La présente étude s'intéresse aux jeunes adultes ayant vécu avec un parent dépendant aux substances psychoactives (SPA). Elle examine plus particulièrement les difficultés rencontrées par ces enfants, les stratégies d'adaptation qu'ils ont mises en place ainsi que leur appréciation de l'efficacité de ces dernières. Les études démontrent que les enfants ayant un parent dépendant aux SPA vivent des conséquences importantes sur le plan personnel, familial et social associées à la consommation abusive de leur parent. Les études effectuées auprès de proches des personnes dépendantes démontrent également que ces derniers utilisent différentes stratégies afin de diminuer leur inconfort en lien avec la dépendance. Par contre, à ce jour, peu d'études se sont intéressées aux stratégies d'adaptation mises en place par les enfants dont un parent est dépendant aux SPA. En utilisant le modèle théorique Stress-Strain-Coping-Support (Orford et al. 2010), cette étude a examiné les stratégies d'adaptation utilisées par les enfants ayant un parent dépendant. Un devis qualitatif basé sur huit entrevues individuelles semi-dirigées a été réalisé. Les résultats démontrent que les enfants ayant grandi avec un parent dépendant ont rencontré plusieurs difficultés en lien avec la consommation de leur parent telles qu'une somatisation, un sentiment d'abandon et d'insécurité, un sentiment de responsabilité, une aversion pour la consommation de SPA, etc.. Pour composer avec ces difficultés, ils ont eu recours à différentes stratégies d'adaptation basées sur les émotions pour certains, et sur l'action pour d'autres. Par ailleurs, les résultats indiquent que leur perception de la situation a un impact sur leur évaluation des difficultés rencontrées ainsi que sur les stratégies d'adaptation utilisées.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 55-59.

Malgré la fréquence d’utilisation des psychotropes chez les personnes plus âgées et leur propension aux événements indésirables liés aux médicaments, peu d’études se sont intéressées au respect des règles de bon usage des psychotropes dans cette population. L’objectif de ce travail était d’évaluer les modalités d’utilisation des psychotropes et le respect des recommandations de bon usage publiées en France. Deux types de population ont été inclus : un échantillon clinique constitué de patients âgés d’au moins 65 ans hospitalisés dans deux Pôles de psychiatrie à Bordeaux, et un échantillon de la population générale âgée d’au moins 65 ans, à partir d’une base de données de l’assurance maladie française. En population clinique, les règles de bon usage étaient plutôt bien respectées, avec, pour les benzodiazépines, la prescription d’une produit à demi-vie courte dans près de trois quarts des prescriptions et une posologie adéquate dans près de deux tiers des cas. Toutefois, un arrêt de traitement n’était jamais prévu dès l’initiation du traitement et le rythme de prescription était discontinu dans seulement un tiers des cas. Dans la population générale âgée, la durée et la surveillance biologique des traitements antidépresseurs étaient conformes chez moins de 20% des sujets, alors que près des trois quarts des sujets initiant un traitement par benzodiazépine recevaient une durée adéquate. En revanche moins de la moitié des délivrances concernaient une benzodiazépine anxiolytique à demi-vie courte. L’étude de l’impact de la publication des recommandations n’a pas montré qu’elle permettait une amélioration de l’utilisation des psychotropes. Il est nécessaire d’accompagner la publication des recommandations d’autres mesures, afin d’insister sur le bon usage des psychotropes, notamment la durée nécessaire de traitement antidépresseur et le choix d’un anxiolytique à demi-vie courte. / Despite a high frequency of use and a tendency to present with adverse events of drugs, few studies assessed compliance with guidelines related to proper use of psychotropic drugs in the older population. The aim was to assess the patterns of psychotropic drugs use in this population, as well as the compliance with French guidelines. Two population samples were included, a clinical sample of older psychiatric inpatients and a sample of the older general population using claims database of the national health insurance. In clinical population, compliance with guidelines was rather good, with prescription of a short half-life benzodiazepine in nearly three quarters of prescriptions and adequate dosage in nearly two third of cases. However, treatment discontinuation was never specified at the time of treatment initiation and rhythm of prescription was discontinuous in only one third of cases. In the older general population, duration of antidepressant treatment and biological monitoring was appropriate in only 20 % of patients, whereas nearly three quarters of subjects initiating a benzodiazepine treatment were treated over an appropriate duration. However, less than half of them had received a benzodiazepine anxiolytic of short half-life. The assessment of the impact of practice guidelines publication found no improvement of psychotropic drugs use. Other interventions should accompany guidelines publication in order to underline the importance of proper use of drugs, particularly antidepressant treatment duration and use of short half-life benzodiazepine drugs.

