La salud de la población viene influenciada por varios factores como son el estilo de vida, los vínculos sociales, la herencia genética, la educación, el nivel de renta, el clima, las infraestructuras entre otros, y el sistema sanitario. La efectividad de los servicios y programas sanitarios, así como la calidad asistencial, son factores clave en el estado de salud de la población. Se hace, por tanto, imprescindible la evaluación de estos factores para la mejora continua del sistema y la optimización de los recursos disponibles. Así, el uso de la mortalidad evitable como indicador de la calidad de los servicios sanitarios viene produciéndose desde los años 70, pudiendo ser clasificada en mortalidad prevenible, relativa a aquellas causas de muerte que pueden ser relacionadas con políticas y programas de salud, y mortalidad tratable, debida a causas asociadas directamente a la asistencia y prestación de cuidados sanitarios. En el entorno urbano, el conocimiento de los patrones de distribución espacial de la mortalidad evitable y en particular de la mortalidad prevenible, es de gran utilidad para poder diseñar y aplicar programas y políticas eficientes de salud pública que permitan mejorar la salud de la población y reducir sus posibles desigualdades en salud, al poder dirigir estas actuaciones hacia donde resulten más necesarias y prioritarias. Entre los métodos utilizados para el estudio de los patrones espaciales se encuentran los métodos de procesos puntuales. Esta herramienta ha sido muy poco utilizada para describir los patrones de mortalidad en áreas urbanas, siendo una de sus principales características la de permitir analizar la distribución espacial sin que sea necesario tener en cuenta fronteras administrativas (secciones censales, barrios, distritos,…), o pudiendo ser utilizados con pocos datos, superando así las diversas limitaciones que puedan tener los métodos para datos agregados. En este marco, el objetivo de este trabajo ha sido describir los patrones de mortalidad prevenible en el área metropolitana de Alicante en los periodos 2004-2007 (periodo pre-crisis económica) y 2008-2011 (periodo de crisis económica) mediante la metodología de procesos puntuales. Para ello se ha realizado un estudio epidemiológico de casos y controles, siendo los casos sujetos fallecidos residentes en el área y periodo de estudio, por Tumor de Pulmón, SIDA/VIH, Cirrosis, Accidentes de vehículos a motor, Suicidios y Homicidios, tomando como factor de exposición la localización espacial del domicilio de residencia. Los controles, que representan a la población a riesgo, fueron sujetos vivos residentes en el área y periodo de estudio, apareados por grupos quinquenales de edad con los controles, y separados por sexo. Se analizaron todas las causas prevenibles en conjunto y por separado. Como resultados destacables podemos mencionar, entre otros, que se ha producido un descenso en la mortalidad por causas prevenibles del periodo 2004-2007 al periodo 2008-2011 en ambos sexos, pero más acusado en hombres, apareciendo un aumento significativo de la edad media de fallecimiento en hombres. Por causas específicas, los descensos de mortalidad se producen en mayor medida por Accidentes de Vehículos a Motor para ambos sexos, y por Sida/VIH en hombres. Se ha detectado una agregación espacial significativa de casos superior a la de la población a riesgo en todas las causas, periodos y sexos. Se ha detectado áreas de alto riesgo significativo de muerte por causas prevenibles localizadas en la Zona Norte de la ciudad, que coincide con las áreas más deprimidas socioeconómicamente de la ciudad, tanto para hombres como para mujeres y en los dos periodos de estudio. Por causas específicas, en hombres se detectan áreas de alto riesgo en muertes por Tumor de Pulmón, SIDA/VIH, Cirrosis y Suicidios en la Zona Norte de la ciudad, para algún periodo. En mujeres, la localización del riesgo está más dispersa que en hombres, pero se presenta en la Zona Norte en muertes por Tumor de Pulmón y Sida/VIH. Por Cirrosis y Suicidios aparecen zonas