En la presente tesis se describen los resultados del estudio estructural de gelantes supramoleculares basados en moléculas de bajo peso molecular. Además, se describen sus propiedades catalí­ticas en diferentes reacciones.

La indústria química empra la catàlisi homogènia com eina en la síntesi de diversos productes, des de plàstics fins a medicaments. Normalment els catalitzadors homogenis són complexos mononuclears amb lligands difosfines que generalment presenten una coordinació cis. Aquesta tesi esta enfocada en el desenvolupament i aplicació en catàlisi de nous lligands nitrogenats que preferiblement formen complexos de coordinació trans o dinuclears. El complexos de coordinació amb lligands bidentats s’aplicaren en diverses reaccions catalítiques com l’hidrogenació asimètrica d’alquens; l’ hidrosililació asimètrica d’acetofenona catalitzades per rodi i l’oxidació de meso-diols catalitzada per coure o ferro. Les diferents famílies de complexos dinuclears de ferro i zinc, preparats amb els lligands tetradentats, van aplicar-se com a catalitzadors en diverses transformacions catalítiques. Com per exemple la síntesi carbonats cíclics a partir d’epòxids i diòxid de carboni. També es va explorar l’oxidació d’enllaços C–H amb els complexos de ferro. / Homogeneous catalysis is a useful synthetic tool in the chemical industry. Several products, for instance in fine chemicals were prepared by metal-catalyzed reactions. Usually the catalysts are mononuclear complexes containing diphosphine ligands generally coordinated in a cis fashion. This thesis focused in the development and application in catalysis of new nitrogen ligands which form trans or dinuclear metal complexes. Coordination complexes with bidentate ligands were applied in several metal catalyzed reactions, for example asymmetric alkene hydrogenation and asymmetric acetophenone hydrosilylation with rhodium. They were also applied in the oxidation of meso-diols with copper and iron. Multinuclear complexes were prepared for iron and zinc with tetradentate ligands. These complexes were applied in different catalytic transformations, for instance, the synthesis of cyclic carbonates from carbon dioxide and epoxides. C–H catalytic oxidation was explored with the dinuclear iron complexes.

La síntesis de polímeros a partir de fuentes renovables como la biomasa es una forma viable de resolver los problemas relacionados con la contaminación del medio ambiente y la escasez de recursos derivados del petróleo usados como materias primas en la industria de los polímeros. Las polibenzoxazinas son una nueva clase de resinas termoestables cuya síntesis es de gran simplicidad y presentan propiedades interesantes de potencial aplicación en diversos campos, entre otros en la industria electrónica. Además, las benzoxazinas eliminan el problema de la liberación de subproductos de condensación, que presentan las resinas fenólicas convencionales, y no necesitan de un catalizador para su entrecruzamiento. También ofrecen una mayor flexibilidad en el diseño estructural al poder utilizar fenoles y aminas de diferente estructura. Tradicionalmente, las benzoxazinas se sintetizan a partir de fuentes derivadas del petróleo como fenoles, aldehídos y aminas primarias. Son escasos los ejemplos de síntesis de benzoxazinas parcial o totalmente derivadas de fuentes renovables. Dentro de ellas, cabe destacar el uso del cardanol, compuesto extraído del aceite de la cáscara del anacardo, y más recientemente el uso de gliceroles parcialmente enriquecidos, provenientes del aceite de girasol, en la síntesis de polibenzoxazinas con buenas propiedades de flexibilidad y adherencia. A partir de procesos de biorefineria de la celulosa se obtiene el ácido levulínico. Este compuesto es de gran interés a nivel industrial debido a que su producción es simple y se obtiene con altos rendimientos. Una de sus aplicaciones es como precursor en la producción industrial del ácido difenólico, que se obtiene mediante una reacción de condensación de éste con fenol. En los últimos años la Organización Mundial de la Salud ha prestado especial atención a aquellas sustancias de uso diario que representan una amenaza para la salud humana. Entre ellas están los ftalatos, las benzofenonas, los parabenos y el bisfenol A (BPA). Actualmente el ácido difenólico se está considerando como una alternativa “green” para sustituir al BPA ya que presenta una estructura química muy similar, es más barato y además posee una funcionalidad extra, que le brinda cierta versatilidad en la