Au delà de son rôle métabolique essentiel, le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur dans le système nerveux central des mammifères. C’est pourquoi la neurotransmission glutamatergique, peu étudiée à cause de l’absence d’outils spécifiques, est l’objet d’un intérêt croissant pour tenter d’élucider son implication dans la physiopathologie de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression principalement caractérisés par des déficits affectifs, cognitifs, exécutifs dans lesquels le glutamate serait impliqué. Récemment, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois transporteurs vésiculaires du glutamate, nommés VGLUT1-3, a permis une approche expérimentale plus spécifique de la neurotransmission glutamatergique. Les VGLUTs diffèrent par leur distribution anatomique. En effet, les neurones VGLUT1 sont majoritairement corticaux alors que ceux exprimant VGLUT2 sont principalement sous-corticaux. VGLUT3, par contre, est retrouvé dans des neurones hétérologues à savoir sérotoninergiques, cholinergiques ou GABAergiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’étudier chez la souris la neurotransmission glutamatergique dans des modèles pharmacologiques et génétique de maladies psychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie. Il s’agit d’une part (i) de mesurer l’impact sur la neurotransmission glutamatergique de traitements aigus et chroniques par des psychotropes chez des souris sauvages et d’autre part (ii) d’une étude neurochimique et comportementale de la neurotransmissionn glutamatergique d’une lignée de souris mutantes (DAT-KO) dont l’invalidation du gène du transporteur de la dopamine en fait un modèle pertinent pour certains symptômes de la schizophrénie et de l’hyperactivité avec déficit attentionnel. Dans un premier temps, l’état de la neurotransmission glutamatergique corticale et sous-corticale a été évalué en mesurant l’expression soit des ARNm (hybridation in situ), soit des protéines (immunoautoradiographie et/ou immunofluorescence) de VGLUT1 et 2. De plus, la densité de certains sous-types de récepteurs glutamatergiques par la technique de radioliaison a été mesurée. Dans un second temps, des tests comportementaux pour mesurer l’activité locomotrice et tester les performances cognitives des souris DAT-KO ont été réalisés en réponse soit à des traitements pharmacologiques proglutamatergiques, soit en modifiant des conditions environnementales. Les résultats obtenus après traitement aigu par différents psychotropes ne révèlent pas de différence dans l’expression des ARNm et des protéines de VGLUT1 et de VGLUT2 dans l’ensemble des régions étudiées. En revanche, les résultats obtenus après un traitement chronique montrent une augmentation significative de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans des régions frontales (cortex, hippocampe) et des protéines de VGLUT1 (cortex, hippocampe, thalamus) [...]. En revanche, l’halopéridol, un antipshychotique typique n’a pas d’effet. A l’inverse, les antipsychotiques typiques et atypiques induisent une augmentation significative des ARNm de VGLUT2 dans des structures sous-corticales (noyaux thalamiques médians) et des protéines (cortex prélimbique, striatum limbique), alors que les antidépresseurs n’ont quant à eux, aucun effet. Les données obtenues avec les souris DAT-KO montrent une légère diminution de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans le cortex et des protéines de VGLUT1 dans le striatum comparée aux souris sauvages. En revanche, aucune variation dans l’expression de VGLUT2 n’a été observée entre les deux génotypes. [...] Ce travail permet de proposer les VGLUTs comme marqueurs spécifiques pour l’étude de certaines pathologies neuropsychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie et ainsi de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système glutamatergique / Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. The molecular characterization and functional three carriers vesicular glutamate, appointed VGLUT-3, allowed an experimental approach more specific glutamatergic neurotransmission. Thus, the objective of this thesis was to study in mice glutamatergic neurotransmission in pharmacological and genetic models of psychiatric diseases like depression or schizophrenia. The results obtained after chronic treatment by various psychotropic show that the molecules with an antidepressant activity increases VGLUT1 and those with an antipsychotic increase VGLUT2. The data obtained with mice invaided for the dopamine transporter (DAT-KO) show that agents proglutamatergiques reduce behavioral deficits in these mice. All these data reinforces the idea that VGLUT1 and VGLUT2 define two subsystems regulated so differencial by two major classes of psychotropic drugs and can offer the VGLUTs as specific markers for the study of certain neuropsychiatric disorders

