La digestió anaeròbia de purins de porc pot ser una bona opció per a lavalorització econòmica d'aquests residus. Una clara opció per a millorar laproducció de metà i, per tant, la viabilitat econòmica de les plantes dedigestió anaeròbia, consisteix en l'introducció, com cosubstrats, de residusorgànics de l'indústria agroalimentaria. La introducció de cosubstrats en unreactor pot comportar problemes de inhibició i sobrecàrrega orgànica i sercapaç de preveure-els pot ser vital per al funcionament d'una planta detractament. Per aquest motiu els models capaços de predir el comportamentdinàmic dels reactors anaerobis son de gran interès. El pH és una variablefonamental en els sistemes anaerobis, i el seu comportament dinàmic téinfluència en multitud dels processos que ocòrren en un reactor anaerobi,tant biològics com físico-químics. Per tant, un model dinàmic estructurat hade ser capaç de simular de manera dinàmica aquesta variable, essent aquestauna assignatura pendent en els models que es troben a la bibliografia.Es va construir un algorisme de simulació dinàmica del pH en sistemesanaerobis, basat en l'equació del balanç de càrrega. Aquest algoritme pot serincorporat a un model dinàmic de simulació, tractant el pH com una variabled'estat del sistema i no com un paràmetre a calcular en cada pas de laintegració. L'algorisme de càlcul de pH es va validar per sistemes aquosossenzills, havent obtingut bons ajusts a dades experimentals. El algoritme decàlcul de pH es va introduir a un model dinàmic, previ, de digestió anaeròbiade substrats complexos. Es va incorporar, a més, la simulació dinàmica de lesvariables de la fase gasosa. Aquest model general de digestió anaeròbia, quèutilitza paràmetres de la bibliografia, resulta una eina útil per preveure laresposta del sistema a la introducció de cosubstrats, a estats de sobrecàrregao de introducció de components inhibidors.Es van realitzar assaigs en discontinu de viabilitat de mescles de purí ambresidus de la elaboració de sucs de fruites (residu pera) i del refinat d'oli d'oliva (terres decolorants d'oli d'oliva). L'experiment va ser desenvolupat enels rangs termofílic i mesofilic (35º i 55º). En general, els resultats enmesofilic van ser millors que en termofílic, donat que a 55ºC van patir unaimportant inhibició per amoni. En ambdós rangs de temperatura laproducció de metà en termes absolutes va millorar per l'addició de residu depera com cosubstrat. La màxima producció de metà va ser obtinguda amb lacodigestió de purí amb terres decolorants d'oli d'oliva (95% de purí i 5%terres), en el rang mesofílic, què va ser 2,4 vegades la producció de purí sol,disminuint en augmentar la proporció de terres decolorants. En contrast, enel rang termofílic, la codigestió amb terres decolorants va donar lloc aproduccions de metà menors que el control.Amb l'objectiu de confirmar els resultats obtinguts en discontinu per a lesmescles de purí i terres decolorants d'oli d'oliva, es van posar en marxaResumen xquatre reactors anaerobis en règim semicontinu, de 5 litres de capacitat, dosdels quals treballaven en el rang mesofílic (35ºC) i els altres dos entermofílico (55ºC). En el rang mesofílic els reactors que es van alimentaramb terres decolorants d'oli d'oliva van millorar àmpliament els resultatsobtinguts amb purí sol. A pesar de la millora en la producció de gas, es vaobservar acumulació d'àcids grassos volàtils, indicant la inhibició parcial delsistema. En el rang termofílic, els resultats van ser, en tots els casos, pitjorsque en mesofílic, amb una forta acumulació d'àcids grassos volàtils,especialment d'àcid acétic, mostrant que el sistema estava fortament inhibitper les altes concentracions d'amoni i d'àcids grassos de cadena llarga.La codigestió apareix com una opció interessant per a incrementar lesproduccions de gas a partir de purins, possibilitant el tractament d'algunsresidus industrials, però s'ha d'estudiar prèviament les condicions òptimes demescla. / La digestión anaerobia de purines de cerdo puede ser una buena opciónpara la valorización económica de estos residuos. Una clara opción paramejorar la producción de metano, y por tanto la viabilidad económica de lasplantas de digestión anaerobia, es la introducción como cosubstrato deresiduos orgánicos de la industria agroalimentaria. La introducción decosubstratos en un reactor puede comportar