O desenvolvimento de doenças que acometem a próstata está associado ao eixo de sinalização androgênica, o qual é altamente dependente do receptor de androgênios (AR) e dos níveis de androgênios circulantes. O AR atua como fator de transcrição, mediando a ativação ou repressão da transcrição de inúmeros genes. Deste modo, o AR apresenta um importante papel na regulação da proliferação e diferenciação de células prostáticas. Nesse estudo, buscamos identificar a expressão gênica de diversos genes associados à via de sinalização androgênica em amostras microdissecadas de tecido epitelial de hiperplasia prostática benigna (HPB) (n=3) e câncer de próstata (CaP) (n=3) através do ensaio TaqManArrayHumanAndrogens pela técnica de RT-qPCR, além da expressão proteica de alguns genes diferentemente expressos. A expressão gênica mostrou que 17 genes (AIG1, APPL1, BRCA1, BRCA2, CDC25B, ESR2, HSD17B3, HSD17B8, IL8, MED17, MED24, PAK6, PIM1, POR, SHH, SOAT1 e WDR19) apresentaram expressão somente no grupo CaP, 7 genes (MED13, SPDEF, RDH11, CALR, NKX3-1, KLK4 e PMEPA1) apresentaram expressão aumentada no grupo CaP em relação ao grupo HPB, 40 genes (HSD11B1, TGFB1I1, BCL2, UGT2B17, SRY, UGT2B15, MED1, RCHY1, PA2G4, KAT2B, FOXO3, MED14, SUMO1, PIAS2, CALCOCO1, HSD17B6, DAXX, MED4, PARK7, PATZ1, NR2C1, TMPRSS2, PIAS1, AR, MED12, SCARB1, PART1, PIAS3, NSD1, MED16, AOF2, ZMIZ1, NCOA1, MYST2, IGFBP5, SART3, CREBBP, TGIF1, CLDN3 e FKBP4) apresentaram expressão diminuída no grupo CaP em relação ao grupo HPB, 21 genes (AKR1C4, BMX, CRISP1, CYP11A1, CYP11B1, CYP19A1, CYP21A1, DHRS9, FGF8, GPX5, GRP, HSD3B1, IL4, INFG, SHBG, STS, SPAG11B, TGM4, UGT1A8, UGT2A1 e UGT2B7) não apresentaram expressão em nenhum dos grupos e 7 genes (ESR1, IL6, NCOA2, NCOA4, PDS5B, SRD5A1 e SRD5A2) apresentaram expressão em ambos os grupos, mas não foi possível analisá-los. Na expressão proteica do AR encontramos que este está mais expresso no núcleo de células hiperplásicas e no citoplasma em células tumorais. O BRCA1 predomina no citoplasma de células tumorais, enquanto uma pequena fração de células hiperplásicas apresenta positividade no núcleo e o NKX3-1 apresenta maior expressão citoplasmática no CaP e semelhante expressão no núcleo de ambos os grupos. Assim, este trabalho mostra a grande heterogeneidade tumoral através da variação na expressão gênica e proteica tanto de genes que favorecem como que os que impedem a permanência tumoral no tecido tumoral específico, e, acredita-se que por se tratar de um CaP primário, ainda estejam ativadas vias regulatórias que tendem a contensão tumoral. / The development of diseases affecting the prostate is associated with the androgenic signaling axis, which is highly dependent on the androgen receptor (AR) and circulating levels of androgens. The AR acts as a transcription factor, mediating the activation or repression of the transcription of innumerable genes. Thus, AR plays an important role in the regulation of prostate cell proliferation and differentiation. In this study, we sought to identify the gene expression of several genes associated with the androgenic signaling pathway in microdissected samples of benign prostatic hyperplasia (BPH) (n = 3) and prostate cancer (PC) (n = 3) by RT-qPCR , as also the protein expression of some differentially expressed genes. Gene expression showed that 17 genes (AIG1, APPL1, BRCA1, BRCA2, CDC25B, ESR2, HSD17B3, HSD17B8, IL8, MED17, MED24, PAK6, PIM1, POR, SHH, SOAT1 and WDR19) Presented expression only in the CaP group Seven genes (MED13, SPDEF, RDH11, CALR, NKX3-1, KLK4 and PMEPA1) presented increased expression in the CaP group compared to the HPB group; 40 genes (HSD11B1, TGFB1I1, BCL2, UGT2B17, SRY, UGT2B15, MED1, RCHY1, PA2G4, KAT2B, FOXO3, MED14, SUMO1, PIAS2, CALCOCO1, HSD17B6, DAXX, MED4, PARK7, PATZ1, NR2C1, TMPRSS2, PIAS1, AR, MED12 , SCARB1, PART1, PIAS3, NSD1, MED16, AOF2, ZMIZ1, NCOA1, MYST2, IGFBP5, SART3, CREBBP, TGIF1, CLDN3 and FKBP4) had decreased expression in the CaP group compared to the HPB group; 21 genes (AKR1C4, BMX, CRISP1, CYP11B1, CYP19A1, CYP21A1, DHRS9, FGF8, GPX5, GRP, HSD3B1, IL4, INFG, SHBG, STS, SPAG11B, TGM4, UGT1A8, UGT2A1 and UGT2B7) did not show expression in any of the groups and 7 genes (ESR1, IL6, NCOA2, NCOA4, PDS5B, SRD5A1 and SRD5A2) presented expression in both groups, but it was not possible to analyze them. In the protein expression of AR we find that it is more expressed in the nucleus of hyperplastic cells and in the cytoplasm in tumor cells. BRCA1 predominates in the cytoplasm of tumor cells, whereas a small fraction of hyperplastic cells is positive in the nucleus, and NKX3-1 shows greater cytoplasmic expression in CaP and similar expression in the nucleus of both groups. Thus, this work shows the great tumor heterogeneity through the variation in the gene and protein expression of both genes that favor as well as those that prevent tumor permanence in the specific tumor tissue, and it is believed to be the primary CaP, regulatory pathways that tend to contain tumor are activated.