Les résidus d'antibiotiques et de psychotropes sont déversés dans l'environnement, en conséquence d'une utilisation massive et souvent inadaptée de ces substances dans les domaines médicaux et vétérinaires et d’une métabolisation incomplète dans l’organisme. Les eaux de surface et les eaux souterraines sont les réceptacles majeurs de ces polluants et représentent également les sources d'eau utilisées pour la consommation humaine. Notre recherche s’est focalisée sur la phototransformation et l’oxydation par le chlore et le peroxyde d’hydrogène de quatre composés : deux antibiotiques et deux psychotropes : sulfaméthazine, sulfaméthoxypyridazine, amitriptyline et clomipramine). Ces deux derniers processus sont utilisés fréquemment dans les filières de traitement de l’eau.D’abord, une étude cinétique nous a permis à déterminer des constantes cinétiques. Pour chaque composé, une dégradation plus ou moins rapide a été observée suivant le procédé de photolyse ou d’oxydation employé. L’étude cinétique a été appliquée également sur des eaux naturelles pour prévoir le devenir des composés pharmaceutiques et estimer leur dégradation après photoréaction et chloration. Puis, de nombreux sous produits de chloration et de photolyse ont été identifiés par LC/MS/MS et des mécanismes réactionnels ont été proposés. / Antibiotics and psychiatrics residues are dumped into the environment due to their massive and inappropriate use in human and veterinary medicine either to an incomplete metabolism into organism. Surface waters and ground waters are the major receptacles of these pollutants and also represent sources of water used for human consumption. This study was specifically focused on photolysis of four pharmaceuticals compounds: two antibiotics and two psychiatrics (sulfamethazine, sulfamethoxypyridazine, amitriptyline and clomipramine) also on their oxidation by chlorine and hydroxyl radicals, two processes mainly used in water treatment.First, kinetic studies were conducted and rate constants were determined. For each pharmaceutical, different rates of degradation were observed depending on photolysis or oxidation process. To better assess pharmaceutical removal under water treatment conditions, an estimation of pharmaceutical removal in natural water was undertaken. Secondly, several degradation products formed during chlorination and photolysis were identified by LC/MS/MS and degradation pathways were proposed

Reproduction de : Thèse doctorat : Sciences et techniques des activités physiques et sportives : Reims : 2006. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 319-356.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 51-53. Publ. aussi en version électronique.

Ce projet de recherche porte sur les stratégies d’adaptation chez les jeunes d’origine autochtone âgés entre 9 et 12 ans habitant une communauté innue au nord du Québec, selon qu’ils se soient ou non initiés à la cigarette, l’alcool ou le cannabis. La présente étude vise à décrire puis comparer les styles d’adaptation (productif, non-productif, référence aux autres) chez des préadolescents (9 - 12 ans) autochtones (innus), garçons et filles, selon qu’ils se soient ou non initiés précocement à l’un ou l’autre des psychotropes (cigarette, alcool, cannabis).

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / La dopamine, la sérotonine et la noradrénaline sont des neurotransmetteurs dits monoaminergiques. Connus pour leur rôle dans de nombreuses fonctions cognitives, émotionnels et motrices, les récepteurs, transporteurs et autres médiateurs cellulaires des monoamines sont les cibles principales des agents pharmacologiques utilisés en psychiatrie et appelés psychotropes. Dans notre laboratoire, nous appréhendons de manière multidisciplinaire le rôle de ces neurotransmetteurs sur le comportement et la biochimie du cerveau, ainsi que l’impact des psychotropes sur les cibles cellulaires monoaminergiques susceptibles de réguler les comportements cognitifs et émotionnels chez la souris. Le test comportemental automatisé appelé H-maze, nous a permis de mesurer l’impact cognitif de plusieurs dérèglements monoaminergiques chez des souris génétiquement modifiées. Des souris déficientes en sérotonine (Tph2-KI) ou hyperdopaminergiques (DAT-KO) présentent de profondes altérations des fonctions exécutives. Grâce à la complexité du paradigme présenté dans le H-maze, nous pouvons modéliser des symptômes cognitifs observés chez l’homme (ex : persévération dans l’erreur) et restaurer de manière sélective des facultés d’apprentissage indépendamment d’autres fonctions cérébrales comme la motricité. La stimulation pharmacologique du récepteur à sérotonine 5HT2C chez la souris Tph2-KIet le blocage du transporteur de la noradrénaline NET chez la souris DAT-KO ont permis d’abolir les déficits cognitifs observés. En parallèle, nous avons étudié les fonctions de plusieurs acteurs intracellulaires régulés par les monoamines et découvert un nouveau mode d’action commun