problemas de inhibición ysobrecarga orgánica, y ser capaz de preverlo puede ser vital para elfuncionamiento de una planta. Por ello, los modelos capaces de predecir elcomportamiento dinámico de reactores anaerobios son de gran interés. ElpH es una variable fundamental en los sistemas anaerobios, cuyocomportamiento dinámico influye en multitud de procesos que ocurren enun reactor anaerobio, tanto biológicos como físico-químicos. Por tanto, unmodelo dinámico estructurado debe ser capaz de simular de forma dinámicaesta variable, siendo esta una asignatura pendiente en los modelos que seencuentran en la bibliografía.Se construyó un algoritmo de simulación dinámica del pH en sistemasanaerobios, basado en la ecuación del balance de cargas. Este algoritmopuede ser incorporado a un modelo dinámico de simulación, tratando el pHcomo una variable de estado del sistema y no como un parámetro a calcularen cada paso de integración. El algoritmo de cálculo de pH se validó parasistemas acuosos sencillos, habiendo obtenido buenos ajustes a datosexperimentales. El algoritmo de cálculo de pH se introdujo en un modelodinámico, previo, de digestión anaerobia de substratos complejos. Seincorporó, además, la simulación dinámica de las variables de la fase gaseosa.Este modelo general de digestión anaerobia, que utiliza parámetrosobtenidos de la bibliografía, ha resultado una herramienta útil para prever larespuesta del sistema ante la introducción de cosubstratos, los estados desobrecarga o la introducción de componentes inhibidores.Se realizaron ensayos de viabilidad en discontinuo de mezclas de purín conresiduos de la elaboración de zumos de frutas (pulpa de pera) y con residuosdel refinado de aceite de oliva (tierras decolorantes). El experimento fuedesarrollado en los rangos termofílico y mesofílico (35º y 55º). En general,los resultados en mesofílico fueron mejores que en termofílico, ya que a55ºC mostraron una importante inhibición por amonio. En ambos rangos detemperatura la producción de metano en términos absolutos mejoró por laadición de residuo de pera como cosubstrato. La producción máxima demetano respecto a sólidos volátiles se obtuvo para la mezcla con un 5% deResumen viiiTDO y 95% de purín, en el rango mesofílico, que alcanzó un valor 2,4mayor que la producción de purín sólo, disminuyendo la producción demetano conforme aumentó la proporción de TDO. En el rango termofílico,en contraste, la codigestión con tierras decolorantes resultó en produccionesde metano más bajas que el control.Con el objetivo de confirmar los resultados obtenidos en discontinuo paramezclas de purín y TDO, se pusieron en marcha cuatro reactores anaerobiosen régimen semicontinuo, de 5 litros de capacidad, dos de ellos trabajando enel rango mesofílico (35ºC) y otros dos en termofílico (55ºC). En el rangomesofílico el reactor alimentado con mezcla de purín y TDO mejoróampliamente los resultados obtenidos en el reactor con purín sólo. A pesarde la mejora en la producción de gas, se observó acumulación de AGV,indicando la inhibición parcial del sistema. En el rango termofílico, losresultados fueron en todos los casos peores que en mesofílico, con fuerteacumulación de AGV, especialmente acético, mostrando que el sistemaestaba fuertemente inhibido por las altas concentraciones de amonio y deácidos grasos de cadena larga.La codigestión se muestra como una opción interesante para incrementarlas producciones de gas de purines, posibilitando el tratamiento de algunosresiduos industriales, pero debe estudiarse previamente las condicionesóptimas de mezcla. / Anaerobic digestion of pig slurry can be a good option to valorise thiswaste. The use of organic wastes from food industry as cosubstrate is aninteresting option to increase methane production and the economicfeasibility of anaerobic plants. The addition of cosubstrates in an anaerobicreactor may involve inhibition and overloading problems. Being able toforesee these problems is very important for the plant running. Therefore,models capable of predicting the dynamic behaviour of anaerobic reactorsare very interesting. pH is a very important parameter in anaerobic systems,and its dynamic behaviour largely influences physic-chemical and biologicalprocesses that take place in an anaerobic reactor. Therefore, a structureddynamic model must be able of simulating pH in a dynamic