L’admission en centre d’hébergement est une étape de vie déterminante qui entraîne plusieurs conséquences chez l’aîné atteint de démence. Le but de cette étude descriptive quantitative était de décrire les comportements, l’état mental et l’utilisation des médicaments psychotropes chez les aînés atteints de démence nouvellement admis en centre d’hébergement. Les modèles conceptuels de Lawton et d’Inouye et Charpentier ont servi de guide à cette recherche. À partir d’un échantillon accidentel composé de dix aînés atteints de démence nouvellement admis en centre d’hébergement dans le dernier mois, des entrevues individuelles, des observations directes, des entretiens avec des membres du personnel et de la famille ainsi que des consultations dans les dossiers de chaque participant ont été réalisées. Les résultats ont révélé des prévalences élevées en ce qui concerne les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD), le delirium et l’utilisation de médicaments psychotropes. Bien que l’admission en centre d’hébergement ne puisse expliquer à elle seule ces résultats, ces trois éléments doivent dorénavant faire partie intégrante de l’évaluation initiale de l’infirmière et être intégrés dans les programmes d’admission en milieu de soins de longue durée. Le but étant d’améliorer le processus de transition ainsi que la qualité des soins prodigués à cette clientèle vulnérable. / L’admission en centre d’hébergement est une étape de vie déterminante qui entraîne plusieurs conséquences chez l’aîné atteint de démence. Le but de cette étude descriptive quantitative était de décrire les comportements, l’état mental et l’utilisation des médicaments psychotropes chez les aînés atteints de démence nouvellement admis en centre d’hébergement. Les modèles conceptuels de Lawton et d’Inouye et Charpentier ont servi de guide à cette recherche. À partir d’un échantillon accidentel composé de dix aînés atteints de démence nouvellement admis en centre d’hébergement dans le dernier mois, des entrevues individuelles, des observations directes, des entretiens avec des membres du personnel et de la famille ainsi que des consultations dans les dossiers de chaque participant ont été réalisées. Les résultats ont révélé des prévalences élevées en ce qui concerne les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD), le delirium et l’utilisation de médicaments psychotropes. Bien que l’admission en centre d’hébergement ne puisse expliquer à elle seule ces résultats, ces trois éléments doivent dorénavant faire partie intégrante de l’évaluation initiale de l’infirmière et être intégrés dans les programmes d’admission en milieu de soins de longue durée. Le but étant d’améliorer le processus de transition ainsi que la qualité des soins prodigués à cette clientèle vulnérable.

En raison du phénomène lié au vieillissement de la population, on note un accroissement du nombre des aînés atteints de démence présentant des symptômes comportementaux de la démence (SCD) en centres d'hébergement et de soins de longue durée (CHSLD). La prise de décision relative à l'administration des psychotropes PRN (pro re nata, au besoin) constitue l'un des enjeux faisant partie de la démarche clinique des infirmières lors des SCD. Encore aujourd'hui, la médication demeure l'intervention la plus utilisée lors de SCD. Ce projet de recherche a pour but de décrire les facteurs qui influencent le comportement associé à la prise de décision des infirmières d'administrer les psychotropes PRN lors de l'apparition des SCD chez les aînés atteints de démence en CHSLD. Les résultats, soutenus par la théorie du comportement planifié (Fishbein & Ajzen, 1975), révèlent que la prise de décision des infirmières est influencée non seulement par leurs attitudes (cognitives, affectives et conatives), leurs normes sociales et leur perception de contrôle, mais aussi par la structure organisationnelle des milieux de soins. Les recherches futures devraient tenter d'explorer, en plus des attitudes et de la perception de contrôle, d'autres variables touchant l'infirmière telles que le climat organisationnel et les normes subjectives du milieu de soins comme étant des sources d'influence lors de la prise de décision d'administrer les psychotropes PRN.