síntesis de polímeros. De acuerdo a todo lo mencionado anteriormente la presente tesis aborda la utilización del ácido difenólico como material de partida para la síntesis de nuevas polibenzoxazinas con un alto valor añadido. De esta forma, diferentes estrategias se han desarrollado para explorar las diferentes aplicaciones de estos materiales que se han agrupado en distintos capítulos, que a continuación se mencionan. En la primera parte del capítulo 1 se describe la síntesis y polimerización de dos nuevas polibenzoxazinas: la derivada del ácido difenólico (DPA-Bz) y la derivada del éster del ácido difenólico (MDP-Bz). Además, se describe la caracterización térmica y termomecánica de ambos materiales y se comparan con las de la benzoxazina derivada del bisfenol A (BPA-Bz). Como resultado de las reacciones de esterificación o transesterificación entre los grupos hidroxilos, derivados de la apertura del anillo de oxazina, y los grupos carbonilo y éster, presentes en la estructura de las benzoxazinas, la MDP-Bz y la DPA-Bz presentaron una mayor densidad de entrecruzamiento y por ende una mayor temperatura de transición vítrea (Tg) en comparación con la BPA-Bz. En la segunda parte del capítulo se describe la preparación de mezclas entre el DPA y la MDP-Bz reforzadas con fibra de vidrio. La adición de DPA disminuyó la temperatura de polimerización de las mezclas, la Tg y las propiedades termomecánicas debido a su incorporación en la red de entrecruzamiento. Así mismo, se prepararon polibenzoxazinas retardantes a la llama mediante la adición de una sal de fosfaceno derivada del DPA. Los materiales resultantes exhibieron una buena estabilidad térmica. La primera parte del segundo capítulo trata sobre la preparación y caracterización de espumas rígidas de polibenzoxazina de baja densidad, a partir de la DPA-Bz. A través de un proceso de autoespumado en el cual se genera el agente de espumado (CO2) in situ, debido a una reacción de descarboxilación, se prepararon una serie de espumas controlando la temperatura de espumado. Los materiales resultantes se caracterizaron en función de su morfología, y propiedades térmicas y mecánicas. Un segundo estudio contempló la preparación y caracterización de espumas rígidas de polibenzoxazina retardantes a la llama. Se emplearon 2 compuestos organofosforados y se determinó la incidencia de su adición usando técnicas analíticas. Las espumas demostraron buenas propiedades retardantes y buena estabilidad térmica en comparación con las espumas sin aditivo. Finalmente, usando herramientas analíticas se propusieron modelos matemáticos para ajustar la densidad y las propiedades mecánicas (resistencia y el módulo de compresión) de las espumas retardantes a la llama en términos de las variables de espumado, es decir, la temperatura y el tiempo. En el tercer capítulo se describe la preparación de nanocompuestos poliméricos. Como matrices poliméricas se usaron la MDP-Bz, la BPA-Bz mientras que como nanoaditivos se emplearon nanotubos de carbono de pared múltiple (MWNT) entre 0.1 y 1.0 % en peso. Con el fin de conseguir un método de dispersión que fuera más respetuoso con el medio ambiente no se empleó ningún disolvente. La dispersión de los nanoaditivos en ambos monómeros se evaluó mediante medidas reológicas mientras que la dispersión en los polímeros se observó usando un microscopio electrónico de transmisión (TEM). En general se obtuvo un buen grado de dispersión en los dos sistemas. La adición de nanotubos tuvo un efecto positivo en los nanocompuestos obtenidos ya que éstos exhibieron una alta conductividad eléctrica, una buena estabilidad térmica y una alta resistencia a la llama / Polybenzoxazines are considered a new type of thermosetting phenolic resins whose synthesis is quite simple. Polybenzoxazines present unique features that make them promising candidates for various industrial applications including electronics, aerospace, composites, coatings, adhesives, and encapsulants manufacturing. Two new benzoxazine materials have been synthesized and polymerized from the renewable diphenolic acid. The diphenolic acid-based benzoxazine (DPA-Bz) enables the preparation of rigid foams as well as flame retardant counterparts through a self-induced foaming process. For the methylester derivative benzoxazine (MDP-Bz), fiberglass reinforced materials were obtained with flame retardancy properties. Moreover, by adding neat carbon nanotubes, nanocomposite materials were prepared with low percolation threshold and improved thermal and fire properties.