way, however nomodel in literature has considered it before.A mathematical algorithm was built for anaerobic dynamic simulation ofpH in anaerobic systems, based on the charge balance. This algorithm can beadded to a dynamic simulation model, treating pH as a system state variable,not as a parameter to be calculated in every step of integration. Thealgorithm of pH calculation was validated for a simple aqueous system,obtaining high regression coefficients for the experimental data. The pHcalculation algorithm has been inserted in a previous anaerobic digestionmodel of complex substrates. The dynamic simulation of gas phase variableswas also inserted. This general model of anaerobic digestion, which useskinetic parameters from literature, has been a useful tool in order to foreseethe system behaviour when adding cosubstrates, when overloading or whenintroducing inhibitors.Batch experiments of mixtures of pig slurry and wastes from juice factory(pear waste) and with wastes from refining oil factory (olive oil bleachingearth) were done. The experiment was developed at thermophilic andmesophilic temperatures (55ºC and 35ºC). In general, the mesophilic resultswere better than the thermophilic one. At 55ºC there was an importantinhibition by ammonium. In both ranges of temperature, accumulatedmethane production was improved by the addition of pear waste ascosubstrate. The treatment with 5% of olive oil bleaching earth and 95% ofpig slurry, in the mesophilic range, got the maxim methane yield (mL ofCH4/g VS), which was 2,4 times the methane yield for pig slurry. Themethane yield decreased with increasing olive oil bleaching earthproportions. In contrast, at the thermophilic range, the codigestion of pigslurry and olive oil bleaching earth resulted in methane yields lower than thecontrol.Resumen xiiWith the aim of confirming the batch results, four anaerobic reactors of 5litres of useful capacity were started up, in semicontinous regime. Two ofthem ran at mesophilic (35ºC) and other two in thermophilic (55ºC)temperatures. At mesophilic temperatures, the reactor fed with a mixture ofslurry and olive oil bleaching earth showed better results than the controlreactor, fed with pig slurry. In spite of improving methane production,volatile fatty acids accumulated, showing a partial inhibition of the system. Inboth thermophilic reactors, the results were worse than those at mesophilictemperature. A strong accumulation of volatile fatty acids, especially acetate,was observed, showing that the system was inhibited by the highconcentration of ammonium and long chain fatty acids.Codigestion is an interesting option to increase the gas production frompig slurry, improving the feasibility of the treatment of some kinds ofindustrial wastes, but it is necessary to study the optimum conditions ofmixture.

Se ha desarrollado una metodología de adiciones aldólicas con inducción asimétrica doble, y se han analizado los posibles mecanismos de reacción que dan lugar a la estereoselectividad observada. Además se ha aplicado la metodología desarrollada a la síntesis estereoselectiva de la lactona natural anamarina y del fragmento C1-C9 del producto natural antifúngico sorafeno A.

Introducción: La xerostomía condiciona la calidad de vida del paciente, presentando dolor, dificultades al masticar, tragar o incluso al hablar. El objetivo fue valorar la eficacia clínica y la tolerabilidad de dos productos naturales, el aceite de oliva y el licopeno, en los pacientes afectados por xerostomía. Método: Estudio doble ciego, randomizado controlado frente a placebo. Formado por 60 pacientes, divididos en dos grupos: tratamiento y placebo. La duración del estudio fue de 3 meses. El tratamiento consistió en un aerosol bucal de 250ml, de contenido aceite de oliva virgen con licopeno. Variables estudiadas: test de saliva global, test de drenaje, escala visual analógica de sequedad oral (EVA), perfil de impacto de salud oral (OHIP-14sp) y encuesta de satisfacción. Resultados: Los resultados del test TSG mostraron un aumento en el grupo tratamiento (p=0,041), mientras que permaneció invariable en el grupo placebo (p=0,125). Con respecto al test de Drenaje se obtuvo un aumento en la tasa del flujo salival, tanto en el grupo tratamiento (p=0,001) como en el placebo (p=0,003). Se observó una mejoría en el test EVA en el grupo