Les personnes âgées souffrant de troubles neurocognitifs majeurs (TNCM) seraient davantage vulnérabilisées par les maladies chroniques et plus exposées à la prise concomitante de médicaments (polypharmacie). Elles seraient par conséquent plus à risque d'issues de santé défavorables associées à cette polypharmacie. Les psychotropes sont souvent utilisés pour atténuer les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence, bien que leur efficacité n'ait pas été démontrée avec évidence et malgré les risques d'effets indésirables qu'ils présentent. La prise de médicaments anticholinergiques soulève également des préoccupations en raison de leur effet cognitif potentiel. L'objectif de l'étude est d'établir, chez les aînés vivant en collectivité entre 2015 et 2018, si une variation du nombre de médicaments réclamés, et plus spécifiquement des médicaments psychotropes et anticholinergiques, est observée suite au diagnostic d'un TNCM. Nous avons réalisé une étude de cohorte populationnelle rétrospective à l'aide des données administratives du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec (SISMACQ), dans le but de comparer l'usage de médicaments l'année précédant et l'année suivant le diagnostic. Le groupe TNCM (n= 12 167) inclut les personnes âgées de 66 ans et plus ayant reçu un diagnostic de TNCM en 2016-2017. Des aînés sans atteinte cognitive ont été sélectionnés afin de former le groupe contrôle (n= 88 729), qui permet de tenir compte de l'effet du temps sur l'usage de la médication. La variation du nombre de médicaments réclamés suite au diagnostic, ainsi que celle de la prévalence de l'utilisation de médicaments psychotropes et anticholinergique sont été estimées à l'aide de la méthode des doubles différences. Dans le groupe TNCM, le nombre moyen de médicaments réclamés est de 9,5 l'année précédant le diagnostic et augmente de 1,25 au cours de l'année suivant le diagnostic, en excluant les traitements anti-Alzheimer. En comparaison, 8,5 médicaments sont réclamés en moyenne la première année dans le groupe contrôle et ce nombre augmente de 0,45 médicament l'année suivante. La différence moyenne ajustée entre ces variations est de 0,81 (IC[indice 95%]: 0,74; 0,87) médicaments. Une hausse de la prévalence de l'utilisation de certaines classes de médicaments est observée suite au diagnostic : antipsychotiques : 13,2 % (12,5; 13,9); antidépresseurs : 7,1 % (6,5; 7,7); médicaments anticholinergiques : 3,8 % (3,1; 4,6). Aucune cessation de classe de médicaments particulière n'a été mise en évidence lors de nos analyses. L'établissement du diagnostic d'un TNCM est associé à une hausse de la polypharmacie au cours de l'année subséquente. Cette variation est en partie causée par une augmentation de la prescription d'antipsychotiques et d'antidépresseurs. / Older adults with major neurocognitive disorders (MNCD) are more affected by chronic diseases and more exposed to polypharmacy. They are therefore at greater risk of adverse health outcomes associated with concomitant use of medications. Psychotropic medications are often prescribed to alleviate the behavioral and psychological symptoms of dementia, although their efficacy has not been clearly demonstrated and despite the risks of adverse effects. There are also concerns about the use of anticholinergic medications because of their potential cognitive effect. The objective of the study is to determine whether a change in the number of medications claimed, and more specifically psychotropic and anticholinergic medications, is observed following the diagnosis of a MNCD, among community-dwelling older adults between 2015-2018. We conducted a retrospective population-based cohort study using administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System (QICDSS) to compare medications claimed in the year before and the year after diagnosis. The MNCD group (n= 12,167) included adults aged 66 years and older with a diagnosis of MNCD in 2016-2017. Older adults without MNCD were selected to form the control group (n=88,729), which allows for the effect of time on medication use. The change in the number of medications claimed following diagnosis, as well as the change in the prevalence of use of psychotropic and anticholinergic medications, was estimated using the difference-in-difference method. In the MNCD group, the average number of medications claimed was 9.5 in the year before the diagnosis and increased by 1.25 during the year following diagnosis, excluding anti-Alzheimer's treatments. In the control group, the average number of medications was 8.5 and an increase of 0.45 medication was observed during the following year. The adjusted mean difference between these variations was 0.81 (95% CI: 0.74; 0.87) medication. Using the difference-in-difference method, we observed an increase in the prevalence of use of antipsychotics [13.2% (12.5; 13.9)], antidepressants [7.1% (6.5; 7.7)], and anticholinergic medications [3.8% (3.1; 4.6)]. No significant pattern of medication discontinuation was identified in our analyses. The diagnosis of MNCD is associated with an increase of polypharmacy in the subsequent year. This change is driven in part by an increase of antipsychotic and antidepressant claims.