APLICATION OF SOLID-PHASE MICROEXTRACTION TO ENVIRONMENTAL ANALYSISThe main objective of this thesis was to evaluate two recently developed extraction techniques, solid-phase microextraction (SPME) and stir bar sorptive extraction (SBSE) for the determination of several families of environmental contaminants in water samples. These extraction techniques were used combined to gas chromatography (GC) and high-performance liquid chromatography (HPLC) in order to establish analytical methods which can determine these pollutants in water samples from different origins.First, SPME was coupled to GC to determine different pesticides such as Irgarol 1051 or aldrin, and some phthalate esters. The parameters affecting SPME process were optimized and the developed method was applied to the determination of these compounds in water samples from marinas and coastal water, Ebro river water and mineral water. Other parameters affecting SPME process such as adding an internal standard to the sample to increase the precision of the method or the effect of storage time in the stability of analytes retained by the fiber were also evaluated.The combination of SPME to HPLC was also applied to determine phenols and some environmental estrogens in water samples. In this case, the commercial interface developed to couple these two techniques was used and a modification of the conventional design to connect SPME-HPLC interface to the liquid chromatograph was proposed to solve the distortion of peaks observed when the commercial interface is used. The parameters affecting the SPME process were optimized and the methods developed were applied to determine these contaminants in water samples from Ebro River and Tarragona wastewater treatment plant.SBSE, an extraction technique recently developed and based in SPME was applied combined with large volume injection in GC (LVI-GC) to determine pesticides considered endocrine disruptors in water samples. As in SPME, the parameters affecting the SBSE process were optimized and the method was applied to the determination of these compounds in samples from Ebro River. The combination of SBSE with LVI-GC proved to be a useful alternative when the thermal desorption unit is not available. / El objetivo fundamental de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar la aplicación de la microextracción en fase sólida (SPME) como técnica de preconcentración para la determinación de varias familias de contaminantes orgánicos en muestras de agua de diferente procedencia. En los diferentes estudios realizados, la SPME se ha combinado con diferentes técnicas cromatográficas, como la cromatografía de gases (GC) y la cromatografía de líquidos (HPLC). Otro objetivo de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar la viabilidad de una nueva modalidad de la SPME, la extracción por sorción con barras magnéticas agitadoras (SBSE), para la preconcentración de un grupo de contaminantes medioambientales en agua.Las técnicas cromatográficas combinadas con los sistemas de detección habituales no son capaces de detectar las concentraciones máximas permitidas por la legislación para determinados compuestos en aguas. En consecuencia, es necesario incluir un paso previo de preconcentración de las muestras. En los últimos años la extracción en fase sólida (SPE) ha sido la técnica más utilizada. Sin embargo, hace unos 10 años se desarrolló una nueva técnica de preconcentración, la SPME, que presentaba como mayor ventaja frente a la SPE que no necesita del uso de disolventes orgánicos, es muy sencilla de utilizar y se puede acoplar tanto a la GC como a la HPLC. En esta técnica de preconcentración, el sorbente está dispuesto en forma de fibras.Por este motivo, en la presente Tesis Doctoral se han desarrollado diferentes métodos analíticos, basados en la SPME, para la determinación de contaminantes orgánicos en muestras de agua. Los compuestos para los que se han desarrollado estos métodos analíticos son varios plaguicidas, ftalatos (compuestos que se utilizan para dar flexibilidad a muchos plásticos como el PVC), fenoles y varios