Orientador: Patrícia Simone Leite Vilamaior / Banca: Ana Paula Girol / Banca: Fernanda Cristina Alcantara dos Santos / Resumo: A próstata é uma glândula acessória do sistema genital dos mamíferos cujo desenvolvimento ocorre sob influência de andrógenos, hormônios esteroides responsáveis por induzir a diferenciação e a maturação do sistema reprodutor masculino e por atuar no desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas. A privação dos andrógenos pode ocorrer por meio da orquiectomia (castração cirúrgica), a fim de suprimir os níveis de testosterona e promove, na glândula prostática, a atrofia das células epiteliais. E as células musculares lisas passam a atuar na adaptação do compartimento estromal que interage e contribui para a redução da atividade das estruturas epiteliais. Nesse compartimento é possível observar a presença de vários tipos celulares, como os macrófagos, que são responsáveis por atuar ativamente na homeostase do sistema reprodutivo. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivo avaliar as modificações decorrentes da remodelação tecidual resultantes da privação de andrógenos na próstata ventral de gerbilos, com ênfase na distribuição e ocorrência dos macrófagos. Foram utilizados gerbilos (Meriones unguiculatus) machos adultos divididos nos grupos: controle e castrados (eutanasiados no 3º, 7º e 14º dia após a orquiectomia). O lobo ventral da próstata desses animais foi removido, pesado e processado para microscopia de luz. Foram realizadas análises estereológicas, morfométricas, sorológica, imunoistoquímicas e imunofluorescência. Os dados obtidos indicam que... / Abstract: The prostate is an accessory gland of the genital system of the mammals and its development occurs under the influence of androgens, steroid hormones wich are responsible for inducing the differentiation and maturation of the male reproductive system, operating in the development of the male secondary sex characteristics. Deprivation of androgens may occur through orchiectomy (surgical castration) in order to suppress testosterone levels. Orchiectomy promotes atrophy of the epithelial cells in the prostate gland and the smooth muscle cells are adapted to operate in the stromal compartment to reduce the epithelial structures activity. In the stromal compartment is possible to observe various cell types, including macrophages that work actively in the homeostasis of the reproductive system tissues. Thus, this study aims to evaluate the changes resulting from tissue remodeling resulting from androgen deprivation in the ventral prostate of gerbils, with emphasis on the distribution and occurrence of macrophages. Adult males gerbils (Meriones unguiculatus) was divided into groups: control and castrated (euthanized at 3 th, 7th and 14th days after orchiectomy). In these animals, the ventral lobe of the prostate was removed, weighed and processed for light microscopy. Stereological, morphometric, serological, immunohistochemistry and immunofluorescence analysis was performed. The data indicated that castration promoted a rearrangement of the different cell types and influenced in alterations in the relative proportion of the tissue compartments of the ventral prostate. Thus, the results may contribute to a better understanding of the stromal cells actions in the tissue remodeling process, especially in gerbils, in which the short-term effects (three days) had not been reported / Mestre

Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Coorientador: Patricia Simone Leite Vilamaior / Banca: Manoel Francisco Biancardi / Banca: Wellerson Rodrigo Scarano / Resumo: Embora haja indícios de que o óleo mineral apresente atividade estrogênica in vitro, a influência do óleo mineral purificado em estudos de desregulação endócrina é desconhecida. Um modelo interessante para esse tipo de estudo é a próstata, uma glândula dependente de hormônios esteróides para sua manutenção, sendo sensível a substâncias que interferem nas vias endócrinas. Uma alternativa de veículo utilizado em pesquisas científicas é o óleo de milho, entretanto esse óleo possui fitoesteróis em sua composição, o que pode comprometer seu uso em pesquisas principalmente na área de endocrinologia. Como atualmente não há informações da comparação dos efeitos de diferentes veículos sobre a próstata de animais de laboratório, este estudo comparou, pela primeira vez, a ação do óleo mineral e do óleo de milho sobre a morfofisiologia da próstata de gerbilos. Para isso, gerbilos machos adultos (90 dias de idade, n = 6) foram separados em 3 grupos experimentais: controle intacto (CI), gavagem com óleo mineral (MO) e gavagem com óleo de milho (CO). Os óleos, mineral e de milho, foram administrados aos animais de 90 a 115 dias de idade, via gavagem, que logo após, aos 116 dias de idade, foram eutanasiados. As próstatas foram removidas e processadas para análise histológica. Foram realizadas análises morfométricas, biométricas, estereológicas e de imunohistoquímicas para de a detecção de receptores de andrógenos (AR) e estrógenos (ERS1, ERS2). Os níveis séricos de... / Abstract: Even though there are indications that mineral oil has in vitro estrogenic activity, the influence of purified mineral oil in endocrine deregulation studies is unknown. An interesting model for this kind of study is the prostate, a gland dependent on steroid hormones for its maintenance, and sensible to substances that interfere with the endocrine pathways. An alternative vehicle used in scientific researches is the corn oil; nevertheless, this oil has phytosterols in its composition, and this can compromise its use in researches, mainly in the endocrinology area. As it is not an information comparing the effects of different vehicles on a prostate of laboratory animals, this study compared, for the first time, the action of mineral and corn oil on the prostate morphophysiology of gerbils. For this, adult male gerbils (90 days old, n=6) were divided in three experimental groups: intact control (IC), mineral oil (MO) and corn oil (CO). Mineral and corn oil were administered to animals from 90 to 115 days old, by gavage, and the animals were euthanized at 116 days old. Morphometric, biometric, stereological and immunohistochemistry analyses for androgen (AR) and estrogen receptors (ERS1, ERS2) detection were performed. Serum levels of testosterone and estradiol were determined by ELISA assay. Treatment with mineral oil increased the AR and ERS1 expression, besides the serum level of estradiol. On the other hand, the treatment with corn oil decreased the AR expression, and enhanced the ERS1 and ERS2 expression. Furthermore, both treatments raised the muscle layer thickness around the prostatic acini. These data show that both mineral and corn oil caused morphological alterations on the gerbils prostate. Nevertheless, the morphological alterations due to mineral oil exposure were more significant, indicating its potential role as endocrine disrupting / Mestre

A partir de um melhor entendimento sobre a radiossensibilidade do câncer de próstata, com a redefinição de parâmetros radiobiológicos, atualmente os esquemas hipofracionados de próstata tornaram-se um dos principais desafios da radioterapia moderna. Associado a este conhecimento, o emprego de técnicas precisas de radioterapia possibilitaram a entrega de maiores doses por fração, com manutenção da toxicidade e melhor controle de qualidade dos planos de tratamento. Pretendemos avaliar a implementação da radioterapia tridimensional computadorizada (3D-CRT) ou intensidade modulada do feixe (IMRT) utilizando o regime de hipofracionamento moderado (70 Gy em 28 frações) em pacientes com neoplasia localizada da próstata na rotina do departamento de radioterapia do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Avaliação da viabilidade técnica e do impacto financeiro na utilização da radioterapia hipofracionada na instituição. / Evaluate the implementation of computerized three-dimensional radiation therapy (3D-CRT) or intensity modulated beam (IMRT) using moderate hypofractionation schedule (70 Gy in 28 fractions) in patients with localized prostate cancer (no metastasis lymph node or distant metastasis) in routine of department of radiotherapy of the Hospital of FMRP-USP. Assessment of technical feasibility and financial impact on the use of hypofractionated radiotherapy in the institution.