de riesgo cerca del centro de la ciudad y el puerto. Aunque no hubo cambios significativos de las superficies de riesgo entre los dos periodos analizados, sí ha habido cambios espaciales en las áreas de mayor riesgo significativo, sobre todo en Cirrosis y Homicidios que desaparece para el segundo periodo, y Suicidios en hombres que se desplaza de la zona centro a la zona norte. Las principales conclusiones de este trabajo son las siguientes: La aplicación de procesos puntuales al análisis de la mortalidad evitable-prevenible es un complemento válido a los métodos con datos agregados, para el análisis de la morbi-mortalidad en áreas urbanas. Se ha producido un descenso en la mortalidad por causas prevenibles del primer al segundo periodo en ambos sexos, pero más acusado en hombres, apareciendo un aumento significativo de la edad media de fallecimiento en hombres. Por causas específicas, los descensos de mortalidad se han producido en mayor medida por Accidentes de Vehículos a Motor para ambos sexos, y por Sida/VIH en hombres. Las áreas de alto riesgo de muerte por causas prevenibles se localizan en la Zona Norte de la ciudad, tanto para hombres como para mujeres y en los dos periodos de estudio. Por causas específicas, en hombres hay mayor riesgo de muertes por Tumor de Pulmón, Sida/VIH, Cirrosis y Suicidios en la Zona Norte de la ciudad, para algún periodo. En mujeres, se presenta en la Zona Norte en muertes por Tumor de Pulmón y Sida/VIH. Por Cirrosis y Suicidios aparecen zonas de riesgo cerca del centro de la ciudad y el puerto. Se ha producido un desplazamiento, en el segundo periodo, de las áreas de riesgo del Centro a la Zona Norte en hombres por Suicidio, y desapareciendo en mujeres por Sida, y en ambos sexos por Cirrosis y Homicidios. Este trabajo pone de manifiesto que es necesario impulsar y actualizar planes de prevención y mejora de estos barrios, como el Plan Integral para la Zona Norte de Alicante iniciado por el Ayuntamiento en 2009, para poder diluir estas concentraciones de alto riesgo en estas zonas, y mejorar la calidad de vida y de salud de la población de Alicante.

Cuando observamos el cielo con los instrumentos más avanzados en la frecuencia de las microondas, los fotones que vemos fueron originados en regiones muy diferentes del universo. La mayoría proceden de nuestra propia galaxia (emisión difusa de sincrotrón, free-free y polvo), otros se originan en galaxias y cúmulos de galaxias muy lejanos, y, finalmente, una fracción tendrá su origen en la radiación del Big Bang, conocida como la Radiación del Fondo Cósmico de Microondas. Esta radiación está contaminada por las otras y su separación de ellas de una forma satisfactoria sigue siendo un problema abierto. En esta tesis exploraremos diferentes técnicas basadas en filtros lineales para detectar y separar uno de estos contaminantes, la contribución a la señal que se observa de radio galaxias y galaxias infrarrojas lejanas. Éstas son conocidas como fuentes puntuales porque aparecen como objetos puntuales no resueltos -- debido a las típicas resoluciones angulares de los instrumentos usados en los experimentos. En primer lugar, vamos a estudiar las propiedades de una familia de filtros adaptados para la detección de fuentes puntuales, donde modificamos la escala del filtro y usamos un test de Neyman-Pearson para definir la región de aceptación. En segundo lugar, consideramos un nuevo filtro (BSAF) que tiene dos parámetros que se pueden optimizar para maximizar el número de detecciones reales fijado un número de detecciones espurias. En tercer lugar, extendemos el BSAF al caso dos-dimensional y lo comparamos con la ondícula de sombrero mejicano (MHW). En cuarto lugar, estudiamos una nueva técnica de fusión de lineal y cuadrática de imágenes. En quinto lugar, comparamos tres filtros usando simulaciones realistas de Planck. En sexto lugar, para terminar, usamos el segundo miembro de la familia de ondículas de sombrero mejicano para hacer una detección no-ciega en las cinco frecuencias del satélite WMAP, analizando 2491 objetos