estrógenos.En algunos de los estudios realizados en esta Tesis Doctoral se han desarrollado diferentes métodos analíticos basados en la SPME combinada con la GC para la determinación de plaguicidas y ftalatos en aguas. En otros de los estudios, la SPME se combina con la HPLC para la determinación de estrógenos y fenoles en aguas. En SPME-GC la desorción de los analitos retenidos por la fibra se realizó térmicamente en el inyector del cromatógrafo de gases. En cambio, para llevar a cabo el acoplamiento SPME-HPLC se utilizó la interfase comercializada para ello. En todos estos estudios, previamente a la validación de los métodos analíticos desarrollados, se optimizaron las diferentes variables que pueden afectar al proceso de SPME de forma que la cantidad de analito extraída fuera máxima. En esta Tesis también se realizaron estudios de carácter más teórico en los que se comparaban diferentes fibras de SPME para la extracción de ftalatos en aguas o se estudió el efecto de algunos parámetros menos estudiados como la adición de un patrón interno a la muestra durante la extracción o el efecto del tiempo de almacenamiento en el proceso de SPME.Finalmente, se estudió la aplicación de la SBSE, que es una modalidad de la SPME de reciente desarrollo y que se caracteriza por presentar el sorbente en la superficie de barras agitadoras magnéticas en lugar de fibras como en SPME, para la determinación de plaguicidas considerados disruptores endocrinos en muestras de agua. La SBSE se combinó con la inyección de grandes volúmenes en GC con detección de espectrometría de masas (MS). Los resultados obtenidos en este estudio indican que la combinación de estas dos técnicas es una alternativa adecuada a la desorción térmica, que es la más frecuentemente utilizada pero que precisa de la utilización de una unidad de desorción térmica.

La investigación realizada en esta tesis se ha basado en la síntesis y estudio de propiedades de arquitecturas 2D y 3D autoasociadas. En este contexto, derivados de ciclotriveratrileno (CTV) triplemente funcionalizados con unidades de ureidopirimidinona dieron lugar a capsulas autoasociadas capaces de incluir fulerenos de diferente tamaños (C60, C70 y C84) en su interior. La diferencia de estabilidad de los diferentes complejos permitió el desarrollo de una nueva metodología para purificar fulerenos. Basado en este diseño, se sintetizaron también carcerandos los que el fulereno queda atrapado permanentemente en la cavidad. La metodología de Grubbs permitió la unión covalente de las dos hemicapsulas. Además, se han desarrollado nuevos receptores para fulerenos usando unidades cóncavas como el CTV funcionalizados con tres tetratiafulvalenos extendidos. Estos complejos presentaron propiedades interesantes para el desarrollo de nuevos materiales para dispositivos fotovoltaicos. Finalmente, se investigó la síntesis de agregados cíclicos bidimensionales basados en bis-UPys disimétricas con el objetivo de crear nuevo materiales porosos organizados / The research of this thesis has been based on the synthesis and the study of the properties of self-assembled 2D and 3D architectures. In this contex, cyclotriveratrylene (CTV) derivatives triply functionalized with ureidopyrimidinone (UPy) units were synthesized. They self-assemble into a capsule large enough to include fullerenes of different sizes such as C60, C70 or C84. Taking advantage of the stability differences between the complexes, a new methodology for fullerene purification has been developed. Besed on the previous design, carcerands that permanently entraps fullerenes were synthesized using Grubbs methodology to covalently link both hemicapsules. In addition, a new kind of fullerene receptors using the concave surface of the CTV scaffold, endowed with three units of extended tetrathiafulvalene were(exTTF), were studied. These complexes display interesting properties to develop new materials in the field of photovoltaic devices. Finally, the synthesis of cyclic 2D aggregates based on dissymmetric bis-UPys was investigated with the aim of creating new organized porous materials.