Cette thèse a pour but de mieux comprendre le recours aux médicaments psychotropes chez les enfants hébergés en Centre jeunesse, une population qui compte parmi les plus médicalisées. Afin d’y parvenir, les caractéristiques sociodémographiques, anamnestiques et psychopathologiques des enfants placés qui reçoivent des psychopharmacoprescriptions ont été analysées. L’échantillon se compose de 101 enfants de 6 à 12 ans placés en foyer de groupe ou centre de réadaptation, dont 71 recevant des médicaments psychotropes. Les données ont été obtenues par le biais de questionnaires remplis par les éducateurs, par une entrevue semi-structurée réalisée auprès des enfants et une analyse du dossier. Sur le plan de la structure, cet ouvrage comprend une introduction, quatre articles et une conclusion. Le premier article comporte une recension des écrits sur l’usage de la psychopharmacothérapie chez les jeunes placés dans les services de la protection de la jeunesse. Il a été constaté que les taux de prescriptions peuvent varier entre 13% et 77%, selon le type de placement et les régions à l’étude. La symptomatologie des enfants placés qui reçoivent des médicaments psychotropes est caractérisée par des problèmes extériorisés et des troubles psychotiques. Les corrélats du recours à la prescription concernent à la fois la sévérité du tableau clinique, mais aussi le type et l’instabilité du placement, l’âge et le sexe de l’enfant ainsi que la formation des intervenants. Enfin, les écrits recensés font état de l’influence des neurosciences dans les milieux médicaux sur les décisions de prescrire. Le deuxième article présente la prévalence des psychopharmacoprescriptions chez les enfants de 6 à 12 ans placés hors d’un milieu familial. Les résultats indiquent que 70,3% des jeunes reçoivent au moins une prescription, le plus souvent signées par des médecins spécialistes. La plupart se composent de psychostimulants et d’antipsychotiques atypiques, prescrits pour des troubles de l’attention avec hyperactivité. Le troisième article cherche à préciser les caractéristiques sociodémographiques et anamnestiques des enfants placés qui prennent des médicaments psychotropes. Les résultats indiquent que les sujets médicamentés et non médicamentés ont vécu des stresseurs psychosociaux similaires. Par contre, les enfants placés qui reçoivent une psychopharmacothérapie ont été retirés de leur milieu familial à un plus jeune âge. Le quatrième article consiste à cibler leur portrait psychopathologique et à connaître leur niveau de fonctionnement global. Il s’intéresse également aux connaissances et aux perceptions des éducateurs sur la psychopharmacothérapie. Les résultats révèlent que les enfants médicamentés ont plus souvent un diagnostic de trouble mental inscrit à leur dossier. Selon les éducateurs, ils présentent davantage de problèmes extériorisés et intériorisés. À partir de données autorévélées, aucune distinction ne peut être établie entre les sujets, puisque les uns et les autres rapportent un niveau comparable de symptômes et de signes diagnostiques. Enfin, les symptômes de stress post-traumatique et l’opinion favorable des éducateurs sur la psychopharmacothérapie constituent des prédicteurs significatifs de la probabilité de recourir à un traitement médicamenteux. En conclusion, l’apport des résultats de cette recherche est analysé à la lumière des études antérieures. Les retombées cliniques sont discutées et des pistes de recherche futures sont suggérées. . / Summary The present thesis aims to better understand the use of psychotropic medication among children in foster care, a population, which appears to be particularly subject to psychopharmacotherapy. In order to achieve this goal, the sociodemographic, anamnestic and psychopathological characteristics of children who receive psychopharmacotherapy will be analyzed. The sample consists of 101 children in care, including 71 children receiving psychotropic medications. These data were obtained through questionnaires completed by the educators responsible for these youths. In terms of structure, this work of research consists of an introduction, four articles, and a conclusion. The first article includes a review of the literature on the use of psychopharmacotherapy in children placed in youth protection care. It has been found that prescription rates can vary between 13% and 77%, depending on the type of placement and geographical areas studied. The symptomatology of children receiving psychotropic medication is mainly characterized by externalizing problems and psychotic disorders. The correlates of prescription rates involve the severity of the clinical portrait, the type and instability of placement, child age and gender, and workers’ training. Finally, the literature review shows the influence of neuroscience on the medical community’s decisions to prescribe. The second article presents the