aux psychotropes appelés stabilisateurs de l’humeur. Ces derniers, le lithium, le valproate et la lamotrigine, régulent plusieurs comportements émotionnels chez la souris via une voie de signalisation dopaminergique appelée Akt/GSK3 sous la dépendance de la protéine βArrestine 2. De plus, nous montrons pour la première fois que cette voie est orchestrée par la formation d’un complexe protéique entre le récepteur D2 et le canal sodique Nav1.6, et que cette interaction serait un mécanisme cellulaire directement ciblé par le valproate et la lamotrigine. Enfin, nous avons découvert un nouveau substrat de GSK3, la protéine du X-fragile FXR1, qui pourrait participer aux effets antidépresseurs et anxiolytiques des stabilisateurs de l’humeur. Nous espérons que ces découvertes pourront contribuer au développement d’agents pharmacologiques plus efficaces et dénués d’effets secondaires. / Dopamine, serotonin and norepinephrine are monoaminergic neurotransmitters. Receptors, transporters and others monoamines compounds are involved in several brain functions such as cognition, emotions and locomotion, and are targeted by psychotropic drugs. In our research center, we focus on multidisciplinary approaches to better understand the role of monoamines on brain-regulated behavioral and biochemical processes, and on the impact of these agents on the monoamine cellular targets involved in the regulation of cognitive and emotional behaviors in mice. Using the automated behavioral test named olfactory H-maze, we measured the cognitive impact of several monoaminergic metabolic changes in mutant mice. Serotonin deficient (Tph2-KI) or hyperdopaminergic (DAT-KO) mice showed severe cognitive deficits. Thanks to the complexity of the H-maze, we were able to rescue learning and cognitive flexibility in these mice independently from others brain functions like motricity, and by targeting several extracellular monoaminergic substrates, like the serotonin 5HT2C receptor and the norepinephrine transporter. Furthermore, we investigate the cellular functions of several monoamines-regulated intracellular compounds and identified a new common action mode of psychotropic drugs mood stabilizers. We showed that lithium, valproate and lamotrigine may regulate several emotional behaviors by involving the Akt/GSK3 signaling pathway and the multifunctional scaffolding protein βarrestin 2. Thus, we show for the first time that this signaling cascade may be regulated by the formation of a protein complex composed by the D2 receptor and the voltage-gated sodium channel Nav1.6. This interaction would be a mechanism targeted by mood stabilizers valproate and lamotrigine. Finally, we found a new common substrate of GSK3 for these three mood stabilizers, the fragile X-related protein 1 (FXR1), which may participate to the regulation of mood by these agents. We hope that our works will lead to new research avenues and, in the future, to the development of more efficacy psychotropic drugs without aversive side effects.

La présente recherche s’intéresse à la qualité de l’intégration communautaire chez les personnes présentant à la fois une consommation problématique de psychotropes (CPP) et des symptômes de stress post-traumatique (SPT). La recherche tente de pallier certaines lacunes de la littérature en décrivant et comparant l’intégration communautaire (intégration physique, sociale et psychologique) de 85 adultes, hommes et femmes, présentant à la fois une CPP et des symptômes de SPT puis en étudiant l’influence de variables sociodémographiques dans la relation entre les symptômes de stress post-traumatique et l’intégration communautaire. Pour ce faire, un modèle conceptuel multidimensionnel de l’intégration communautaire, adapté de celui de Wong et Solomon (2002), a été utilisé. Les résultats démontrent que tant les hommes que les femmes présentant à la fois une CPP et des symptômes de SPT ont une intégration de faible qualité, et ce, dans les trois dimensions de l’intégration communautaire (physique, sociale, psychologique). L’intégration communautaire des hommes et des femmes qui présentent une CPP et des symptômes de SPT est comparable, à l’exception des rôles sociaux qui sont plus nombreux chez les femmes. Les variables sociodémographiques testées, soit le genre, l’état civil et le revenu, et dans une moindre mesure le niveau de scolarité, sont significativement associées à la qualité de l’intégration communautaire des personnes présentant à la fois une CPP et des symptômes de SPT. Une fois ces variables sociodémographiques contrôlées, seul le niveau de relations significatives et réciproques demeure influencé par les symptômes de SPT, plus précisément les symptômes d’autoperturbation et de stress post-traumatique. Les résultats soutiennent l’importance des programmes d’intervention favorisant l’intégration communautaire proposés aux personnes présentant à la fois une CPP et des symptômes de SPT.