El trabajo de tesis doctoral ha consistido en el diseño y síntesis de diferentes receptores moleculares. En particular, de nuevos derivados calix[4]pirrolaril-extendidos con dos y cuatro grupos fosfonatocomo receptores ditópicos para la complejación de pares iónicos,importantes para la extracción de sales y para el transporte de iones a través de las membranas celulares. Asimismo, derivados de calix[4]pirrol han sido preparados para la inclusión de N-óxidos en conformación de alta energía.La importancia de la inclusiónha sido demostrada en la modificación dela reactividad químicatípica delN-óxidoenreacciones en las queel mismo seutilizacomo co-oxidante. Porúltimo, se presentan derivados de resorcin[4]areno con grupos etilo en la parte inferior y una pared móvil en la parte superior como potenciales ligandos para catálisis supramolecular. / The work developed during the PhD thesis deals mainly with the design and synthesis ofSupramolecular Hosts. In particular, we present new aryl-extended calix[4]pyrroleswith two or four phosphonate groups as heteroditopic receptors for the complexation of ion-pairs and that result important for the extraction of salts and for the transportof ions through membranes. Likewise, derivativesofcalix[4]pyrroles have been prepared for the selective inclusionofN-oxides in high energy conformation.The importance of the inclusion has been demonstrated by the change of the reactivity of the N-oxide in reactions in which it is commonly used as co-catalyst. Finally, we present derivatives ofresorcin[4]arenes with ethyl groups at the lower rim of thereceptor and a mobile wall in the upper rim as potential ligands for Supramolecular catalysis.

Les Cinases de Proteïna (PKs) estan implicades en processos fonamentals de la regulació del cicle cel•lular. L’acumulació d’anomalies als mecanismes de control i el comportament disfuncional que se’n deriva han estat detectats a cèl•lules de diferents teixits afectades per càncer, desordres immunològics, endocrins, nerviosos, neurodegenaratius, cardiovasculars, malalties infeccioses, diabetis, Alzheimer, asma, restenosi, arteriosclerosi, leucèmia, artritis, etc. Però d’entre totes les PKs, les Cinases de Tirosina (TKs) han estat destacades com a l’element central de tots aquests processos i, per tant, han estat objecte d’una gegantina tasca investigadora que n’ha augmentat el seu innegable interès com a diana terapèutica. És per aquest motiu, que el desenvolupament d’inhibidors selectius de TKs ha esdevingut una àrea d’investigació molt activa. El Laboratori de Síntesi de l’IQS disposa d’una dilatada experiència de síntesi de compostos heterocíclics, especialment pirido[2,3-d]pirimidines, de gran semblança amb coneguts inhibidors de TKs. Malauradament, d’entre tots els building blocks emprats per les estratègies sintétiques desenvolupades, les guanidines (especialment les arilguanidines) sempre han limitat l’espai químic assequible per culpa de la poca diversitat d’aquests reactius comercialment disponibles. Per tant, l’objectiu fonamental d’aquest treball és desenvolupar una metodologia com més genèrica millor que permeti obtenir guanidines i, especialment arilguanidines, i que sigui compatible amb les eines sintètiques disponibles emprades per a l’obtenció massiva de pirido[2,3-d]pirimidines. Amb aquest objectiu s’optimitza un procediment de guanidinació d’amines amb àcid aminoiminometanosulfònic (AIMSOA, acrònim de l’anglès aminoiminomethanesulfonic acid) en metanol procurant acoblar-lo amb la reacció multicomponent de Victory. Desgraciadament els rendiments amb arilguanidines són baixos com a resultat de llur baixa nucleofília, llur degradació causada pel metanol i per la competència amb el dissolvent de reacció. Com