prevalence of psychopharmacological prescriptions in children ages 6 to 12 years, who are placed in foster group homes or rehabilitation centers. It also identifies the classes of molecules used, the reasons for prescribing and the training of the prescribing physician. The results indicate that 70.3% of young people receive at least one prescription, most often signed by specialized physicians. These data mostly consist of psycho-stimulant and antipsychotic drugs prescribed for Attention Deficit Disorder with Hyperactivity (ADHD). The third article seeks to identify the sociodemographic and anamnestic characteristics of children receiving psychotropic medication. Medicated youths (n = 71) were compared to non-medicated ones (n = 30). The results indicate that both groups experienced psychosocial stressors prior to their placement. However, foster children who received psychopharmacotherapy were removed from their home at a younger age, and experienced more family life changes before the age of 6, in comparison to non-medicated children. The fourth article aimed to target the psychopathology portrait of children receiving psychotropic medication, and to clarify their overall level of functioning. It also focuses on educators’ knowledge and perceptions of psychopharmacotherapy. The results showed that medicated had a mental disorder diagnosis recorded in their files more often than non-medicated children. As perceived by educators, these children had more externalized and internalized problems. However, according to self-reported data, no distinction can be made between medicated and non-medicated children, since both groups reported comparable levels of symptoms and diagnostic signs. Finally, the results indicate that post-traumatic stress symptoms and educators’ favorable opinion concerning pharmacotherapy are significant predictors of the probability of medication use. In conclusion, the inputs of these research findings are analyzed in light of previous studies. The clinical implications are discussed and future research directions will be suggested

Les objectifs de ce travail étaient d’évaluer la prévalence vie entière des traitements à visée psychotrope et les caractéristiques associées à cet usage dont l’adéquation avec l’existence de troubles psychiatriques. Les travaux ont été réalisés à partir des données issues de l’enquête Santé Mentale en Population Générale sur un échantillon de 36 785 adultes représentatifs de la population générale française. Un tiers des sujets a rapporté avoir fait usage d’au moins un traitement psychotrope au cours de la vie. L’inadéquation diagnostic-traitement est retrouvée dans le sens « usage en l’absence de trouble psychiatrique » aussi bien que dans le sens « absence d’usage en présence de trouble identifié ». Ainsi, seul un tiers des sujets avec un diagnostic de trouble dépressif récurrent a fait usage d’un traitement antidépresseur ou thymorégulateur. Concernant l’utilisation de traitements alternatifs, seuls 1,3 % des personnes rapportent un usage de traitement homéopathique à visée psychotrope. Ces traitements sont principalement utilisés par des personnes présentant un trouble anxieux en association avec un traitement psychotrope conventionnel. Des études ultérieures documentant l’ensemble des traitements à visée psychotrope utilisé dans le traitement des symptômes psychiques permettraient d’affiner les résultats sur l’adéquation diagnostic-traitement et d’estimer le nombre de sujets évitant le recours aux traitements conventionnels par l’utilisation d’alternatives thérapeutiques. / The aims of this work were to assess the lifetime prevalence of psychotropic drug use and the characteristics associated with use, particularly the congruence with psychiatric diagnoses. The studies were performed using the database from the survey Mental Health in the General Population including 36 785 persons representative of the French general population. One out of three subjects reported a lifetime use of psychotropic treatment. The non-congruence between diagnosis and psychotropic drug was observed in the pattern “use without psychiatric disorders” as well as in the pattern “no use with psychiatric disorders”. So, only one out of three persons with recurrent major depressive disorder reported having used an antidepressant or a mood stabilizer. Regarding complementary and alternative medicine use, only 1,3% of persons reported use of homeopathic treatment for psychiatric symptoms. These treatments were mainly used by persons with anxiety symptoms in association with conventional psychotropic drugs. Further studies assessing the all the treatments used for psychiatric symptoms would allow to refine the results on the congruence between diagnosis and psychotropic drug and to estimate the number of persons avoiding use of conventional psychotropic drugs by using complementary and alternative medicine.