observados a 5 GHz y produciendo un catálogo de 932 objetos observados a 3σ y 380 a 5σ. / When we observe the sky with the most advanced instruments operating at microwave frequencies, the photons that we see were originated in very different regions in the universe. Most of them come from our own Galaxy (diffuse synchrotron, free-free and dust emission), others come from very distant galaxies and clusters of galaxies, and, finally, a fraction will have their origin in the relic radiation of the Big Bang, known as the Cosmic Microwave Background Radiation. This radiation is contaminated by the other components and the separation of the different emissions in a satisfactory way is still an open problem. In this thesis we will explore different techniques based on linear filters to detect and separate one of the contaminants, the contribution to the observed signal of distant radio and infrared galaxies. These galaxies are known as extragalactic point sources because, for the angular resolution of the typical experiments in microwave frequencies, they appear as point-like unresolved objects. First, we will study the performance of a family of matched filters when detecting point sources, where we allow the scale of the filter to be modified and where we introduce a Neyman-Pearson test to define the region of acceptance. Second, we will consider a new one-dimensional linear filter, the Biparametric Scale-Adaptive Filter (BSAF), that has two parameters that can be optimised to maximise the number of real detections for a fixed number of spurious detections, used in conjuction with a Neyman-Pearson test. Third, we will extend the BSAF to two dimensions, and compare it with the Mexican Hat Wavelet. Fourth, we will explore a new technique that combines lineal and quadratic fusion of images with linear filters, testing it with realistic simulations of one of the Planck satellite channels. Fifth, we will study in detail the performance of three filters, the Matched filter and two members of the Mexican Hat wavelet in realistic simulations of the nine channels of Planck. To conclude, we will use the second member of the Mexican Hat Family to do a non-blind study in the five frequencies of WMAP of a complete sample of 2491 sources observed at 5 GHz, producing a catalogue of 932 objects detected above 3σ and a catalogue of 380 objects observed above 5σ.

En esta tesis doctoral se retoma un problema de interés real, como es la detección de agrupaciones de puntos -que denominamos rasgos- en imágenes digitalizadas, que se encuentran en compañía de otros puntos que no son de interés, a estos los denominamos ruido. Se pretende separar y clasificar. Las últimas aportaciones hechas en este campo, se dirigen a considerar ausencia de modelo de probabilidad que originó la distribución espacial de los puntos en la imagen, utilizándose distancias al k-ésimo vecino más cercano, haciendo variar el valor de k y utilizando el algoritmo EM. Otros trabajos, que sirven como punto departida, definen funciones locales que recogen características de segundo orden alrededor de cada individuo. Uniendo estas dos ideas, ¿por qué no aplicar y calcular vectores de funciones LISA asociadas a cada individuo, que recojan características de segundo orden, por tanto de agregación del patrón puntual, y clasificar funciones en rasgo y ruido, que al hacer corresponder con los puntos originales éstos queden clasificados?. Esta es la motivación de la tesis doctoral y el desarrollo es el proceso que se ha seguido hasta obtener resultados satisfactorios. En particular, la tesis comienza con un capitulo sobre los conceptos básicos en procesos puntuales espaciales. Continua presentando las técnicas hasta ahora utilizadas para posteriormente desarrollar la metodología necesaria sobre funciones LISA individuales de segundo orden. Se presentan dos capítulos, basados en estudios de simulación y casos reales, en los que se analizan los métodos multivariantes de escalamiento multidimensional y cluster, así como distintos tipos de distancias entre funciones LISA.