a alternativa, s’assagen protocols de condensació de piridones en 1,4-dioxà per tal d’afavorir la nucleofília d’aquestes arilguanidines. Sorprenentment no s’obtenen directament les piridopirimidines sinó uns intermedis que després d’un procés de transposició de Dimroth donen lloc als heterobicicles esperats amb rendiments força superiors als descrits mitjançant altres metodologies. En darrer lloc, es planteja i estudia una nova proposta estratègica alternativa al tradicional plantejament del Laboratori de Síntesi de l’IQS per a la síntesi orientada a diversitat. Aquesta proposta implica la construcció de l’esquelet pirido[2,3-d]pirimidínic, seguida de la seva activació mitjançant bromació i diazotizació, i finalment introducció de la diversitat química desitjada. Arran d’aquest estudi s’ha obtingut i aïllat un intermedi de Wheland bicíclic mai descrit fins ara i que posteriorment és transformat per tractament amb DMSO en un terme piropirimidínic dibromat i deshidrogenat a l’anell piridònic. A més a més, s’han desenvolupat eines sintètiques per obtenir sistemes 4-oxopirido[2,3-d]pirimidínics partint de llurs anàlegs 4-amino, metodologies que són una alternativa molt atractiva de les estratègies ja desenvolupades. / Las Quinasas de Proteína (PKs) se hallan implicadas en procesos fundamentales de la regulación del ciclo celular. La acumulación de anomalías en los mecanismos de control y el consiguiente comportamiento disfuncional han sido detectados en células de diferentes tejidos afectadas por cáncer, desórdenes inmunológicos, endocrinos, nerviosos, neurodegenarativos, cardiovasculares, enfermedades infecciosas, diabetes, Alzheimer, asma, restenosis, arteriosclerosis, leucemia, artritis, etc. Pero de entre todas las PKs, las Quinasas de Tirosina (TKs) han demostrado ser un elemento central en todos estos procesos y, por tanto, han atraído sobre sí un enorme esfuerzo investigador que ha remarcado, su innegable interés como diana terapéutica. Así pues, el desarrollo de inhibidores selectivos de TKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. El Laboratorio de Síntesis del IQS posee amplia experiencia en la síntesis de compuestos heterocíclicos, en especial pirido[2,3-d]pirimidinas, de gran similitud con inhibidores conocidos de TKs. Ahora bien, de todos los building blocks empleados en las estrategias sintéticas desarrolladas, las guanidinas (especialmente las arilguanidinas) siempre han limitado el espacio químico asequible por la poca diversidad de estos reactivos comercialmente asequibles. Por consiguiente, el objetivo fundamental del presente estudio es desarrollar una metodología para la obtención de guanidinas y, en especial de arilguanidinas, que sea compatible con las herramientas sintéticas disponibles para la obtención masiva de pirido[2,3-d]pirimidinas. A tal efecto se optimiza una guanidinación de aminas con ácido aminoiminometanosulfónico en metanol con vistas a poder acoplarlo con la reacción multicomponente de Victory. Desgraciadamente los rendimientos con arilguanidinas son bajos como consecuencia de su baja nucleofilia, su degradación por efecto del metanol y el efecto competente del disolvente de reacción. Para circunvalar este contratiempo se ensayan reacciones de condensación de piridonas en 1,4-dioxano para favorecer la nucleofilia de estas guanidinas. Sorpredentemente no se obtienen directamente las piridopirimidinas sino unos intermedios que tras un proceso de transposición de Dimroth rinden los heterobiciclos deseados con rendimientos bastante superiores a los referidos para otras metodologías. Por último, se propone y estudia una estrategia alternativa de síntesis orientado a diversidad. En este sentido, se construye el esqueleto pirido[2,3-d]pirimidínico