Le système nerveux central est un organe privilégié et protégé, notamment grâce à l’existence des barrières histologiques entre le sang et les tissus nerveux. La barrière-hémato encéphalique (BHE) et la barrière hémato-rétinienne (BHR) séparent respectivement le parenchyme cérébral et la rétine des composés contenus dans l’espace vasculaire, grâce à l’expression de jonctions serrées et de transporteurs membranaires permettant une régulation spécifique des échanges entre le sang et le parenchyme nerveux. Ce travail a porté sur l’étude d’un nouveau transporteur de cations organiques mis en évidence fonctionnellement à la BHE de la souris. Ce transporteur appartenant très probablement à la superfamille des solute carrier (SLC), fonctionne comme un antiport proton. Actuellement, sa présence ne peut être démontrée que de façon fonctionnelle car son identité moléculaire est encore inconnue. Cet antiport proton constitue un nouvel acteur de la perméabilité cérébrale et ouvre une nouvelle voie d’accès au cerveau. Nous nous sommes tout d’abord attachés à approfondir les connaissances fonctionnelles de ce transporteur en étudiant de nouveaux substrats et tissus d’expression. Le transport cérébral de psychotropes a été étudié in vivo par la technique de perfusion carotidienne in situ chez la souris et in vitro grâce à une lignée de cellules endothéliales cérébrales humaines immortalisées (hCMEC/D3). Nous avons démontré que la haute perméabilité cérébrale de la cocaïne fait intervenir à la fois une diffusion passive et surtout une diffusion médiée par un antiport proton. La vitesse d’entrée des substances d’abus dans le cerveau est associée à un plus fort risque d’addiction et fait de ce transporteur un nouvel acteur critique de la régulation du passage cérébral. En effet, d’autres substances comme la nicotine et certaines amphétamines comme le MDPV et l'ecstasy sont également des substrats de cet antiport. Ce transporteur apparaît comme une cible pharmacologique potentielle dans la prise en charge de toxicomanies. Malgré la diversité chimique et pharmacologique d’interactions des composés avec cet antiport, les concentrations nécessaires pour l’inhiber dépassent celles retrouvées dans le sang. Pour aider l’identification d’inhibiteurs sélectifs et efficaces nous avons développé un modèle pharmacophorique d’inhibiteurs du transporteur à partir de données générées in vitro et de l’approche FLAPpharm. Ce modèle semble prédictif de nouveaux composés pouvant constituer de meilleurs inhibiteurs de ce transporteur. L’étude des échanges in vivo au niveau du tissu nerveux nous a menés à étudier l’impact de transporteurs ABC et de l’antiport-proton au niveau cérébral et rétinien à l’aide de substances spécifiques ou de substrats mixtes comme le vérapamil. L’antiport proton est fonctionnel au niveau de la BHR et transporte notamment la clonidine, le DPH et le vérapamil. Cependant, dans le cas d’un substrat mixte P-gp et SLC (ex : vérapamil), ce transport d’influx n’est visible à la BHE que lorsque la P-gp est neutralisée. Au contraire, à la BHR l’influx lié à cet SLC est visible naturellement. L’impact de la P-gp à la BHR étant 6.3-fois plus faible ce processus est probablement moins masqué. Cette étude illustre la difficulté actuelle de prédire l’impact fonctionnel d’un transporteur pour des substrats multi-spécifiques et l’existence d’une priorisation du transport. Enfin, nous avons essayé d’identifier l’antiport proton au niveau moléculaire par une méthode de photo-activation à l’aide d’un composé adapté. Cette méthode s’est avérée efficace pour fixer une molécule sur le transporteur, permettant par la suite de l’isoler plus facilement. En conclusion, ce travail a permis de mettre en évidence l’importance de l’antiport proton dans la distribution cérébrale de psychotropes et d’ouvrir de nouvelles perspectives dans l’addiction et la compréhension du transport de substrats multi-spécifiques. / The central nervous system is a privilege organ protected by histological barriers between the blood and the nervous tissue. The blood-brain barrier (BBB) and the blood-retinal barrier (BRB) separate cerebral parenchyma and retina from the circulating blood and both express tight junctions and membrane transporters, allowing a precise regulation of the exchanges between the blood and nervous tissues. We studied a new cationic transporter functionally evidenced at the mouse BBB. This molecularly unknown transporter belong to the solute carrier super family (SLC) and is