MILITÃO. Gardênia Carmen Gadelha. Potencial antitumoral de flavonóides isolados de plantas do nordeste brasileiro : estudos preliminares da relação estrutura-atividade citotóxica. 2005. 105 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-27T14:12:41Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_gcgmilitão.pdf: 3115763 bytes, checksum: bdb24d2523fe3d4e744e758ddeeffc63 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-27T15:58:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_gcgmilitão.pdf: 3115763 bytes, checksum: bdb24d2523fe3d4e744e758ddeeffc63 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-27T15:58:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_gcgmilitão.pdf: 3115763 bytes, checksum: bdb24d2523fe3d4e744e758ddeeffc63 (MD5) Previous issue date: 2005 / In searching for anticancer compounds derived from plant sources, 18 flavonoids were assayed for their cytotoxic potentials and the results were compared for structure-activity relationship purposes. The flavonoid group was subdivided in flavones and pterocarpans. The cytotoxic activity was initially evaluated on tumor cell lines, through the MTT assay, and on sea urchin eggs development. The pterocarpans showed a consistently higher activity on both assays. For the flavones, some structure-activity observations can be highlighted: a) a hydroxyl instead of a methoxyl group on C4 and C5 positions increases activity; b) a hydroxyl and a sugar on C3 position decreases activity and, by the data acquired, it can be emphasized that the methoxyl on C3 increases activity and c) the methoxyl on C7 position increases activity. The pterocarpans, a methoxyl group on C2 position increases the cytotoxic activity. Since the 2,3,9- trimethoxypterocarpan showed the best results in both assays, mode of action studies were conducted for the non-prenylated pterocarpans as an attempt to understand the influence of these groups over their bioactivity. All pterocarpans tested reduced cell viability, as indicated by the trypan blue assay, except for the 3,10-dihydroxy-9-methoxypterocarpan at 12,5 micrograma/mL. They also inhibited DNA synthesis and 2,3,9-trimethoxypterocarpan induced morphological cell alterations, which could be suggestive of apoptosis. On the assays for induction of cellular apoptosis this same compound caused DNA fragmentation and mitochondria depolarization, therefore maintaining membrane integrity, typical apoptotic signs. The other compounds, besides DNA fragmentation, there was noticeable loss of membrane integrity on higher concentrations, an indicative cell death by necrosis. Based on these observations, it is conclusive that the methoxyl group on C2 position is an important pharmacophoric unit for pterocarpans, which emerge as a potential class of anticancer chemicals. / Na busca por compostos obtidos de plantas com potencial antitumoral, dezoito flavonóides foram avaliados quanto a atividade citotóxica, seus resultados foram comparados a fim de compreender quais grupamentos conferem uma maior atividade da molécula. O grupo dos flavonóides foi dividido em flavonas e pterocarpanos. Inicialmente, a atividade citotóxica foi avaliada em células tumorais através do método do MTT e no desenvolvimento embrionário de ovos de ouriço do mar. O grupo dos pterocarpanos foi mais ativo que as flavonas em ambos os ensaios utilizados. No grupo das flavonas algumas observações sobre a relação estrutura-atividade podem ser citadas: a) a hidroxila no lugar da metoxila em C4’ e C5’melhora a atividade; b) a hidroxila e o açúcar em C3 diminui a atividade; c) A metoxila em C3 e em C7 aumenta a atividade. No grupo dos pterocarpanos a metoxila em C2 potencializa a atividade citotóxica. Como o composto 2,3,9- trimetoxipterocarpano apresentou os melhores resultados em ambos os ensaios, foram realizados ensaios para estudo do mecanismo de ação apenas dos pterocarpanos não prenilados, na tentativa de entender a influência dos grupos sobre a atividade. Todos os pterocarpanos testados reduziram a viabilidade celular por azul de tripan nas