tratamiento, con respecto a la dificultad para hablar (p=0,028), aumento de la cantidad de saliva que nota el paciente (p=0,033) y una mejora en la sequedad de los labios (p=0,04). El grupo placebo presentó mejoría con respecto a la cantidad de saliva que nota el paciente (p=0,017) y en la sequedad oral (p=< 0,010). Se identificaron mejoras en la calidad de vida oral OHIP-14 en el grupo tratamiento (p=0,001) y no encontrando diferencias significativas en el grupo placebo (p=0,102). Conclusiones: La aplicación del aceite de oliva virgen extra y licopeno en pacientes con xerostomía ha sido beneficiosa. / New treatment strategies in patients with xerostomia: Clinical study to evaluate the efficacy and tolerability of antioxidants Introduction: Xerostomia conditions the quality of life of patients presenting pain, difficulty chewing, swallowing or speaking. The objective was to evaluate the clinical efficacy and tolerability of two natural products, olive oil and lycopene, in patients with xerostomia. Method: Double-blind, randomized and placebo controlled study. Consisting of 60 patients divided into two groups: treatment and placebo. The study duration was 3 months. Treatment consisted of a 250 ml mouth spray of virgin olive oil contained lycopene. Variables studied: global test saliva, drainage test, visual analogical scale of oral dryness (VAS) Impact Profile oral health (OHIP-14sp) and satisfaction survey. Results: The test results showed an increase GST in the treatment group (p = 0.041), whereas it remained unchanged in the placebo group (p = 0.125). Regarding the drainage test, it was obtained an increase in salivary flow rate in both treatment groups (p = 0,001) and placebo (p = 0.003). Improvement was observed in the VAS test in the treatment group regarding the speaking difficulty (p = 0.028), the amount of saliva increase that the patient feels (p = 0.033) and an improvement in the dryness of the mouth (p = 0.04). The placebo group showed improvement over the amount of saliva that the patient feels (P = 0.017) and dry mouth (p = <0.010). Improvements in Oral Quality Life OHIP-14 in the treatment group (p = 0.001), and no significant differences in the placebo group (p = 0.102). Conclusions: The application of extra virgin olive oil and lycopene in patients with xerostomia has been beneficial.

Els amino alcohols són estructures importants usades en la síntesis de productes naturals, fàrmacs i auxiliars o catalitzadors quirals aplicats en la síntesis orgànica asimètrica. Els organoborans poden ser utilitzats com intermedis versàtils en la síntesis orgànica. Tenint en compte l’ús dels organoborans i la importància dels amino alcohols, quatre noves rutes “one-pot” han estat desenvolupades en aquesta tesis per sintetitzar β– o γ–amino alcohols. Les dos primeres rutes estan basades en la β–boració catalítica d’imines α,β–insaturades seguida per la reducció de la imina corresponent i l’oxidació de l’enllaç C-B per obtenir l’estructura γ–amino alcohol desitjada. La tercera ruta consistia en una β-aminació organocatalítica de cetones α,β–insaturades seguida per la reducció del doble enllaç C=O in situ. L’última ruta va ser dissenyada per la síntesis dels β–amino alcohols, basada en l’addició organocatalítica del bor a tosilaldimines seguida pel procés d’homologació/oxidació. / Amino alcohols are important building blocks extensively employed for the synthesis of natural products, pharmaceuticals, and for the production of chiral auxiliaries or catalysts used in asymmetric synthesis. Organoboranes can be utilized as interesting intermediates in organic chemistry. Taking into consideration the advantages of organoboronic esters and the importance of amino alcohols, four new one-pot routes to synthesize β– or γ–amino alcohols have been developed in this thesis. The first and the second were based on the catalytic β–boration of α,β–unsaturated imines followed by reduction of the corresponding imines and oxidation of C-B bond to obtain the desired γ–amino alcohol structure. The third was based on the organocatalytic β–amination of α,β–unsaturated ketones followed by the reduction of the C=O double bond. The last route was developed to synthesize β–amino alcohol, based on the enantioselective organocatalytic boryl addition to tosylaldimines followed by homologation/oxidation sequence.