a proton antiporter. It could constitute a new actor in the cerebral permeability and may be a new brain access pathway. First, we worked on the functional identification studying new substrates and new localization. Psychotropic brain transport was studied in vivo by brain in situ perfusion on mouse and in vitro with human immortalized endothelial cells (hCMEC/D3). We showed that cocaine brain entry depends on passive diffusion but also mainly on a proton antiporter. Brain entry rate of drugs of abuse is associated with modulation of addiction liability, making this transporter a new component of brain entry of cocaine, and also nicotine and some amphetamines such as ecstasy and MDPV. This proton antiporter appears to be a new potential target in addiction. Various chemical entities interact with this transporter; however concentrations used to inhibit the transporter are much higher than the one possibly found in the blood. In order to help find or design new selective and potent inhibitors, we developed a pharmacophore model of the proton antiporter inhibitors using in vitro data and the FLAPpharm approach. The model predicts well new possible inhibitors of this transporter. We also studied the impact of the ABC transporters and the proton antiporter at the BBB and the BRB using specific or multi-specific substrates such as verapamil. The proton antiporter is functionally expressed at the BRB and transports clonidine, DPH and verapamil. However, for the multi-specific (P-gp and SLC) compound verapamil, influx transport by the proton antiporter is visible at the BBB only when P-gp efflux is neutralized. On the contrary, at the BRB, the proton antiporter influx is always visible. This is certainly due to the lower impact (by 6.3 fold) of P-gp at the BRB compared to the BBB. These results show the difficulty to predict the functional impact of a transporter for multi-specific compounds and a probable transport prioritization. Finally we worked on the molecular identification of the proton antiporter using a photolabeling method. This work evidenced the importance of the proton antiporter in the brain distribution of psychotropic and drugs of abuse and opened toward new perspectives in addiction and transport comprehension.

Le système nerveux central est un organe privilégié et protégé, notamment grâce à l’existence des barrières histologiques entre le sang et les tissus nerveux. La barrière-hémato encéphalique (BHE) et la barrière hémato-rétinienne (BHR) séparent respectivement le parenchyme cérébral et la rétine des composés contenus dans l’espace vasculaire, grâce à l’expression de jonctions serrées et de transporteurs membranaires permettant une régulation spécifique des échanges entre le sang et le parenchyme nerveux. Ce travail a porté sur l’étude d’un nouveau transporteur de cations organiques mis en évidence fonctionnellement à la BHE de la souris. Ce transporteur appartenant très probablement à la superfamille des solute carrier (SLC), fonctionne comme un antiport proton. Actuellement, sa présence ne peut être démontrée que de façon fonctionnelle car son identité moléculaire est encore inconnue. Cet antiport proton constitue un nouvel acteur de la perméabilité cérébrale et ouvre une nouvelle voie d’accès au cerveau. Nous nous sommes tout d’abord attachés à approfondir les connaissances fonctionnelles de ce transporteur en étudiant de nouveaux substrats et tissus d’expression. Le transport cérébral de psychotropes a été étudié in vivo par la technique de perfusion carotidienne in situ chez la souris et in vitro grâce à une lignée de cellules endothéliales cérébrales humaines immortalisées (hCMEC/D3). Nous avons démontré que la haute perméabilité cérébrale de la cocaïne fait intervenir à la fois une diffusion passive et surtout une diffusion médiée par un antiport proton. La vitesse d’entrée des substances d’abus dans le cerveau est associée à un plus fort risque d’addiction et fait de ce transporteur un nouvel acteur critique de la régulation du passage cérébral. En effet, d’autres substances comme la nicotine et certaines amphétamines comme le MDPV et l'ecstasy sont également des substrats de cet antiport. Ce transporteur apparaît comme une cible pharmacologique potentielle dans la prise en charge de toxicomanies. Malgré la diversité chimique et pharmacologique d’interactions des composés avec cet antiport, les concentrations nécessaires pour l’inhiber dépassent celles retrouvées dans le sang. Pour aider l’identification d’inhibiteurs