concentrações testadas, exceto o composto 3,10- dihidroxi-9-metoxipterocarpano na concentração de 12,5 micrograma/mL. Também inibiram a síntese de DNA e causaram alterações morfológicas nas células sugestivas de apoptose para o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano. Nos ensaios que avaliam a indução da apoptose o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano causou fragmentação do DNA, despolarização da mitocôndria e manutenção da integridade da membrana celular, achados característicos da apoptose. Já os outros compostos induziram, além de fragmentação do DNA, perda da integridade da membrana plasmática nas maiores concentrações, indicando morte celular por necrose. Com base nesses resultados podemos concluir que o grupamento metoxila em C2 constitue uma importante unidade farmacofórica para os pterocarpanos, que apontam como um grupo com elevado potencial antitumoral.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-11-27T11:46:56Z No. of bitstreams: 1 edezio_f_cunhajunior_ioc_bcm_0046_2011.pdf: 1328543 bytes, checksum: 6f45369f40d42516302f4eecaec5409c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-27T11:46:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 edezio_f_cunhajunior_ioc_bcm_0046_2011.pdf: 1328543 bytes, checksum: 6f45369f40d42516302f4eecaec5409c (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leishmaniose é, ainda hoje, uma doença negligenciada, estando entre os agravos prioritários do programe de pesquisa sobre doenças da pobreza da Organização Mundial da Saúde (TDR/OMS). Além de não haver vacinas disponíveis, a terapia é baseada em medicamentos injetáveis que causam sérios efeitos colaterais, tornando o tratamento inviável para muitos países endêmicos. Fica evidente, então, a necessidade e urgência do desenvolvimento de novos medicamentos eficazes, seletivos, de baixo custo e, de preferência, de administração oral. A LQB-118 e seus análogos surgiram da união de dois grupos de moléculas bioativas, os pterocarpanos e as quinonas, formando as naftopterocarpanoquinonas, que vem demonstrando atividade leishmanicida. Neste trabalho avaliamos a atividade in vitro e in vivo do protótipo mais promissor. A LQB-118 demonstrou atividade leishmanicida em promastigotas de diferentes espécies de Leishmania, tanto do novo mundo como do velho mundo. No tratamento da leishmaniose cutânea em modelo murino, mostrou-se eficaz, tanto no tratamento subcutâneo por vias de administração sistêmica, oral e intraperitoneal. Ensaios bioquímicos indicaram que a LQB-118 induz um aumento expressivo da atividade de redutases mitocondriais nas primeiras horas, com concomitante aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pelos parasitos. Juntos, esses resultados indicaram que a LQB-118 é um protótipo seletivo, atuando primariamente sobre a mitocôndria dos parasitos, com atividade in vivo por via oral, o que a credencia como uma potencial candidata a fármaco.(AU) / Leishmaniasis is still today a neglected disease, and it is among the priorities of the research program on diseases of poverty of World Health Organization (TDR/WHO). There is no available vaccine and the treatment is based on injectable drugs that cause serious side effects, which is unaffordable for several endemic countries. It is evident, then, the need and urgency of developing new selective, inexpensive, effective drugs, preferably orally delivered. LQB-118 and its analogues have emerged from the union of two groups of bioactive molecules, pterocarpans and quinones, forming the naphthopterocarpanoquinones, which have shown leishmanicidal activity. In this study, the in vitro and in vivo activity of the most promising prototype is demonstrated. The LQB-118 showed antileishmanial activity in promastigotes of different species of Leishmania, both of new as the old world. LQB-118 has shown to be effective in treatment of cutaneous leishmaniasis in a murine model by subcutaneous, oral, and intraperitoneal routes. Biochemical assays indicate that the LQB-118 induces an expressive enhancement of mitochondrial reductases activity in the early hours of incubation, which is paralleled with enhancement of reactive oxygen species (ROS) production by the parasites. Altogether, these results indicate that LQB-118 is a selective lead compound, acting primarily on the parasite mitochondria, orally active in murine model, what qualifies it as a potential drug candidate.