-density lipoproteins (anti-OxLDL) has been demonstrated in a mouse model of cigarette smoke exposure. Similar antibodies have been observed in atherosclerosis, a condition similar to COPD associated with smoking, and have been used to develop immunization strategies for atheroma plaque reduction. OBJECTIVE: To determine the impact of an oxidized lipids’ sensitization protocol on the pulmonary response induce by cigarette smoke exposure. METHODS: An immunization protocol composed of OxLDL or PBS alone (vehicle/control) was developed and then administered prophylactically in a mouse model of acute or subchronic cigarette smoke exposure. Levels of systemic and pulmonary anti-OxLDL antibodies, inflammatory response, pulmonary functions as well as structural and transcriptional changes were compared (immunotherapy vs vehicle). RESULTS: No significant difference in inflammatory response but higher levels of anti-OxLDL antibodies than in smoking context were observed in the lungs and serum of the immunized mice. Immunotherapy with OxLDL alone affected pulmonary functions similarly to cigarette smoke exposure, but did not induce additive changes. No apparent histological changes or transcriptional changes were observed between immunization and the vehicle. CONCLUSIONS: Although no additional deleterious effects to cigarette smoke exposure have been observed during prophylactic administration of this OxLDL immunotherapy, these results do not seem promising for the development of such a therapy reducing the pulmonary consequences of smoking. However, further experimentations will be necessary.

Les maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC) sont une cause importante de mortalité et de morbidité dans le monde. L'emphysème pulmonaire fait partie de ces maladies. Il est caractérisé par une inflammation pulmonaire chronique ainsi qu'un élargissement des alvéoles et aucun traitement efficace n'est disponible à ce jour. La préélafine est une protéine de petite taille (9.9 kDa) constituée de deux domaines distincts: un domaine cémentoïne dont la fonction est peu connue et un domaine WAP responsable de l'inhibition protéolytique. La fonction la plus connue de la préélafine est l'inhibition spécifique de peptidases à serine. Cette protéine possède aussi un pouvoir anti-inflammatoire et est un agent anti-microbien, notamment contre Pseudomonas aeruginosa. La préélafine est exprimée localement, entre autres au niveau des alvéoles pulmonaires, et son expression est augmentée lors de réactions inflammatoires. Mon projet de doctorat a consisté à étudier les fonctions de la préélafine dans le contexte de l'inflammation pulmonaire et de faire la relation entre sa structure protéique et ses fonctions biologiques. La première étude présentée dans cette thèse décrit l'effet de la préélafine sur l'inflammation et la destruction du tissu pulmonaire dans un modèle murin d'emphysème pulmonaire induit par l'élastase. Lors de ces expérimentations, nous avons démontré que la préélafine était efficace à diminuer l'accumulation de neutrophiles 24 heures après le traitement et qu'elle empêchait l'élargissement des alvéoles observé deux semaines après l'administration d'élastase. La préélafine permet aussi l'accumulation du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) au sein des poumons. Ce facteur est associé à la réparation des alvéoles suite à des lésions et ce résultat suggère que la préélafine serait impliquée dans le processus de réparation tissulaire. Le deuxième article présente l'implication de la fonction anti-protéolytique de la préélafine dans sa capacité anti-inflammatoire et de protection pulmonaire en utilisant le même modèle animal. L'étude de deux mutants de la préélafine présentant des activités inhibitrices réduites démontre que les interactions hydrophobes entre l'inhibiteur et la peptidase au site Pl'- Sl' sont essentielles à l'inhibition protéolytique. La préélafine et ses variants sont tous efficaces à réduire la quantité de neutrophiles retrouvés dans les alvéoles 24 heures après le traitement des animaux à l'élastase. Ceci indique que la préélafine possède une fonction anti-inflammatoire dissociée de son inhibition protéolytique. Toutefois, la fonction anti-protéolytique de la préélafine est absolument nécessaire afin de préserver l'intégrité structurale pulmonaire et ainsi protéger contre les lésions emphysémateuses. L'inhibition protéolytique est aussi requise afin d'observer une augmentation du G-CSF dans les lavages bronchoalvéolaires (LBA). Finalement, des résultats complémentaires, joints en annexe, présentent l'effet de l'héparine sur l'inhibition de l'élastase neutrophilique humaine (ENH) par la préélafine et ses variants ainsi que la mise au point d'un nouveau système d'expression de la préélafine. Donc, nos travaux ont démontré que la préélafine était efficace à diminuer l'influx neutrophilique et à préserver le poumon contre la destruction suite à une réaction inflammatoire aigûe. Certaines de ces fonctions sont dissociées de la fonction inhibitrice de la préélafine. De plus, nos résultats suggèrent que la préélafine serait impliquée dans la réparation du tissu pulmonaire après que des dommages aient été causés à celui-ci. Ceci fait donc de la préélafine une molécule présentant un potentiel intéressant pour le traitement des personnes souffrant de maladies pulmonaires obstructives chroniques.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie chronique se situant au 4e rang mondial en terme de mortalité et qui affecte près d’un demi-million de personnes au Québec. Les patients avec une MPOC présentent une détérioration progressive de leur fonction respiratoire, associée notamment à des épisodes de toux et de dyspnée de plus en plus invalidante. La diminution de la tolérance à l’effort, du statut fonctionnel et de la qualité de vie sont des conséquences habituelles de la maladie. Parmi les nombreuses répercussions systémiques caractéristiques de la MPOC, la diminution de la force des muscles locomoteurs est un meilleur prédicteur de mortalité que la fonction respiratoire seule. Son évaluation fait à ce titre partie des recommandations internationales de prise en charge des patients avec une MPOC. Malgré ces recommandations, l’évaluation de la fonction musculaire n’est pas systématique dans les milieux cliniques. Les objectifs de ce mémoire sont donc de faire un état des connaissances recueillies pendant mon cheminement post-gradué et de présenter les résultats d’un projet de recherche visant à 1) évaluer les propriétés métrologiques (fidélité test-retest et validité de construit) et la faisabilité d’un protocole standardisé d’évaluation de la force maximale volontaire isométrique du quadriceps avec un dynamomètre manuel commercial fixé (CMVi-DM) chez des patients avec une MPOC, et 2) déterminer les associations entre la CMVi-DM du quadriceps et la capacité fonctionnelle de ces patients (évaluée avec le test composite Short Physical Performance Battery [SPPB]). Le protocole standardisé de CMVi-DM a démontré une excellente fidélité test-retest et une bonne validité de construit avec les mesures obtenues avec un dynamomètre informatisé (mesure-étalon). Les CMVi-DM étaient faiblement associées avec les sous-composantes de vitesse de marche et d’équilibre du SPPB, mais pas avec le temps pris pour compléter le test de cinq levers de chaise du SPPB ni le score total du test. Ces résultats permettent de conclure qu’un protocole standardisé d’évaluation de la CMVi-DM procure des valeurs reproductibles et valides chez les patients canadiens avec une MPOC, mais que l’évaluation de la force isométrique du quadriceps ne permet pas de statuer sur la capacité fonctionnelle des patients