sélectifs et efficaces nous avons développé un modèle pharmacophorique d’inhibiteurs du transporteur à partir de données générées in vitro et de l’approche FLAPpharm. Ce modèle semble prédictif de nouveaux composés pouvant constituer de meilleurs inhibiteurs de ce transporteur. L’étude des échanges in vivo au niveau du tissu nerveux nous a menés à étudier l’impact de transporteurs ABC et de l’antiport-proton au niveau cérébral et rétinien à l’aide de substances spécifiques ou de substrats mixtes comme le vérapamil. L’antiport proton est fonctionnel au niveau de la BHR et transporte notamment la clonidine, le DPH et le vérapamil. Cependant, dans le cas d’un substrat mixte P-gp et SLC (ex : vérapamil), ce transport d’influx n’est visible à la BHE que lorsque la P-gp est neutralisée. Au contraire, à la BHR l’influx lié à cet SLC est visible naturellement. L’impact de la P-gp à la BHR étant 6.3-fois plus faible ce processus est probablement moins masqué. Cette étude illustre la difficulté actuelle de prédire l’impact fonctionnel d’un transporteur pour des substrats multi-spécifiques et l’existence d’une priorisation du transport. Enfin, nous avons essayé d’identifier l’antiport proton au niveau moléculaire par une méthode de photo-activation à l’aide d’un composé adapté. Cette méthode s’est avérée efficace pour fixer une molécule sur le transporteur, permettant par la suite de l’isoler plus facilement. En conclusion, ce travail a permis de mettre en évidence l’importance de l’antiport proton dans la distribution cérébrale de psychotropes et d’ouvrir de nouvelles perspectives dans l’addiction et la compréhension du transport de substrats multi-spécifiques. / The central nervous system is a privilege organ protected by histological barriers between the blood and the nervous tissue. The blood-brain barrier (BBB) and the blood-retinal barrier (BRB) separate cerebral parenchyma and retina from the circulating blood and both express tight junctions and membrane transporters, allowing a precise regulation of the exchanges between the blood and nervous tissues. We studied a new cationic transporter functionally evidenced at the mouse BBB. This molecularly unknown transporter belong to the solute carrier super family (SLC) and is a proton antiporter. It could constitute a new actor in the cerebral permeability and may be a new brain access pathway. First, we worked on the functional identification studying new substrates and new localization. Psychotropic brain transport was studied in vivo by brain in situ perfusion on mouse and in vitro with human immortalized endothelial cells (hCMEC/D3). We showed that cocaine brain entry depends on passive diffusion but also mainly on a proton antiporter. Brain entry rate of drugs of abuse is associated with modulation of addiction liability, making this transporter a new component of brain entry of cocaine, and also nicotine and some amphetamines such as ecstasy and MDPV. This proton antiporter appears to be a new potential target in addiction. Various chemical entities interact with this transporter; however concentrations used to inhibit the transporter are much higher than the one possibly found in the blood. In order to help find or design new selective and potent inhibitors, we developed a pharmacophore model of the proton antiporter inhibitors using in vitro data and the FLAPpharm approach. The model predicts well new possible inhibitors of this transporter. We also studied the impact of the ABC transporters and the proton antiporter at the BBB and the BRB using specific or multi-specific substrates such as verapamil. The proton antiporter is functionally expressed at the BRB and transports clonidine, DPH and verapamil. However, for the multi-specific (P-gp and SLC) compound verapamil, influx transport by the proton antiporter is visible at the BBB only when P-gp efflux is neutralized. On the contrary, at the BRB, the proton antiporter influx is always visible. This is certainly due to the lower impact (by 6.3 fold) of P-gp at the BRB compared to the BBB. These results show the difficulty to predict the functional impact of a transporter for multi-specific compounds and a probable transport prioritization. Finally we worked on the molecular identification of the proton antiporter using a photolabeling method. This work evidenced the importance of the proton antiporter in the brain distribution of psychotropic and drugs of abuse and opened toward new perspectives in addiction and transport comprehension.