DETERMINATION OF ANTIBIOTICS IN BIOLOGICAL SAMPLES BY CAPILLARY ELECTROPHORESISThe main objective of this Thesis is the development of analytical methods for determining several antibiotic families by capillary electrophoresis. Other objective of this Thesis is the application of capillary electrophoresis as analytical technique for determining antibiotic residues in biological samples. These samples are very complex and for this reason we have developed pretreatment systems for extracting the compounds from the matrix and to diminish the amount of interfering substances. In the other way, one of the most important disadvantages in capillary electrophoresis is that usually we can not determine low concentrations. For this reason another objective of this Thesis is to study several ways to decrease detection limits of capillary electrophoresis system. Thus we have studied several on-column preconcentration systems, such as field amplified sample injection and capillary isotacophoresis. These systems are able to increase rapidly and simply the sensibility of the system several magnitude orders. By this way in this Thesis we have developed several analytical methods for determining several antibiotics and antibiotic families in different types of biological samples. We have studied the following antibiotic families: penicillins, quinolones, tetracyclines and aminoglycosides. Moreover, they have been analysed in several biological samples, such as plasma and different tissue samples (e.g. liver, kidney and muscle). All of these studies have been developed in animal samples except in one of them in which it was developed in human serum. This Doctoral Thesis is structured in four chapters. The first one includes an introduction in which is explained the antibiotic concept and is described the legislation which controls the administration of antibiotics in animals, and explains the necessity of developing analytical methods to determine residues at low levels in biological samples. The second one includes a review about several papers in which are developed the analysis of antibiotics in biological samples. There is described which are the systems more used in this kind of studies and the use of capillary electrophoresis as a real and suitable alternative. Moreover, this chapter includes a copy of work which analyzed antibiotics in biological samples by capillary electrophoresis. This work will be published in an international journal, Trends in Analytical Chemistry.The third chapter includes the experimental part of this Thesis. By this way, this chapter includes the eight works published in international journals (Electrophoresis, Journal of Chromatography B and Chromatographia). Before each paper there is included a brief explanation about the paper contents. Some of published papers are based in the study of several types of pretreatment systems. And the other works include comparative studies to determine which is the best system to increase system sensitivity. The last chapter describes the conclusions obtained through these works. / DETERMINACIÓ D´ANTIBIÒTICS EN MOSTRES BIOLÒGIQUES PER ELECTROFORESI CAPIL·LARL'objectiu fonamental de la present Tesi Doctoral ha estat desenvolupar mètodes analítics per dur a terme la determinació de diferents famílies d'antibiòtics per electroforesi capil·lar.Un altre objectiu de la present Tesi Doctoral ha estat aplicar l'electroforesi capil·lar com a tècnica analítica per a la determinació de residus d'antibiòtics en mostres biològiques. Degut a la complexitat d'aquestes mostres ha estat necessari desenvolupar sistemes de pretractament de les mostres per tal d'extreure els analits de la matriu i disminuir d'aquesta manera la quantitat de substàncies interferents degudes als components de la matriu de la mostra, els quals molts cops es troben a concentracions molt majors que els compostos d'interès.Per altra banda, un dels principals inconvenients de l'electroforesi capil·lar és que en molts casos no és una tècnica el suficientment sensible per tal de determinar concentracions baixes. És per això que un altre objectiu d'aquesta Tesi Doctoral ha estat estudiar maneres d'augmentar la sensibilitat del sistema. S'han estudiat sistemes de preconcentració on-column, com és la injecció de grans volums de mostra i la isotacoforesi capil·lar. Aquests sistemes es caracteritzen perque permeten augmentar de manera ràpida i simple la sensibilitat del sistema diversos ordres de magnitud.D'aquesta manera en la present Tesi Doctoral s'han desenvolupat diferents mètodes analítics per a la determinació de diferents antibiòtics i famílies d'antibiòtics en diferents tipus de mostres biològiques. Les famílies d'antibiòtics estudiades han estat les penicil·lines, les quinolones, les tetraciclines i els aminoglicòsids. I s'han analitzat en diferents tipus de mostres biològiques com són plasma i diferents teixits (fetge, ronyó i múscul). En tots els casos els estudis s´han realitzat en mostres animals, excepte en un cas en el que es va desenvolupar l´estudi en sèrum humà.Aquesta Tesi Doctoral s'ha estructurat en quatre capítols. En el primer es fa una introducció al concepte d'antibiòtic i es descriu la normativa que hi ha establerta per a la seva administració en animals així com la necessitat de desenvolupar estudis de residus que permetin determinar els antibiòtics a baixos nivells de concentració en les mostres biològiques. En el segon capítol es mostra una revisió actualitzada de l'estat d'investigació en el camp dels antibiòtics. Es descriu quins han estat els sistemes més utilitzats en aquestes anàlisis i l'alternativa que suposa l'ús de l'electroforesi capil·lar en aquests estudis degut a les seves característiques. Aquest capítol inclou els diferents sistemes de tractament de mostres així com es descriuen diferents sistemes de preconcentració on-column per electroforesi capil·lar. Aquest mateix capítol inclou una còpia del treball que serà publicat a la revista internacional "Trends in Analytical Chemistry" que va sorgir arrel de l'estudi bibliogràfic sobre l'anàlisi d'antibiòtics en mostres biològiques per electroforesi capil·lar.En el tercer capítol s'inclou la part experimental realitzada en aquesta Tesi Doctoral. Aquest capítol es divideix en vuit apartats que corresponen als vuit treballs publicats en revistes internacionals ("Electrophoresis", "Journal of Chromatography B" i "Chromatographia"). Cada apartat inclou una breu explicació del que s'ha estudiat en el treball així com una còpia del treball publicat. En alguns dels treballs s'han desenvolupat mètodes analítics basats en l'estudi de sistemes de pretractament de les mostres biològiques per tal de dur a terme l'anàlisi dels antibiòtics. S´ha determinat quins tipus de tractament és més adequat en funció de l´antibiòtic i de la mostra. També en aquests treballs s'han desenvolupat estudis comparatius per tal de determinar quins sistemes de preconcentració resulten més efectius per tal d'augmentar la sensibilitat del sistema i com varien els resultats en funció de la família d'antibiòtics que s'està estudiant.Finalment, en el quart capítol es descriu a quines conclusions s'ha arribat després de l'estudi de recerca realitzat així com dels resultats obtinguts a la part experimental.