O câncer de próstata (CaP) e a hiperplasia prostática benigna (HPB) são condições tumorais prostáticas não relacionadas, de alta prevalência e que afetam homens com idade avançada. Suas etiologias não são bem compreendidas, havendo poucos fatores de risco reconhecidos, o que torna difícil a identificação dos indivíduos suscetíveis a estas doenças. A condição imunológica é um fator determinante no desenvolvimento e progressão tumoral. O antígeno leucocitário humano G (HLA-G) é uma molécula imunomodulatória relacionada a mecanismos de tolerância imunológica. Inúmeras evidências vêm apoiando o papel do HLA-G como um mecanismo de escape das células tumorais da imunidade antitumoral, sugerindo que a expressão desta molécula em pacientes com câncer possa ser prejudicial. Em condições patológicas e fisiológicas da próstata, pouco se conhece sobre o papel do HLA-G. No presente trabalho, investigamos a influência do HLA-G em câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna. Participaram do estudo homens do sul do Brasil com CaP, HPB e indivíduos saudáveis predominantemente euro-descendentes. Inicialmente, oito polimorfismos da região 3’ não traduzida (UTR) do gene HLA-G foram analisados em 468 indivíduos, incluindo o polimorfismo de inserção/deleção de 14 pares de bases (rs371194629), e os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) na posição +3003T/C (rs1707), +3010C/G (rs1710), +3027A/C (rs17179101), +3035C/T (rs17179108), +3142G/C (rs1063320), +3187A/G (rs9380142) e +3196C/G (rs1610696) do gene. Também foi caracterizado o perfil de expressão da proteína HLA-G em 53 tecidos cancerosos/hiperplásicos (CaP/HPB) e em porções avaliadas como normais de próstatas provenientes de pacientes com CaP e HPB. Por fim, o perfil imunológico sistêmico foi investigado em cada condição estudada através da caracterização do perfil de citocinas séricas Th1/Th2/Th17 nos três grupos (n=89). Para tanto, foram dosadas as citocinas interleucina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama (IFN-γ) e IL-17A. Nesse estudo, encontramos evidência de uma influência significativa de polimorfismos da 3’UTR do gene HLA-G na suscetibilidade ao CaP e nossos dados apoiam o uso da variante +3003 como um tag SNP para o risco de câncer de próstata. Além disso, foi possível diferenciar tecidos de próstata com câncer de tecidos com hiperplasia e tecidos normais pelo nível de expressão da proteína HLA-G. Uma expressão elevada foi observada predominantemente nos tecidos com CaP, não sendo comum níveis elevados de expressão de HLA-G em tecidos normais e com HPB. Tais resultados fornecem evidência de considerável influência da expressão proteica de HLA-G no desenvolvimento de CaP. Como um potencial mecanismo de escape das células cancerosas da próstata da imunidade antitumoral, o HLA-G representa um potencial alvo terapêutico para CaP. Quanto ao perfil imunológico sistêmico nas condições avaliadas, observamos nível elevado de IL-10 e TNF-α diferenciando homens com CaP dos saudáveis, enquanto níveis elevados de IFN-γ e IL-17A diferenciaram pacientes com HPB dos com CaP. Concluindo, nossos dados apontam um perfil relacionado à tolerância imunológica em câncer de próstata, influenciado pelo HLA-G e capaz de favorecer o desenvolvimento deste câncer. Já em HPB, que apesar de ser uma condição tumoral, é benigna, indícios de maior responsividade do sistema imune foram encontrados. / Prostate cancer (PCa) and benign prostatic hyperplasia (BPH) are unrelated prostatic tumoral conditions, highly prevalent and affecting aged men. Their etiologies are not well understood, with few risk factors recognized, which make the identification of susceptible individuals to the disease difficult. The immunological condition is determinant in tumor development and progression. The human leukocyte antigen G (HLA-G) is an immunomodulatory molecule related to mechanisms of immunological tolerance. Several pieces of evidence have supported the role of HLA-G as an escape mechanism of tumor cells from antitumor immunity, suggesting that the expression of this molecule in cancer patients can be harmful. In pathological and phisiological prostate conditions, little is known about the role of HLA-G. In the present work, we investigated the influence of HLA-G in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Men from South Brazil with PCa, BPH and healthy individuals predominantly euro-descendant were included in the study. Firstly, eight HLA-G 3′ untranslated region (UTR) polymorphisms were analyzed in 468 individuals, including the 14 bp insertion/deletion polymorphism (rs371194629) and the single nucleotide polymorphisms (SNP) at gene position +3003T/C (rs1707), +3010C/G (rs1710), +3027A/C (rs17179101), +3035C/T (rs17179108), +3142G/C (rs1063320), +3187A/G (rs9380142) and +3196C/G (rs1610696). The profile of HLA-G protein expression was characterized in 53 cancerous/hyperplastic (PCa/BPH) and in areas evaluated as normal prostate tissues provenient from patients with PCa and BPH. Finally, the systemic immunological profile was investigated in each studied condition through the characterization of the Th1/Th2/Th17 serum cytokine profile in the three groups (n=89). For that, the concentration of interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interferon gamma (IFN-γ), and IL-17A cytokines was measured. In this study, we found evidence of a significant influence of HLA-G 3′UTR polymorphisms in PCa susceptibility and our data support the use of the +3003 variant as a tag SNP for PCa risk. In addition, it was possible diferentiate prostate tissues with cancer from with hyperplasia and normal tissues through the level of HLA-G protein expression. An elevated expression was observed predominantly in PCa tissues, but elevated level of HLA-G expression was not common in normal and BPH prostate tissues. These results provide evidence of a considerable influence of HLA-G protein expression in PCa development. As a possible escape mechanism of prostate tumor cells from antitumor immunity, HLA-G represents a potential therapy target in PCa. About the systemic immunological profile in the evaluated conditions, high IL-10 and TNF-α level differentiated PCa patients from healthy men, while high IFN-γ and IL-17A level differentiated BPH from PCa patients. In conclusion, our data point out to a profile related to immunological tolerance in PCa, influenced by HLA-G and able to favour the cancer development. In BPH, a benign tumor condition, the data point out to a higher responsiveness of the immune system.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:30:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-06-30Bitstream added on 2014-06-13T20:21:26Z : No. of bitstreams: 1 teixeira_gr_dr_botib.pdf: 723691 bytes, checksum: eef20f91963f33fb45c90b84a0e28737 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O consumo de etanol está associado a alterações metabólicas e reprodutivas, causando doenças, como o câncer de próstata. Umas das medidas que pode amenizar a manifestação do câncer, incluindo o da próstata, é o exercício físico regular. Nosso trabalho tem o objetivo de avaliar a influência do exercício físico resistido e do etanol no metabolismo da próstata ventral de ratos adultos. Vinte ratos Wistar sem a preferência ao etanol, 20 ratos UChB, consumo alto de etanol e 20 ratos UChB abstinentes foram divididos em seis grupos. Tres grupos foram submetidos ao treinamento físico com uma semana de adaptação e 13 semanas de treinamento, realizando quatro séries de 10 saltos com sobrecarga crescente de 50-70% do peso corporal preso ao tórax, com 60 segundos de descanso entre cada série, três vezes por semana. Os demais grupos permaneceram sedentários. Dois dias após a última sessão de treinamento, os animais foram submetidos à eutanásia por decaptação, o sangue e as regiões intermediária e distal da próstata ventral foram coletados e processados para análises imunohistoquímicas, Western Blot, hormonais e bioquímicas. Nossos resultados sugerem que o exercício físico altera o metabolismo prostático através das interações parácrinas prevenindo as lesões prostáticas / Ethanol consumption is associated with reproductive and metabolic changes, causing diseases such as prostate câncer. The ethanol chronic consumption of is associated with prostate cancer. One of the measures that can lessen the manifestation of cancer, including prostate, is regular exercise. Our work aims to evaluate the influence of resistive exercise and metabolism of ethanol in the ventral prostate of adult rats. Twenty rats without preference to ethanol, 20 UChB rats, ethanol high consumption and 20 UChB abstinent rats were divided into six groups. Three groups were subjected to physical training consisted of one week for adaptation and 13 weeks of physical training, performing four sets of 10 jumps with increasing overload of 50-70% body weight attached to the chest with 60 seconds rest between each series, three times per week. The other groups remained sedentary. Two days after the last training session, rats were euthanized by decapitation, blood and the intermediate and distal ventral prostate regions were collected and processed for immunohistochemical, western blot, biochemical and hormonal analysis. Our results suggest that exercise alters the metabolism of the prostate through paracrine interactions preventing prostate lesions

Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Coorientador: Fernanda Alcântara / Banca: Mary Massumi Itoyama / Banca: Pedro Vale de Azevedo Brito / Resumo: A próstata não é uma glândula exclusiva do sistema reprodutor masculino sendo encontrada em diversas fêmeas de mamíferos, incluindo humanos e roedores. A fisiologia prostática é regulada por hormônios esteroides, principalmente por andrógenos e estrógenos, os quais são essenciais durante a diferenciação, crescimento e manutenção da atividade secretora da glândula. No entanto, sensíveis interferências podem predispor a glândula a desenvolver lesões ao longo da vida. A proposta desse trabalho foi avaliar a próstata de fêmeas e machos de gerbilos adultos, expostos ao disruptor endócrino Bisfenol-A (BPA) associado à testosterona durante a puberdade até a fase adulta. Para isso, machos e fêmeas com um mês de idade receberam diariamente água com bisfenol-A nas concentrações de 40μg/kg/dia e 4000 μg/kg/dia. A droga foi diluída na água e os animais foram tratados até completarem quatro meses de idade. Aos três meses e sete dias os animais dos grupos expostos ao BPA e andrógenos receberam doses subcutâneas de cipionato de testosterona (1 mg/kg/dia) diluído em óleo mineral por um período de 21 dias. As próstatas foram coletadas para análise estruturais, citoquímicas e imunohistoquímicas. Os resultados mostraram que as próstatas de machos e fêmeas dos grupos tratados com BPA apresentaram alta taxa de proliferação celular, focos inflamatórios e crescimento hiperplásico. Nas fêmeas ocorreu uma maior ativação do receptor estrogênico alpha (ERα), enquanto nos machos uma maior imunomarcação do receptor androgênico (AR). Deste modo, pode-se concluir que a exposição ao BPA, mesmo a níveis ambientais, causa alterações morfofisiológicas na próstata de gerbilos machos e fêmeas. Esses aspectos são de grande interesse visto que é cada vez maior o número de substâncias químicas relatadas na literatura 8 capazes de alterar e predispor a glândula prostática a desenvolver patologias na vida adulta ... / Abstract: The prostate is not an exclusive gland of male reproductive system, being found in several females of other mammals, including rodents and humans. The prostatic physiology is regulated by steroids hormones, mainly by androgens and estrogens, which are essential during the differentiation, growing and maintenance of the gland secretory activity. However, sensible interferences may predispose this gland to developing lesions throughout the life. Thus, the propose of this work was to evaluate the prostate of adult male and female gerbils that were exposed to the endocrine disruptor bisphenol-A (BPA) and also associated with testosterone from puberty to adult phase. To this, male and female with one month old received water with BPA (40μg/kg/day and 400 μg/kg/day) daily. The drug was diluted in water and the animals were treated until the fourth month of age. With three months and seven days the animals of some experimental groups exposed to BPA received subcutaneous injections of cypionate testosterone (1 mg/Kg/day) diluted in mineral oil during 21 days. Then, the prostates were collected for structural, cytochemical and immunohistochemical analysis. The results showed that the prostates of males and females of BPA-exposed groups had higher values of cell proliferating, inflammatory foci and hyperplasic growing. In the female it was observed a higher estrogen receptor alpha (ERα) activation, whereas in males we noted a higher immunomarking for androgen receptor (AR). Thus, the results have shown that the exposure to BPA, even in environmental dosages, promotes morphophysiological changes in both male and female gerbil prostate. These aspects are of great concern since it has been growing the number of chemical substances reported in literature 10 that have potential to alter and predispose the prostate gland to developing diseases in adult and senile life / Mestre

Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Banca: Alexandre Bruni-Cardoso / Banca: Silvana Gisele Pegorin de Campos / Resumo: O câncer de próstata é a principal e mais frequente doença neoplásica que atinge os homens e embora represente uma causa comum de morbidade e mortalidade, é passível de prevenção e cura. No entanto, a patologia molecular dessa doença é complexa, pois além de altamente relacionada à idade, a fatores hereditários e andrógeno dependentes, é também influenciada por hormônios sexuais, fatores ambientais, dietas, respostas imunes e inflamatórias. Pesquisas recentes têm demonstrado que a exposição a desreguladores endócrinos, presentes no meio ambiente, pode causar alterações morfofisiológicas permanentes na próstata. Estas substâncias tem o potencial de causar danos ao sistema endócrino, pois mimetizam hormônios esteroides podendo afetar seu metabolismo e agir diretamente sobre os órgãos do trato reprodutivo. Entre estes químicos ambientais destaca-se o bisfenol A (BPA). O BPA é um monômero liberado de polímeros plásticos amplamente utilizados na atualidade. Esta substância pode alterar a histofisiologia prostática, uma vez que mimetiza estrógenos e compete com os receptores para esses hormônios. Estudos atuais com roedores têm demonstrado que a exposição a baixas concentrações de BPA aumentam significativamente a incidência e a severidade de neoplasias prostáticas. Além disso, é relatado que o BPA é capaz de influenciar a regulação da transcrição de genes envolvidos com a obesidade podendo promover aumento do peso corporal e da adiposidade. Outro fator ambiental potencialmente associado com a carcinogênese é a dieta rica em lipídeos. O consumo de nutrientes com alta densidade calórica pode resultar em uma síndrome metabólica com sintomas associados com a resistência à insulina, dislipidemia, certo grau de obesidade e ainda contribuir para o crescimento de tumores prostáticos em roedores. Resultados preliminares do nosso grupo empregando o roedor... / Abstract: Prostate cancer is the main and the most common neoplastic disease that affects men and although it represents a common cause of morbidity and mortality, it is preventable and curable. However, the molecular pathology of this disease is complex, because besides being highly related to age, hereditary factors and androgen-dependent factors, it is also influenced by sex hormones, environmental factors, diet, immune and inflammatory responses. Recent research has shown that exposure to endocrine disruptors, presents in the environment, can cause permanent morphophysiological changes in the prostate. These substances have the potential to cause damage to the endocrine system, because they mimic steroid hormones and can affect their metabolism and act directly in the reproductive tract. Among these environmental chemicals is bisphenol A (BPA). BPA is a monomer released from plastic polymers widely used today. This substance can change prostatic histophysiology, since it mimics estrogens and compete with the receptors for these hormones. Recent studies with rodents have shown that exposure to low concentrations of BPA significantly increases the incidence and severity of prostatic cancer. Furthermore, it has been reported that BPA is able to influence the regulation of transcription of genes involved in obesity being able to promote body weight and adiposity increase. Another environmental factor potentially associated with carcinogenesis is the high-fat diet. The consumption of nutrients with a high caloric density can result in a metabolic syndrome with symptoms associated with insulin resistance, dyslipidemia, obesity and contribute to the growth of prostatic tumors in rodents. Preliminary results from our group using the gerbil rodent (Meriones unguiculatus) as a model for studies on changes in the prostate gland indicate that the high-fat diet and BPA have the potential to enhance the incidence of... / Mestre

A partir de um melhor entendimento sobre a radiossensibilidade do câncer de próstata, com a redefinição de parâmetros radiobiológicos, atualmente os esquemas hipofracionados de próstata tornaram-se um dos principais desafios da radioterapia moderna. Associado a este conhecimento, o emprego de técnicas precisas de radioterapia possibilitaram a entrega de maiores doses por fração, com manutenção da toxicidade e melhor controle de qualidade dos planos de tratamento. Pretendemos avaliar a implementação da radioterapia tridimensional computadorizada (3D-CRT) ou intensidade modulada do feixe (IMRT) utilizando o regime de hipofracionamento moderado (70 Gy em 28 frações) em pacientes com neoplasia localizada da próstata na rotina do departamento de radioterapia do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Avaliação da viabilidade técnica e do impacto financeiro na utilização da radioterapia hipofracionada na instituição. / Evaluate the implementation of computerized three-dimensional radiation therapy (3D-CRT) or intensity modulated beam (IMRT) using moderate hypofractionation schedule (70 Gy in 28 fractions) in patients with localized prostate cancer (no metastasis lymph node or distant metastasis) in routine of department of radiotherapy of the Hospital of FMRP-USP. Assessment of technical feasibility and financial impact on the use of hypofractionated radiotherapy in the institution.