Los incendios forestales se han venido incrementando en las últimas cuatro décadas a nivel mundial. En el Perú de acuerdo a los datos del INDECI, en los últimos 10 años se evidencia una tendencia creciente. La ocurrencia de estos eventos representa la degradación de la calidad del aire, de la flora y pone en grave riesgo a muchas personas y zonas agrícolas. Para una adecuada evaluación de uno de los componentes del riesgo generado por estos eventos, se requiere analizar la intensidad de su ocurrencia a través de herramientas flexibles. En este contexto se estudia el patrón puntual de estos eventos, a través del modelo espacial bayesiano de Cox log-gaussiano (LGCP) bajo el enfoque de ecuaciones diferenciales parciales estocásticas (SPDE). Los distintos modelos que se evalúan corresponden a la clase de modelos gaussianos latentes y jerárquicos, lo cual nos permite realizar su estimación bajo inferencia bayesiana empleando la aproximación de Laplace anidada integrada (INLA), en tiempos que posibilitan una respuesta rápida y eficiente ante el riesgo generado por estos eventos. / Forest fires have been increasing in the last four decades worldwide. In Peru according to INDECI data, there has been an increasing trend in the last 10 years. The occurrence of these events represents the degradation of air quality, flora and puts many people and agricultural areas at serious risk. For an adequate evaluation of one of the risk components generated by these events, it is necessary to analyze the intensity of their occurrence through flexible tools. In this context, the point pattern of these events is studied, through the Bayesian spatial model of the log Gaussian Cox process(LGCP) under the approach of stochastic partial differential equations (SPDE). The different models that are evaluated correspond to the class of latent and hierarchical Gaussian models, which allows us to estimate them under Bayesian inference using the integrated nested Laplace approximation (INLA), in times that allow a quick and efficient response to the risk generated by these events.

Tesis por compendio / [EN] The selective and sensitive detection of single nucleotide variations is essential for early diagnosis, individualized therapy, and disease prognosis. The SARS-CoV-2 pandemic has highlighted the pressing need to develop reliable, rapid and simple detection methods for mass diagnosis. Likewise, there is a growing demand for genomic biosensors that are selective, multi-analyte and low-cost and allow the detection and identification of certain oncological biomarkers. This doctoral thesis has focused on the development of integrated systems of isothermal amplification, selective hybridization and optical biosensing for detection of point mutations in the PIK3CA, KRAS and BRAF genes associated with colorectal cancer. These predictive biomarkers are related to increased cell proliferation, apoptosis, and resistance to monoclonal antibody treatments (Cetuximab and Panitumumab). Isothermal DNA amplification methods have been explored, as they are particularly suitable for the development of a new generation of diagnostic devices aimed at supporting precision medicine. Specifically, isothermal amplification by recombinase-polymerase (RPA) has been selected as an alternative to detection methods that require unique infrastructures. In addition, its integration with bioanalytical platforms has been investigated, which represents a great advance for the simplification of biorecognition processes and their optical detection. This methodology has presented advantages over other DNA detection systems, in terms of portability and equipment, as well as reduction of test times and the possibility of performing diagnostic tests outside the laboratory. This doctoral thesis, framed in this context, is structured in 4 chapters: In chapter 1 a new variant of recombinase-polymerase amplification is presented, called RPA-blocked, based on the enrichment of minority alleles by introducing a blocking agent. In addition, this research has developed an analytical support consisting of a polycarbonate chip with covalently anchored allele-specific probes.The integration of the method has allowed the development of a portable system for the simultaneous genotyping of mutations in exons 9 and 20 of the PIK3CA gene. in cell lines and tumor tissues of cancer patients. In Chapter 2, the development of a genosensor that incorporates magnetic particles conjugated to allele-specific probes for the concentration and detection of the