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / In searching for anticancer compounds derived from plant sources, 18 flavonoids were assayed for their cytotoxic potentials and the results were compared for structure-activity relationship purposes. The flavonoid group was subdivided in flavones and pterocarpans. The cytotoxic activity was initially evaluated on tumor cell lines, through the MTT assay, and on sea urchin eggs development. The pterocarpans showed a consistently higher activity on both assays. For the flavones, some structure-activity observations can be highlighted: a) a hydroxyl instead of a methoxyl group on C4 and C5 positions increases activity; b) a hydroxyl and a sugar on C3 position decreases activity and, by the data acquired, it can be emphasized that the methoxyl on C3 increases activity and c) the methoxyl on C7 position increases activity. The pterocarpans, a methoxyl group on C2 position increases the cytotoxic activity. Since the 2,3,9- trimethoxypterocarpan showed the best results in both assays, mode of action studies were conducted for the non-prenylated pterocarpans as an attempt to understand the influence of these groups over their bioactivity. All pterocarpans tested reduced cell viability, as indicated by the trypan blue assay, except for the 3,10-dihydroxy-9-methoxypterocarpan at 12,5 micrograma/mL. They also inhibited DNA synthesis and 2,3,9-trimethoxypterocarpan induced morphological cell alterations, which could be suggestive of apoptosis. On the assays for induction of cellular apoptosis this same compound caused DNA fragmentation and mitochondria depolarization, therefore maintaining membrane integrity, typical apoptotic signs. The other compounds, besides DNA fragmentation, there was noticeable loss of membrane integrity on higher concentrations, an indicative cell death by necrosis. Based on these observations, it is conclusive that the methoxyl group on C2 position is an important pharmacophoric unit for pterocarpans, which emerge as a potential class of anticancer chemicals. / Na busca por compostos obtidos de plantas com potencial antitumoral, dezoito flavonÃides foram avaliados quanto a atividade citotÃxica, seus resultados foram comparados a fim de compreender quais grupamentos conferem uma maior atividade da molÃcula. O grupo dos flavonÃides foi dividido em flavonas e pterocarpanos. Inicialmente, a atividade citotÃxica foi avaliada em cÃlulas tumorais atravÃs do mÃtodo do MTT e no desenvolvimento embrionÃrio de ovos de ouriÃo do mar. O grupo dos pterocarpanos foi mais ativo que as flavonas em ambos os ensaios utilizados. No grupo das flavonas algumas observaÃÃes sobre a relaÃÃo estrutura-atividade podem ser citadas: a) a hidroxila no lugar da metoxila em C4â e C5âmelhora a atividade; b) a hidroxila e o aÃÃcar em C3 diminui a atividade; c) A metoxila em C3 e em C7 aumenta a atividade. No grupo dos pterocarpanos a metoxila em C2 potencializa a atividade citotÃxica. Como o composto 2,3,9- trimetoxipterocarpano apresentou os melhores resultados em ambos os ensaios, foram realizados ensaios para estudo do mecanismo de aÃÃo apenas dos pterocarpanos nÃo prenilados, na tentativa de entender a influÃncia dos grupos sobre a atividade. Todos os pterocarpanos testados reduziram a viabilidade celular por azul de tripan nas concentraÃÃes testadas, exceto o composto 3,10- dihidroxi-9-metoxipterocarpano na concentraÃÃo de 12,5 micrograma/mL. TambÃm inibiram a sÃntese de DNA e causaram alteraÃÃes morfolÃgicas nas cÃlulas sugestivas de apoptose para o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano. Nos ensaios que avaliam a induÃÃo da apoptose o composto 2,3,9-trimetoxipterocarpano causou fragmentaÃÃo do DNA, despolarizaÃÃo da mitocÃndria e manutenÃÃo da integridade da membrana celular, achados caracterÃsticos da apoptose. JÃ os outros compostos induziram, alÃm de fragmentaÃÃo do DNA, perda da integridade da membrana plasmÃtica nas maiores concentraÃÃes, indicando morte celular por necrose. Com base nesses resultados podemos concluir que o grupamento metoxila em C2 constitue uma importante unidade farmacofÃrica para os pterocarpanos, que apontam como um grupo com elevado potencial antitumoral.