O câncer de próstata é o tumor maligno mais freqüente nos homens com idade superior a 50 anos, excetuando-se os tumores cutâneos. No Brasil estima-se para o ano de 2012 cerca de 60.180 casos novos deste tipo de neoplasia. Os marcadores tumorais permitem fazer o rastreamento do câncer, o diagnóstico diferencial entre uma neoplasia benigna e maligna, a avaliação de prognóstico e o acompanhamento terapêutico, assim como a detecção da recidiva tumoral. Dentre estes marcadores tumorais, tem-se dado muito atenção para as proteínas que mediam e participam da progressão do ciclo celular. A ciclina D1 é uma proteína nuclear de vida curta que é destruída pela via da ubiquitina ATP dependente, e está envolvida na transição celular da fase do ciclo G1 (repouso) para a fase S (síntese) tanto em células normais como em células neoplásicas. A super expressão de ciclina D1 remove a regulação normal do ciclo celular causando proliferação celular descontrolada, um crescimento anormal dos tecidos e a transformação para um fenótipo neoplásico, atuando como oncogene. No presente trabalho foi estudado a expressão de ciclina D1 em adenocarcinomas de próstata, tendo como objetivo avaliar a relação desta proteína com parâmetros epidemiológicos, clínicos e histopatológicos. Adicionalmente também foi feita comparação de escore de Gleason e lateralidade tumoral entre biópsias prostáticas com agulha e de prostatectomias radicais. No ensaio para ciclina D1 foram analisados 85 casos através de imunoistoquímica (IHQ) de material proveniente de prostatectomias radicais diagnosticados com adenocarcinoma de próstata entre os anos de 2005 e 2010 em nosso serviço. O método de avaliação se utilizou de microscopia ótica comum e contagem semi-quantitativa, comparado-se a expressão com achados clínicos, epidemiológicos e histopatológicos utilizando-se Teste T de Fisher, Qui Quadrado, Mann-Whitney, Curva ROC e correlação de Spearman. Os resultados demonstraram correlação positiva de ciclina D1 com escore de Gleason (p<0,05), com volume prostático (p=0,01) e uma tendência a correlação positiva com invasão perineural (p=0,07). Não houve correlação estatística entre ciclina D1 e o aumento de PSA, assim como outros achados histopatológicos. As biópsias prostáticas com agulha apresentaram subestimação em 40% dos casos para escore de Gleason e de 62,3% dos casos para lateralidade tumoral quando comparadas a prostatectomia radical. Já que as taxas de subestimação de escore de Gleason e lateralidade tumoral são relativamente altas e visto a urgência em se padronizar novos biomarcadores para o câncer prostático, sugerimos que ciclina D1 pode ser utilizada como biomarcador em patologia cirúrgica da próstata auxiliando numa gradação histológica mais precisa em biópsias com agulha colaborando para melhor vigilância e escolha terapêutica. / Prostate cancer is the most common malignant tumor in men older than 50 years, except for skin tumors. In Brazil it is estimated for the year 2012 about 60,180 new cases of this type of neoplasm. Tumor markers allow to cancer screening, differential diagnosis between a benign and malignant, assessment of prognosis and therapeutic monitoring, and detection of tumor recurrence. Among these tumor markers, has been given much attention for proteins that mediate and participate in cell cycle progression. Cyclin D1 is a short-lived nuclear protein that is destroyed by the ATP ubiquitin dependent pathway, and is involved in the transition of cell cycle G1 phase (resting) to the S phase (synthesis) cells both in normal and neoplastic cells. The overexpression of cyclin D1 removes the normal regulation of cell cycle causing uncontrolled cell proliferation, abnormal growth of tissues and transformation to a neoplastic phenotype, acting as an oncogene. In the present work we studied the expression of cyclin D1 in prostate adenocarcinomas, and to evaluate the relationship of this protein with epidemiologic factors, clinical and histopathological features. Additionally comparison was also made of Gleason score and laterality between tumor biopsies and prostate needle radical prostatectomies. In the assay for cyclin D1 were 85 cases analyzed by immunohistochemistry (IHC) of material from radical prostatectomies diagnosed with prostate adenocarcinoma between the years 2005 and 2010 at our institution. The evaluation method utilized were light microscopy and semi-quantitative score, comparing the cyclin D1 expression with clinical, epidemiological and histopathological features using Fisher\'s exact test, chi square test, Mann-Whitney test, ROC curve and Spearman correlation. The results showed a positive correlation of cyclin D1 with Gleason score (p <0.05), prostate volume (p = 0.01) and a trend toward positive correlation with perineural invasion (p = 0.07). There was no statistical correlation between cyclin D1 and increased PSA, as well as other histopathologic features. Prostate needle biopsies showed underestimation in 40% of cases for Gleason score and 62.3% of cases for tumor laterality when compared to radical prostatectomy. Since the rates of underestimation of Gleason score and tumor laterality are relatively high and the urgency to standardize new biomarkers for prostate cancer, we suggest that cyclin D1 may be used as biomarkers in surgical pathology of the prostate assisting more accurate histological grading in needle biopsies and collaborating for better surveillance and therapeutic choice.