De études récentes suggèrent une forte relation entre susceptibilité au paludisme et réponse allergique. Des niveaux élevés d’histamine plasmatique et tissulaire ont été associés à la sévérité de la maladie chez l’homme infecté par P. falciparum et dans de nombreux modèles animaux. Histamine releasing factor (HRF), une protéine pro-inflammatoire libérant l'histamine au cours des processus allergiques, est produite par le parasite au cours des infections palustres modérées et sévères, suggérant l’implication du HRF dans l’altération des réponses immunitaires et dans la pathogenèse. Les objectifs de ce travail consistaient à évaluer le rôle de la protéine parasitaire HRF dans le développement de la réponse immunitaire et à déterminer si son expression est associée à la sévérité de la maladie en étudiant deux parasites murins, PbANKA et PbNK65, déficients pour la protéine HRF (hrfΔ). Les souris infectées avec des sporozoïtes PbANKA-hrfΔ ont montré une diminution de la fréquence du neuropaludisme associée à un déficit du développement des parasites mutants au cours du stade hépatique et à une augmentation précoce systémique d’IL-6. En outre, l'infection par les parasites PbNK65-hrfΔ est caractérisée par l’élimination du parasite conduisant à une protection durable et au développement d’une mémoire immunitaire caractérisée par une augmentation d’IL-6, une diminution de l’expression de PD-1 sur les cellules T et une amélioration de la phagocytose dépendante des anticorps, confirmant l'importance de la protéine HRF dans la virulence du parasite. HRF est le premier gène de parasite Plasmodium dont l’effet direct sur la réponse immunitaire de l’hôte est démontré. / Recent findings have raised the hypothesis that clinical susceptibility to malaria may be related to allergy-type response. In human infection with P. falciparum, as well as in murine models of malaria, increased levels of histamine have been shown to be associated with disease severity. Histamine releasing factor (HRF), shown to be implicated in the release of pro-inflammatory histamine during late-phase allergy, was demonstrated to be produced by the parasite during mild and severe malaria infections suggesting that Plasmodium HRF may affect host immune responses and contributes to the pathogenesis. The objectives of this work were to evaluate the role of Plasmodium HRF in the development of the immune response and to determine whether its expression is associated with the severity of malaria disease by studying two HRF-deficient (hrfΔ) murine parasites (PbANKA and PbNK65). Infection with PbANKA-hrfΔ sporozoites showed a decrease in the frequency of ECM due to the impairment of the development of the mutant parasites in liver stages as a consequence of the up-regulation of IL-6. Infection with PbNK65-hrfΔ parasites confirmed the importance of HRF in enhancing the virulence of the parasite. Indeed, PbNK65-hrfΔ infection results in parasite clearance leading to a long-lasting protection and immune memory as reflected by an up-regulation of IL-6, a down-regulation of PD-1 expression on T cells and in the enhancement of Ab-mediated phagocytosis. HRF is the first parasite gene which directly modulates the host immune response.

Ce projet de recherche porte sur deux problématiques différentes, cependant, elles partagent les mêmes phénomènes physiques. Il s’agit de la prédiction inverse de l’évolution temporelle du front de solidification : (1) dans les réacteurs métallurgiques à haute température et (2) dans les tissus vivants pendant la cryochirurgie. Problématique #1 : Afin de réduire l’érosion et l’agression chimique des parois internes de briques réfractaires par la matière en fusion au sein des réacteurs métallurgiques, on laisse croître par changement de phase solide/liquide une couche protectrice sur leur surface interne. Cette couche joue un rôle extrêmement important, car elle assure l’intégrité de l’installation et prolonge sa durée de vie. Toutefois, une couche protectrice trop épaisse réduit le volume utile de réacteur et diminue ainsi la production industrielle. Le défi, pour l’industriel, consiste alors à exploiter ces réacteurs tout en maintenant une couche dont l’épaisseur est optimale. L’environnement hostile qui règne au cœur du réacteur interdit toutefois les mesures directes. Les sondes qu’on y plonge sont détruites. Pour remédier à ce problème, l’industriel recourt à la simulation numérique et, plus récemment, à une approche par transfert inverse. Cette thèse présente une procédure inverse de transfert de chaleur qui permet, à partir des mesures de température non invasives provenant d’un thermocouple situé dans les parois extérieures de briques, de prédire simultanément les paramètres thermiques inconnus ainsi que l’épaisseur de la couche protectrice au sein des réacteurs métallurgiques. La technique inverse repose sur la méthode de Levenberg-Marquardt (LMM) combinée avec la méthode de