selective amplification product derived from RPA-blocked is described. With this genosensor, hybridization times and reaction volumes have been reduced. This approach has resulted in a portable and low-cost system for genotyping the KRAS gene applicable to solid tumor samples. Chapters 3 and 4 focus on the development of thermoplastic surfaces for the covalent anchoring of allele-specific probes mediated by dendrimeric molecules, with the aim of increasing the immobilization density. Thus, the covalent anchoring to activated polycarbonate and cycloolefin thermoplastic surfaces of allele-specific probes has been studied, mediated by carboxylic dendrimers through carbodiimide chemistry and by dendrons through the chemoselective reaction of the thiol-ino group. These multiplexed genosensors have allowed the genotyping of the V600 codon of the BRAF gene and the H1047 codon of the PIK3CA gene, in biopsied tissue samples. The research carried out in this thesis has given rise to new methodological contributions of interest based on obtaining integrated biosensor systems. These platforms will contribute to the development of massive diagnostic tools. / [ES] La detección selectiva y sensible de variaciones de nucleótido único es fundamental para el diagnóstico precoz, la terapia individualizada y el pronóstico de enfermedades. La pandemia SARS-CoV-2 ha puesto de manifiesto la necesidad acuciante de desarrollar métodos de detección fiables, rápidos y sencillos para el diagnóstico masivo. Asimismo, existe una demanda creciente de biosensores genómicos que sean selectivos, multianalito y de bajo coste y permitan detectar e identificar ciertos biomarcadores oncológicos.La presente tesis doctoral se ha centrado en el desarrollo de sistemas integrados de amplificación isoterma, hibridación selectiva y biosensado óptico para la detección de mutaciones puntuales en los genes PIK3CA, KRAS y BRAF asociadas al cáncer colorrectal. Estos biomarcadores predictivos se relacionan con un incremento de la proliferación celular, apoptosis y resistencia a tratamientos con anticuerpos monoclonales (Cetuximab y Panitumumab). En este contexto, se han explorado los métodos isotermos de amplificación de ADN, dado que son particularmente adecuados para el desarrollo de una nueva generación de dispositivos de diagnóstico dirigidos a apoyar la medicina de precisión. En concreto, se ha seleccionado la amplificación isoterma por recombinasa-polimerasa (RPA) como una alternativa a los métodos de detección que requieren de infraestructuras singulares. Además, se ha investigado su integración con plataformas bioanalíticas, lo que supone un gran avance para la simplificación de los procesos de biorreconocimiento y su detección óptica. Esta metodología ha presentado ventajas frente a otros sistemas de detección de ADN, en términos de portabilidad y equipos, así como reducción de tiempos de ensayo y la posibilidad de realizar las pruebas de diagnóstico fuera del laboratorio. La presente tesis doctoral, enmarcada en este contexto, se estructura en 4 capítulos: En el capítulo 1 se presenta una nueva variante de la amplificación por recombinasa-polimerasa, denominada RPA-bloqueada, basado en el enriquecimiento de alelos minoritarios mediante de la introducción de un agente bloqueante. Además, en esta investigación se ha desarrollado un soporte analítico formado por un chip de policarbonato con sondas alelo-específicas ancladas covalentemente.La integración del método ha permitido desarrollar un sistema portátil para el genotipado simultáneo de mutaciones en los exones 9 y 20 del gen PIK3CA en líneas celulares y en tejidos tumorales de pacientes oncológicos. En el capítulo 2, se describe el desarrollo de un genosensor que incorpora partículas magnéticas conjugadas a sondas alelo-específicas para la concentración y detección del producto de amplificación selectivo derivado de la RPA-bloqueada. Con este genosensor, se han reducido los tiempos de hibridación y los volúmenes de reacción. Esta aproximación se ha concretado en un sistema portátil y de bajo coste para el genotipado del gen KRAS aplicable a muestras de tumores sólidos. Los capítulos 3 y 4 se centran en el desarrollo de superficies termoplásticas para el anclaje covalente de sondas alelo-específicas mediado por moléculas dendriméricas, con el objetivo de incrementar la densidad de inmovilización. Así, se ha estudiado el anclaje covalente a superficies termoplásticas de policarbonato y cicloolefina activadas, de sondas alelo-específicas, mediado por