Els compostos organoborats són potencialment utilitzats en un extens nombre de camps, des de la medicina, en la teràpia de captura neutrònica amb bor o altres molècules amb activitat biològica, fins a l’ús de molècules funcionals com els polímers. A més a més, els compostos organoborats són curcials com a intermedis de síntesis per a productes d’alt valor afegit. El tema principal d’aquesta tesi és el desenvolupament de noves metodologies sintètiques per a l’obtenció de compostos organoborats de manera eficient. Ens hem centrat en entendre els diferents modes d’activació d’agents diborans i el mecanisme dels processos d’addició de diborans a alquens. Amb aquest propòsit s’han dut a terme estudis d’RMN juntament amb càlculs teòrics basats en la Teoria del Funcional de la Densitat (DFT). / The organoborane products are highly used in a broad number of fields, from their use in medicine as a 10B carrier for neutron capture therapy, or other molecules with biological activity, to their use as functional molecules such as polymers. Importantly, organoboranes are very versatile and powerful intermediates in the synthesis of high value products. This thesis focuses on the development of novel methodologies for catalytic boron addition to alkenes, with particular attention to the understanding of the activation mode of the diboron reagent and the mechanism of their addition to olefins. For this purpose NMR studies together with DFT (Density Functional Theory) calculations are carried out.

The present thesis work dealt with the study of the polar interiors of self-assembled homocapsules based on aryl-extended calix[4]pyrrole scaffolds, as well as the anisotropic polar interior of a mechanically locked calix[4]arene-calix[4]pyrrole heterocapsule. The properties of the internal cavities of the receptors were probed through the inclusion of different molecules known as guests. Homologous series of aliphatic N-oxides were used in encapsulation experiments to evaluate the size modification and adaptability exhibited by the aromatic cavity enclosed in both systems. Moreover, new super aryl-extended calix[4]pyrroles were synthesized by the elongation of the aromatic walls of aryl-extended calix[4]pyrroles yielding a substantial increased volume of the internal cavity. Additionally, the preparation of an unprecedented calix[4]pyrrole – calix[4]pyrrole molecular container having the two hemispheres mechanically linked was achieved. This capsule features a sizeable increase of its internal volume when compared to the previous calix[4]arene-calix[4]pyrrole molecular container. Both mechanically locked capsules displayed a bis-[2]-catenane topology. Furthermore, the new mechanically locked homo-dimer possesses polar functionalization at the closed ends of both hemispheres. / En la presente tesis se han estudiado las cavidades polares de cápsulas autoensambladas basadas en estructuras de calix[4]pirrolesaril-extendidos, así como también las cavidades de cápsulas formadas por dos hemisferios distintos, uno de calix[4]areno y otro de calix[4]pirrol que se encuentran mecánicamente entrelazados, mediante la encapsulación de distintos tipos de moléculas a las cuales llamamos huéspedes. Series homólogas de N-óxidos alifáticos se utilizaron en los experimentos de encapsulación para evaluar la modificación del tamaño de cavidad y la adaptabilidad exhibida por la cavidad aromática en los dos sistemas capsulares. Además, se ha sintetizado nuevoscalix[4]pirroles super extendidos mediante la elongación de las paredes aromáticas de los anteriormente conocidoscalix[4]pirroles aril-extendidos, lo que ha repercutido en un considerable incremento del volumen de interno de la cavidad. Asimismo, se ha logrado sintetizar un contenedor molecular basado en dos moléculas de calix[4]pirroles en el cual los dos hemisferios están mecánicamente unidos, del mismo modo que lo estaban en la anterior cápsula formada por un calix[4]areno y un calix[4]pirrol. La obtención de esta nueva cápsula molecular ha supuesto un aumento de volumen con respecto a la anterior cápsula también enlazada mecánicamente. Los dos contenedores moleculares descritos presentan una topología de bis-[2]-catenano. La nueva cápsula molecular posee una funcionalización polar interior en los dos hemisferios, una diferencia con respecto a la anterior.