L'objectif principal de ce mémoire est d'évaluer le rôle modérateur de trois traits de personnalité, soit l'estime de soi, le sentiment de cohésion, ainsi que le centre de contrôle interne sur la relation entre les conditions de l'organisation du travail et la consommation d'alcool à risque, ainsi que la consommation de médicaments psychotropes des travailleurs canadiens. Les données sur lesquelles nous nous sommes basés proviennent de l'Enquête Nationale sur la Santé de la Population (ENSP) de Statistique Canada. Celle-ci a été conduite à des intervalles de deux ans, de l’année 1994 jusqu'à l’année 2003, et comprend ainsi cinq cycles longitudinaux. Les analyses multiniveaux que nous avons effectuées nous ont permises d’identifier cinq variables des conditions de l'organisation du travail qui s’associent de manière significative à la consommation d'alcool à risque, soit l’utilisation des compétences qui augmente de 7% le risque de faire partie du groupe de consommation d’alcool à risque par un travailleur, les demandes psychologiques qui augmentent ce risque de 69%, et les travailleurs confrontés à un horaire de travail irrégulier qui consomment 61% plus d’alcool à risque que les travailleurs qui ont un horaire de travail régulier. Inversement, l’insécurité d’emploi réduit de 12% le risque de faire partie du groupe de consommation d’alcool à risque, et les travailleurs bénéficiant d’un soutien social au travail courent 5% moins de risque de consommation d’alcool à risque. Pour ce qui est des médicaments psychotropes, nos analyses multiniveaux nous ont permises d’identifier deux variables des conditions de l’organisation du travail qui y sont associées de manière significative. Il s’agit de l’utilisation des compétences qui augmente de 8% le risque de faire partie du groupe de consommation de médicaments psychotropes, alors que le nombre d’heures travaillées diminue de 1% ce risque. En ce qui concerne les traits de personnalité, l’estime de soi augmente de 17% le risque de consommation d’alcool à risque, alors que le sentiment de cohésion diminue de 1% ce risque. L’estime de soi joue un rôle modérateur faible entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation d’alcool à risque, puisque celle-ci diminue de 3% l’effet pathogène des demandes physiques imposées sur les travailleurs sur leur consommation d’alcool à risque. Pour ce qui est des médicaments psychotropes, nos résultats indiquent que l’estime de soi diminue de 4% le risque de consommation de médicaments psychotropes, le centre de contrôle interne diminue de 9% ce risque, et le sentiment de cohésion quant à lui, diminue ce risque de 3%. D’ailleurs, aucun trait de personnalité ne joue un rôle modérateur entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation de médicaments psychotropes. / The main objective of this master's thesis is to determine the moderator effect of personality traits (self esteem, sens of cohesion, sens of control) on the relationship between work organization conditions, and risky alcohol consumption, as well as psychotropic medication consumption by canadian workers. In order to conduct our project, we relied on data that came from five cycles of the National Population Health Survey (NPHS). This survery was conducted at a two year interval, spanning from the year 1994 until 2003, and includes five longitudinal cycles. The multilevel analyis we performed, allowed us to identify five work organization conditions that increase the risk of risky alcohol consumption.Skill utilisation increases by 7% the risk of being part of a risky alcohol consumption group, while psychological demands increase risky alcohol consumption by 69%, and workers confronted to an irregular work schedule consume 61% more risky alcohol. However, job insecurity decerases by 12% the risk of being part of a risky alcohol consumption group, and workers that enjoy social support at work have a 5% lesser risk of being part of a risky alcohol consumption group. As for psychotropic medications consumption, our multilevel analysis allowed us to identify two work organization conditions that are associated in a significant manner to the psychotropic medication consumption. Skill utilisation at work increases by 8% the risk of being part of a pscyhotropic medication consumption group, while the number of hours worked decreases by 1% the risk of being part of a psychotropic medication consumption group. As for personnality traits, our results indicate that self esteem increases by 17% the risk of risky alcohol consumption, while sense of cohesion decreases by 1% this risk. In addition, self esteem plays a moderator role by diminuishing by 3% the pathologic impact of physical demands at work on risky alcohol consumption. Concerning psychotropic medications consumption, our results indicate that self esteem diminuishes by 4% the risk of psychotropic medications consumption, sense of control diminuishes by 9% the risk of psychotropic medications consumption, and sense of cohesion diminuishes by 3% this risk. In addition, none of the personnality traits plays a moderator role between work’s organization’s conditions and psychotropic medications consumption.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.