Broyden (BM). La Problématique #2 aborde quant à elle la cryochirurgie. C’est une technique récente, peu invasive, qui utilise le froid extrême pour détruire les tissus indésirables tels que les tumeurs. Elle s’adresse donc à des tumeurs internes et externes. L’objectif de la cryochirurgie est de détruire les tumeurs tout en minimisant les dommages des tissus sains adjacents. La fiabilité de cette technique dépend d'un certain nombre de paramètres thermiques tels que la température de la cryosonde, les propriétés thermiques des tissus, la durée de congélation, etc. Pour y parvenir, des méthodes expérimentales et numériques ont été développées. Cependant, chaque méthode a ses propres limites. En effet, le problème majeur est associé à la méconnaissance de certains paramètres thermiques, ce qui rend l’analyse de la transmission dans les tissus biologiques difficile. Pour pallier ces limites et améliorer la technique de cryochirurgie, une approche novatrice est retenue : il s’agit du transfert de chaleur inverse. À partir de mesures thermiques de températures provenant d’un thermocouple implanté dans la tumeur, cette approche permet de prédire les paramètres inconnus tels que la perfusion sanguine et, ensuite, de déterminer l’évolution temporelle de l’interface de congélation et la distribution de la température dans le tissu.

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L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires. / Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care.

Responsabilité civile et procédures collectives, sont des termes aux effets a priori inconciliables. Pourtant, la politique juridique de la procédure collective utilise, de manière à la fois cohérente et opportuniste, la responsabilité civile, qui est alors mise au service de ses finalités et de son régime et dont l’usage se révèle fluctuant et opportuniste. Le résultat ? La mutation de la responsabilité civile. En effet, d’une part l’efficacité juridique du droit des procédures collectives fait évoluer sa fonction. Fondée sur un équilibre des intérêts, elle laprotège. D’autre part, elle fait évoluer le régime de la responsabilité civile, que se soit ses conditions de fond ou de forme. Mais pourquoi circonscrire la protection de l’intérêt à la procédure collective ? Ne peut-on pas voir dans cette fonction la direction de l’évolution de la responsabilité civile en droit des affaires ? / Civil liability and collective procedures, are terms in the effects a priori irreconcilable. Nevertheless, the legal politics of the collective procedure uses, so as to coherent and opportunist time, the civil liability, which is then put in the service of its purposes and of his regime and the use of which shows itself fluctuating and opportunist. The profit ? The mutation of the civil liability. Indeed, on one hand the legal efficiency of the law of the collective procedures makes its function evolve. Established on a balance of the interests, itprotects her. On the other hand, it develops the regime of the civil liability, that is his conditions of bottom or shape. But why to confine the protection of the interest in the collective procedure? Cannot we see in this function, the direction of the evolution of the civil liability in business law?

Les vibrations du sol induites par les activités humaines telles que, les activités industrielles, la circulation des camions et voitures, les explosions dues aux constructions ou l’exploitation de la déconstruction, atteignent souvent la limite de gêne pour les usagers et parfois la limite de nocivité. Dans les régions urbaines à forte densité et pour les bâtiments abritant des équipements sensibles, les vibrations du sol doivent être strictement contrôlées. Jusqu'à présent, de nombreuses méthodes de réduction de vibration ont été proposées, dont l'une est l'installation d'une barrière d'ondes entre les sources et les structures à protéger. Au cours des dernières décennies, l'efficacité de l'isolation des vibrations à l’aide de barrière d'ondes a été étudiée. Toutefois, il y a peu de travaux consacrés à l’influence mutuelle des paramètres du système sol-barrière sur l'efficacité de l'isolation de la barrière d'ondes, et l'optimisation de la barrière d'onde est également rare. D'autre part, l'influence des vibrations du sol, générées par les explosions durant la construction d’un nouveau tunnel, sur un tunnel avoisinant, interpelle en raison des dommages qui peuvent être produits. Jusqu'à présent, il existe peu de mesures d'atténuation globale proposées par les chercheurs et les ingénieurs concernant la réduction de vibrations dans les tunnels lors des explosions. Pour répondre à ces insuffisances, cette thèse porte sur l'étude de l'influence des différents paramètres du système sol-barrière et qualifie l'efficacité de l'isolation de la barrière d'ondes. Les paramètres clés sont identifiés, leur rôle respectif quantifié. Plus important encore, une