dendrímeros carboxílicos mediante la química de la carbodiimida y por dendrones mediante la reacción quimioselectiva del grupo tiol-ino. Dichos genosensores multiplexados han permitido el genotipado del codón V600 del gen BRAF y el codón H1047 del gen PIK3CA, en muestras de tejido biopsiado. Las investigaciones desarrolladas en la presente tesis han dado lugar a nuevas aportaciones metodológicas de interés basadas en la obtención de sistemas biosensores integrados. Estas plataformas, contribuirán al desarrollo de herramientas de diag / [CAT] La detecció selectiva i sensible de variacions de nucleòtid únic és fonamental per al diagnòstic precoç, la teràpia individualitzada i el pronòstic de malalties. La pandèmia SARS-CoV-2 ha posat de manifest la necessitat apressant de desenvolupar mètodes de detecció fiables, ràpids i senzills per al diagnòstic massiu. Així mateix, existeix una demanda creixent de biosensors genòmics que siguen selectius, multianàlit i de baix cost i permeten detectar i identificar uns certs biomarcadors oncológics. La present tesi doctoral s'ha centrat en el desenvolupament de sistemes integrats d'amplificació isoterma, hibridació selectiva i biosensat òptic per a la detecció de mutacions puntuals en els gens PIK3CA, KRAS i BRAF associades al càncer colorectal. Aquests biomarcadors predictius es relacionen amb un increment de la proliferació cel·lular, apoptosi i resistència a tractaments amb anticossos monoclonals (Cetuximab i Panitumumab). S'han explorat els mètodes isoterms d'amplificació d'ADN, atés que són particularment adequats per al desenvolupament d'una nova generació de dispositius de diagnòstic dirigits a donar suport a la medicina de precisió. En concret, s'ha seleccionat l'amplificació isoterma per recombinasa-polimerasa (RPA) com una alternativa als mètodes de detecció que requereixen d'infraestructures singulars. A més, s'ha investigat la seua integració amb plataformes bioanalítiques, la qual cosa suposa un gran avanç per a la simplificació dels processos de biorreconeiximent i la seua detecció òptica. Aquesta metodologia ha presentat avantatges enfront d'altres sistemes de detecció d'ADN, en termes de portabilitat i equips, així com reducció de temps d'assaig i la possibilitat de realitzar les proves de diagnòstic fora del laboratori. La present tesi doctoral, emmarcada en aquest context, s'estructura en 4 capítols: En el capítol 1 es presenta una nova variant de l'amplificació per recombinasa-polimerasa, denominada RPA-bloquejada, basat en l'enriquiment d'al·lels minoritaris mitjançant de la introducció d'un agent bloquejant. A més, en aquesta investigació s'ha desenvolupat un suport analític format per un xip de policarbonat amb sondes al·lel-específiques ancorades covalentemente.la integració del mètode ha permés desenvolupar un sistema portàtil per al genotipat simultani de mutacions en els exons 9 i 20 del gen PIK3CA en línies cel·lulars i en teixits tumorals de pacients oncològics. En el capítol 2, es descriu el desenvolupament d'un genosensor que incorpora partícules magnètiques conjugades a sondes al·lel-específiques per a la concentració i detecció del producte d'amplificació selectiu derivat de la RPA-bloquejada. Amb aquest genosensor, s'han reduït els temps d'hibridació i els volums de reacció. Aquesta aproximació s'ha concretat en un sistema portàtil i de baix cost per al genotipat del gen KRAS aplicable a mostres de tumors sòlids. Els capítols 3 i 4 se centren en el desenvolupament de superfícies termoplàstiques per a l'ancoratge covalent de sondes al·lel-específiques mediat per molècules dendrimériques, amb l'objectiu d'incrementar la densitat d'immobilització. Així, s'ha estudiat l'ancoratge covalent a superfícies termoplàstiques de policarbonat i cicloolefina activades, de sondes al·lel-específiques, mediat per dendrimers carboxílics mitjançant la química de la carbodiimida i per dendrones mitjançant la reacció quimioselectiva del grup tiol-ino. Dits genosensors multiplexats han permés el genotipat del codó V600 del gen BRAF i el codó H1047 del gen PIK3CA, en mostres de teixit biopsiat Les investigacions desenvolupades en la present tesi han donat lloc a noves aportacions metodològiques d'interés basades en l'obtenció de sistemes biosensors integrats. Aquestes plataformes, contribuiran al desenvolupament d'eines de diagnòstic massiu. / Martorell Tejedor, S. (2021). Desarrollo de métodos integrados para la determinación de biomarcadores genéticos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/176006 / Compendio