Aquesta tesis inclou els resultats de recerca bàsica de la química de metallocavitands. El primer projecte descriu els efectes produïts per la constricció del complex organometàl•lic (THF-d8)•Ir(I)•COD en l’interior de la cavitat aromàtica de la octaamida cavitand d’en Rebek. L’inesperat comportament dinàmic del complex organometàl•lic inclòs dóna lloc a l’observació de sorprenents exemples d’isomerisme supramolecular . El segon projecte gira entorn la síntesis d’una nova classe de heptaamida cavitants funcionalitzats amb una unitat de piridina . La coordinació de Rh(I)•COD amb la sèrie de heptamidas produeix complexes organometàl•lics mono catiònics amb diferent geometries de complexació. Els metalo-cavitands de Rh(I) obtinguts foren assajats com a catalitzadores en la reacció d’hidrogenació de norbornadiè. El tercer projecte descriu el disseny, la síntesis i la caracterització d’un nou cavitand funcionalitzat amb un complex de Ru(II)•(H2O) terpiridina que conté com a lligand auxiliar 2-(fenilazo)piridina. El Ru(II)•(H2O) cavitand fou utilitzat com a catalitzador en la reacció d’epoxidació d’olefines i en la reacció d’oxidació d’alcohols primaris. / Esta tesis contiene los resultados de tres estudios sobre la química de metalo-cavitandos. En el primer proyecto describe los efectos producidos por el confinamiento del complejo organometálico (THF-d8)•Ir(I)•COD en la cavidad aromática de la octamida cavitando de Rebek. El inesperado comportamiento dinámico que experimenta el complejo organometálico incluido dio lugar a la observación de ejemplos sorprendentes de isomerismo supramolecular. En el segundo proyecto se describe la síntesis de una nueva clase de heptaamida cavitandos funcionalizados con una unidad de piridina. La coordinación de Rh(I)•COD con la serie de heptaamidas produce complejos organometálicos monocatiónicos con diferentes geometrías de complejación. Los metalo-cavitandos de Rh(I) así obtenidos se usaron como catalizadores en la reacción de hidrogenación de norbornadieno. En el tercer proyecto se detalla el diseño, la síntesis y la caracterización de un nuevo cavitando funcionalizado con un complejo de Ru(II)•(H2O) terpiridina que contiene 2-(fenilazo)piridina como ligando auxiliar. El Ru(II)•(H2O) cavitando fue utilizado como catalizador en la reacción de epoxidación de olefinas y en la reacción de oxidación de alcoholes primarios. / This thesis includes the results of fundamental research on metallocavitand chemistry. The first project describes the effects produced by constraining the organometallic complex (THF-d8)•Ir(I)•COD into the aromatic cavity provided by Rebek’s octaamide cavitand. The unexpected dynamic behavior of the included organometallic complex led to the detection of surprising examples of supramolecular isomerism. The second project deals with the synthesis of an unprecedented series of pyridyl-decorated self-folding heptaamide cavitands. The coordination of Rh(I)•COD with the cavitand’s series produced a cationic organometallic complexes with different binding geometries. The produced Rh(I)-complexes were tested as catalysts in the hydrogenation of norbornadiene. The third project discloses the design, synthesis and characterization of a new cavitand functionalized with a terpyridine Ru(II)•(H2O) complex with 2-(phenylazo)pyridine as an ancillary ligand. The Ru(II)•(H2O) metallocavitand was used as a catalyst in the epoxidation reaction of olefins and the oxidation of primary alcohols.