méthode de conception d'optimisation est mise au point, dans le but de proposer la barrière qui est capable de réduire au minimum la vibration du sol en site protégé. Enfin, le comportement dynamique du tunnel existant sous les sollicitations des explosions proches est examiné. Les paramètres qui influent considérablement sur la réponse du tunnel sont mis en évidence. Deux mesures d'atténuation pratiques, concernant l'installation d'une couche de protection le long de la paroi du tunnel d’une part et des explosions à retardement (plutôt que des explosions instantanées) d’autre part, sont présentées en détails. Les recherches menées dans le cadre de cette thèse sont en mesure de fournir des éléments pour la conception optimisée de la barrière d'ondes afin de réduire les vibrations du sol en site protégé et pour la conception de mesures d'atténuation concrètes afin de protéger un tunnel existant par des explosions à proximité. / Ground vibration induced by human activity such as industrial activities, car or truck traffic, or pilling and blasting in construction or deconstruction operation, generally reaches the troublesome limit for men and occasionally attains the harmful limit. In the densely populated urban regions and buildings housing sensitive equipments, ground vibration has to be strictly controlled. Up to now, many vibration reduction methods have been proposed, one of which is the installation of wave barrier between the dynamic sources and the protected structures. Over the past decades, the vibration isolation effectiveness of wave barrier has been extensively studied. However, to the best of the writer’s knowledge, there is little study about the mutual influence of the parameters of soil-barrier system on the barrier screening efficiency, and the optimization design for wave barrier is rare as well. On the other hand, the influence of ground vibration generated by explosions on the nearby existing tunnel has attracted more and more attention due to the recent damage or even failure of tunnels. Up to now, there are few mitigation measures comprehensively proposed by researchers and engineers for the tunnel vibration reduction during explosions. To overcome those drawbacks, this dissertation focuses on the investigation of the influence of various parameters of soil-barrier system on the barrier isolation efficiency. Key parameters are identified. More importantly, an optimization design method is developed, aiming to find out the desirable barrier that is able to minimize the ground vibration in protected site. Besides, the dynamic behavior of existing tunnel under nearby explosions is examined. Parameters that significantly affect the response of tunnel are pointed out. Furthermore, two practical mitigation measures: the installation of a protective layer along the tunnel lining and time-delayed explosions (rather than instantaneous explosions), are presented with details. The research in this dissertation is able to provide a good reference for the optimization design of wave barrier in reducing ground vibration in protected site and for the design of practical mitigation measures to protect existing tunnel from nearby explosions.

Dans le monde, 58 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC). Depuis 2011, l'introduction des antiviraux à action directe a permis la guérison des infections chroniques chez la majorité des sujets traités (~95 %). Toutefois, les traitements sont coûteux et ne protègent pas contre les réinfections, d'où la nécessité de développer un vaccin prophylactique pour freiner efficacement l'épidémie du VHC. Environ 30% des primo-infections sont éliminées spontanément, représentant une occasion unique d'étudier les corrélats de l’immunité protectrice nécessaires pour le développement d’un vaccin efficace. Dans cette thèse, nous avons procédé à la définition des corrélats de l'immunité protectrice au cours des infections par le VHC primaires et subséquentes aux niveaux transcriptomique, clonotypique et fonctionnel à partir d’une cohorte d’utilisateurs de drogues par injection. Le premier objectif était de caractériser le répertoire de récepteurs des cellules T CD8 spécifique de l'épitope immunodominant et cross-réactif NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) restreint par HLA-A2 au cours d’une primo-infection aiguë progressant vers une résolution spontanée ou une infection chronique. Nous avons identifié un ensemble de treize clonotypes publics, indépendamment de l'issue de l'infection. Plusieurs clonotypes publics avaient une longue durée de vie après résolution de l’infection et ont proliféré après réinfection par le VHC. En explorant les bases de données publiques, nous avons identifié plusieurs clonotypes partagés avec d'autres épitopes viraux restreints par HLA-A2, mais ils étaient de faible fréquence et de réactivité croisée limitée, suggérant un rôle limité des lymphocytes T CD8 cross-réactifs