para después activarlo mediante bromación y diazotización, y finalmente introducir la diversidad deseada. Fruto de este estudio se ha obtenido y aislado un intermedio de Wheland bicíclico que posteriormente rinde un término piropirimidínico dibromado y deshidrogenado en el anillo piridónico. Adicionalmente, se han desarrollado herramientas sintéticas para la obtención de sistemas 4-oxopirido[2,3-d]pirimidínicos a partir de sus análogos 4-amino. / Protein Kinases (PKs) are involved in basic cellular cycle regulatory mechanisms. Deregulation of those has been found on cells of different tissues with cancer, immunological disorders, endocrine disorders, nervous disorders, neurodegenerative disorders, cardiovascular disorders, infectious diseases, diabetes, Alzheimer syndrome, asthma, restenosis, atherosclerosis, leukemia, arthritis, and more. Among all the PKs huge family, Tyrosine Kinases (TKs) have been described as key point of those regulatory mechanisms and so stated as promising drug targets for treating such diseases. As a result of this biological knowledge, there have been a lot of developments in this field, resulting in some interesting and commercial TKs selective inhibitors. The Laboratori de Síntesi de l’IQS has developed some highly efficient heterocyclic synthetic procedures, especially for the synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines that are structurally closely related to some well stated TKs inhibitors. Unfortunately, some of the building blocks used in those methodologies have a very narrow commercial variety and are only available from unusual vendors. This is the case for arylguanidines. As a result, the accessible chemical space is shortened. So then, the present work deals with the establishment of general procedures for the synthesis of arylguanidines and how to couple them with our previous described methodologies in order to obtain pyrido[2,3-d]pyrimidine libraries. Aminoiminomethanesulfonic acid (AIMSOA) is selected as guanidination agent and a protocol is optimized by Experimental Design. The coupling of this guanidination with the one-pot multicomponent Victory reaction is also studied. Unfortunately, coupling reaction yields with arylguanidines are very low as a result of lack of nucleophilicity, methanol mediated degradation and nucleophilic competition with this reaction solvent. Pyridone condensation with arylguanidines in 1,4-dioxane is stated as methodological alternative in order to improve nucleophilicity of the arylguanidines. Surprisingly, this procedure does not yield the expected pyridopyrimidines but a family of new, not previously described, heterobicyclic compunds that can be converted to the desired pyridopyrimidines through Dimroth rearrangement. The overall yields for the final pyridopyrimidines are higher with this new procedure than with the previous methodologies. Finally, a new global strategy is developed for the diversity oriented synthesis of 2-arylamino substituted pirido[2,3-d]pyrimidines. Firstly, the heterobicyclic skeleton is build and, secondly, this skeleton is activated by bromination and diazotization. Finally, diversity is introduced by substitution reactions. During this development a pyridopyrimidine Wheland intermediate, never described before ,has been isolated and its structure spectroscopically confirmed. The subsequent treatment of this compound with DMSO yields a new dibrominated pyridopyrimidine dehydrogenated on the pyridone ring. In addition, some synthetic procedures for the conversion of 4-aminopirido[2,3-d]pyrimidines into their 4-oxo analogues have been established. Such methodologies are auseful alternative to our old strategies for the synthesis of this kind of compounds.

Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB) / Triostins are members of the quinoxaline antibiotic family, together with the "prototypical bisintercalator" echinomycin. These molecules display interesting antitumour activities as they inhibit transcription through insertion of their two planar quinoxaline rings into the DNA double helix, spanning two base pairs, while the peptide backbone is placed in the minor groove. The main objective of this Doctoral Thesis has been the design, synthesis and characterization of novel compounds with antitumoral activity, taking as basis the chemical structure of the natural bisintercalator triostin A. Synthetically challenging peptides bearing consecutive N-methyl and beta-branched amino acids were obtained after careful selection of a suitable coupling system for the solid-phase synthesis of the peptidic scaffolds. The introduction of the heterocycles and side-chains deprotection were carried out in solution as final stages. At the end, a small library of twelve peptides, fifteen quinoxaline-containing peptides and three fluorescent versions were obtained in excellent purities and employed in further biological evaluations. The synthesized compounds were evaluated for their antitumoral activity using the MTT assay, performing preliminar determinations of the detection limits of the assay, the lenght of the exponential phase of the cell lines tested and their doubling times. The most active compound was RZ2, with low micromolar cytotoxic activities, being in all cases more active than the natural parent compound triostin A, and with better cytotoxic activity than the commercial drug doxorubicin against cervical and breast adenocarcinoma cells. Unfortunatelly, compound RZ2 was also cytotoxic against non-tumor endotelial cells. However, this same compound resulted also active against the parasite Plasmodium falciparum. The stability of RZ2 in human serum and in presence of two overexpressed tumor proteases, MMP2 and cathepsin B, was studied. A little percentage of degradation was observed from 24 hours, with a maximum degradation of 30% in presence of serum at 48 hours. These data indicate that the peptide is advantageous in terms of proteolytic stability in vivo. Moreover, RZ2 is not hemolytic ex vivo, pointing out the great potential of this compound in antiplasmodial treatment without nocive effects on human erythrocytes. Furthermore, a liposomal formulation of compound RZ2 was prepared using egg phosphatidylcholine and cholesterol so as to obtain small unilamellar vesicles and improve the solubility of the quinoxaline-containing peptide. In regard of the mode of action of the synthesized compounds, it was demonstrated through circular dichroism, band-shift and DNase I footprinting experiments that there is no interaction with the genetic material. Molecular dynamics simulations showed that the analogues do adopt the predicted antiparallel beta-sheet conformation, but the separation between the quinoxaline moieties is too little to allow the sandwitching of two DNA base pairs. Non-synchronized HeLa cells cultures treated with compound RZ2 resulted in S phase-arrest. PI permeability assays coupled to annexin V labeling in HeLa cells showed increased PI/annexin V labeling in response to RZ2 in a time-dependant manner. Induction of apoptosis was confirmed by an increase in the sub-G1 DNA fragmentation in response to the compound over time. Furthermore, cells treated with RZ2 for 48 hours showed increase in active caspase 3 and poly(ADP-ribose) polymerase levels, confirming that HeLa cells die as a result of apoptosis when exposed to RZ2. Internalization into the cytosol was studied using a fluorescent version of RZ2 that displayed similar cytotoxicity. It was observed that the compound accumulates in acidic compartments and may inhibit the autophagic responsed triggering apoptosis. Changes in gene expression before the apoptotic pathway activation were studied using a gene expression microarray. Results suggest that RZ2 induces metabolic stress in HeLa cells.

El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido la activación de enlaces inertes C-H de forma catalítica para la construcción de enlaces C-O. El primer proyecto desarrollado ha consistido en la funcionalización de enlaces C(sp3)-H para la síntesis directa de phthalides catalizado por Pd, utilizando simples ácidos benzoicos como materiales de partida. Continuando con la misma línea de investigación, el segundo proyecto realizado se ha basado en la utilización de catalizadores simples y de bajo coste de Cu para la funcionalización de enlaces C(sp2)-H/formación de enlaces C-O para la síntesis de benzolactonas. Finalmente, se ha desarrollado una metodología libre de metales para la síntesis de benzolactonas generando reactivos hipervalentes de I(III) de forma catalítica. / The main objective of this Thesis has been the activation of inert C-H bonds catalytically for the construction of C-O bonds. The fist project developed consisted on the activation of C(sp3)-H bonds for the direct synthesis of phthalides catalyzed by Pd, employing simple benzoic acids as starting materials. Continuing in the same research line, the second project described deals with the utilization of cheaper and easy to handle Cu salts as catalyst for the functionalization of C(sp2)-H bonds towards the formation of C-O bonds for the synthesis of benzolactones. Finally, the last project discovered handles a metal-free C-H functionalization approach for the synthesis of benzolactones by using simple iodoarenes as catalyst, thus

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