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O uso de plantas medicinais no tratamento de picadas de serpentes à amplamente difundido nas culturas populares ao redor do mundo. Esta prÃtica pode ser Ãtil no tratamento primÃrio de vÃtimas de acidentes ofÃdicos, principalmente em Ãreas onde o soro antiveneno nÃo està prontamente disponÃvel. Os pterocarpanos, especialmente as cabenegrinas A-I e A-II, tiveram sua atividade antiofÃdica comprovada em diversos modelos experimentais. Esta dissertaÃÃo objetivou estabelecer uma metodologia para estudos das alteraÃÃes bioquÃmicas e hematolÃgicas induzidas pelo veneno de B. jararacussu em ratos e verificar o efeito da cabenegrina A-II nestas alteraÃÃes, alÃm de verificar o efeito da cabenegrina A-II nas alteraÃÃes pressÃricas induzidas pelo veneno. Foram analisados parÃmetros indicativos da funÃÃo renal (creatinina, urÃia e Ãcido Ãrico), da funÃÃo hepÃtica (AST e ALT), de dano muscular (CK), alÃm de glicose, eletrÃlitos e hemograma. As alteraÃÃes bioquÃmicas e hematolÃgicas induzidas pelo veneno variaram conforme a via de administraÃÃo, variaÃÃes estas relacionadas à amplitude de absorÃÃo do veneno. Neste estudo, a via intramuscular foi escolhida para os estudos com a cabenegrina A-II. Neste modelo experimental, a cabenegrina A-II foi capaz de reverter à maioria dos efeitos bioquÃmicos e hematolÃgicos produzidos pela administraÃÃo do veneno de B. jararacussu, apontando para uma melhora considerÃvel da funÃÃo renal e hepÃtica dos animais, bem como um dano muscular menos pronunciado. Nas alteraÃÃes pressÃricas causadas pelo veneno de B. jararacussu, a cabenegrina A-II bloqueou o efeito hipotensor do veneno, um indicativo de inibiÃÃo enzimÃtica promovida por este pterocarpano prenilado. Estes dados, acrescentados a estudos prÃvios realizados com essas substÃncias, as colocam como uma alternativa de protÃtipos na busca de novos agentes antiveneno. / Medicinal plants against snakebite are widespread used in folk medicine in the world. This practice may be useful as a first treatment of snakebite victims, mainly in places where antivenom immunotherapy is not promptly available. Pterocarpans, especially the cabenegrins A-I and A-II, had their antiophidic activity proved by several experimental models. This work aimed to fix one efficient methodology to study biochemical and hematological alterations induced by Bothrops jararacussu venom in rats and verify the effects of cabenegrin A-II in these alterations, besides studying the effects of cabenegrin A-II in pressure changes induced by this venom. Indicatives parameters for renal function (creatinin, urea and uric acid), hepatic function (AST and ALT) and muscle injury (CK), besides glucose, electrolytes and hemogram were analyzed. Biochemical and hematological changes varied according the way of administration of the venom, variations related to the rate of absorption of the venom. In this case, intramuscular way was chosen to study the effects of cabenegrin A-II, where cabenegrin A-II was able to block the major part of biochemical and hematological effects induced by B. jararacussu venom, showing an improve in renal and hepatic function and less muscle injury than control group. On pressure changes induced by B. jararacussu venom, cabenegrin A-II blocked the hypotensive effect of the venom, indicating enzymatic inhibition promoted by this prenylated pterocarpan. These data, added to previous studies with this class, indicate prenylated pterocarpans as lead compounds in research of new antivenom drugs.