au cours de l'infection primaire par le VHC. Le deuxième objectif était de caractériser les signatures transcriptomiques longitudinales des cellules mononucléaires du sang périphérique totaux chez huit sujets ayant spontanément résolu deux infections consécutives par le VHC. Nous avons également comparé ces signatures avec un schéma vaccinal composé d'un vecteur à adénovirus de chimpanzé suivi d'un rappel utilisant la vaccine modifiée Ankara, exprimant tout deux les protéines non-structurales du VHC. Nous avons identifié une signature transcriptomique des plasmocytes au cours d'une réinfection aiguë, absente lors de l'infection primaire et après le rappel du vaccin. La résolution spontanée est associée à une expansion rapide des cellules B mémoires spécifiques de la glycoprotéine E2 chez 3 sujets et à une augmentation transitoire des anticorps neutralisants anti- E2 chez 6 sujets. Parallèlement, il y avait une augmentation de l'étendue et de l'ampleur des lymphocytes T spécifiques du VHC chez 7 sujets. En conclusion, nous avons identifié treize clonotypes publics uniques au VHC qui ont proliféré au cours des infections primaire et secondaire. La faible fréquence des clonotypes cross-réactifs suggère qu'ils ne sont pas des déterminants majeurs de l’issue de l’infection. De plus, nous avons observé une augmentation simultanée des réponses des lymphocytes B et T spécifiques du VHC au stade aiguë précoce, suggérant un rôle des deux bras de l’immunité adaptative dans la clairance de la réinfection du VHC. Nos résultats soutiennent l'idée de combiner deux stratégies vaccinales induisant à la fois une immunité à médiation cellulaire et une immunité humorale visant à prévenir les infections chroniques par le VHC. / Worldwide, 58 million individuals are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Since 2011, the introduction of direct acting antivirals enabled the cure of chronic HCV in the majority of treated subjects (~95%). However, direct-acting antivirals treatments are expensive and do not protect against reinfection, urging the need to develop a prophylactic vaccine to efficiently curb the HCV epidemic. Around 30% of acutely infected individuals will spontaneously clear the infection, representing a unique opportunity to study the correlates of immune protection needed to develop a potent vaccine. In this thesis, we proceeded to define the correlates of protective immunity during primary and sub-sequent HCV infections at the transcriptomic, clonotypic and functional levels using longitudinal peripheral blood mononuclear cells samples collected from a cohort of people who inject drugs (PWID). The first aim was to characterize the CD8 T cell receptor repertoire specific to the immunodominant and cross-reactive HLA-A2 restricted NS3 1073-1081 (CINGVCWTV) epitope during acute HCV in PWID progressing to either spontaneous resolution or chronic infection. We identified a set of thirteen public clonotypes in HCV-infected subjects irrespective of infection outcome. Several public clonotypes were long-lived in resolvers and expanded upon reinfection. By mining publicly available data, we identified several TCR clonotypes shared with other HLA-A2 restricted epitopes, but they were of low frequency and limited cross-reactivity, suggesting that they are not major determinants of infectious outcome. The second aim was to characterize longitudinal transcriptomic signatures using total peripheral blood mononuclear cells, as well as T and B cell recall responses in eight subjects who spontaneously resolved two successive episodes of HCV infection. Furthermore, we compared the transcriptomic signatures of primary and secondary resolving HCV infections, with an HCV nonstructural protein vaccine regimen of recombinant chimpanzee adenovirus 3 vector prime followed by modified vaccinia Ankara boost. We identified a plasma cell transcriptomic signature during early acute HCV reinfection that was absent in primary infection and following HCV vaccine boost. Spontaneous resolution of HCV reinfection was associated with rapid expansion of glycoprotein E2-specifc memory B cells in 3 subjects and transient increase in E2-specific neutralizing antibodies in 6 subjects. Concurrently, there was an increase in the breadth and magnitude of HCV-specific T cells in 7 subjects. In conclusion, we identified thirteen new public CD8+ TCR clonotypes unique to HCV that expanded during acute infection and reinfection. The low frequency of crossreactive TCRs suggests that they are not major determinants of infectious outcome. Moreover, we observed a concurrent increase of HCV-specific B and T cell responses early during acute HCV reinfection at the transcriptomic and functional levels, suggesting a role for both arms of the adaptive immune response in HCV reinfection clearance. Our results support the combined T and B cell-based vaccine strategy aimed at preventing chronic HCV infections.