Due to the large quantity of contamination by Fe in the waterlogged wood and the composites previously processed with poliethilenglycol, PEG , we have thought the possible extraction and formation of complexes Fe-L (L= 2-Phosphonobuta-1,2,4- tricarboxylic acid, (PBTC)) and their effect on (i) structure of the wood, (ii) structure and physiques characteristics of PEG and (iii) post-treatment contamination by Fe coming from atmospheric agents. This work is a project for to study the formation of these complexes and possible modifications in structures.

Els mètodes de descobriment de nous fàrmacs han evolucionat recentment gràcies a la resolució de les estructures proteiques que actuen com a dianes terapèutiques responsables de malalties o desregulacions biològiques. Aquestes estructures proteiques tridimensionals, juntament amb el desenvolupament de noves tècniques computacionals permeten el desenvolupament accelerat de nous compostos candidats a esdevenir fàrmacs. El present treball s’inicia proposant un nou mètode que millora l’elecció de compostos candidats a ser inhibidors d’una “diana difícil”, però ben coneguda com és el receptor VEGFR-2, a partir de la seva estructura tridimensional cristal·litzada, així com de compostos inhibidors coneguts de l’esmentada diana. La resolució tridimensional de l’estructura CXCR4 mitjançant cristal•lografia de raigs X a l’any 2010, ha esdevingut un avenç important a l’hora de millorar el disseny de compostos inhibidors del VIH, així com compostos antitumorals, malalties en les que intervé de forma determinant el receptor CXCR4. Així doncs, els models de cribratge virtual desenvolupats abans del 2010 dins el laboratori de disseny molecular de l’IQS (GEM) han estat generats a partir de models creats per homologia vers a altres proteïnes GPCRs i/o s’han basat solament en la forma de lligands coneguts. D’aquesta forma, a partir de les diferents estructures proteiques publicades de CXCR4, s’ha avaluat quina d’aquestes estructures presenta la conformació que distingeix millor els compostos antagonistes actius dels compostos inactius. A més, s’han avaluat múltiples mètodes de cribratge virtual de CXCR4 basats en l’estructura, en la forma del lligand i mitjançant models farmacofòrics. Una vegada obtinguda la millor estructura de CXCR4 i els millors mètodes de cribratge virtual retrospectiu, es realitzen cribratges virtuals prospectius d’una nova quimioteca generada de forma combinatòria, basada en estructures anàlogues prèviament desenvolupades al laboratori de disseny molecular de l’IQS. Addicionalment, s’ha estudiat el comportament al·lostèric del receptor CXCR4 davant de moduladors antagonistes petits i moduladors al·lostèrics agonistes de naturalesa pèptica. CXCR4 és qualificada com a una “diana difícil” per la gran mida del seu lloc actiu ortostèric, així com per l’ampli número de funcions reguladores en les que intervé el receptor. Per això la modulació al·lostèrica en CXCR4 s’ha estudiat utilitzant diferents aproximacions com són el docking cec, docking proteïna-proteïna, docking per subllocs d’unió i dinàmica molecular. / Los métodos de descubrimiento de nuevos fármacos han evolucionado recientemente gracias a la resolución de las estructuras proteicas las cuales actúan como dianas terapéuticas responsables de enfermedades o desregulaciones biológicas. Estas estructuras proteicas tridimensionales, conjuntamente con el desarrollo de nuevas técnicas computacionales están permitiendo el desarrollo acelerado de nuevos compuestos candidatos a convertirse en fármacos. El presente trabajo se inicia proponiendo un nuevo método que permita mejorar la elección de compuestos candidatos a ser inhibidores de una “diana difícil” aunque bien conocida, como es el receptor VEGFR-2, partiendo de su estructura tridimensional cristalizada y de compuestos inhibidores conocidos de dicha diana. La resolución tridimensional de la estructura del receptor CXCR4 mediante cristalografía de rayos X, en el año 2010, ha supuesto un avance importante de cara a mejorar el diseño de compuestos inhibidores del VIH, así como de compuestos antitumorales, enfermedades en las que interviene de forma determinante el receptor CXCR4. Así pues, los modelos de cribado virtual desarrollados anteriormente al 2010 en el laboratorio de diseño molecular del IQS (GEM) han sido generados a partir de modelos creados por homología a otras proteínas GPCRs y/o basados únicamente en la forma de ligandos conocidos. De este modo, partiendo de las diferentes estructuras proteicas publicadas de CXCR4, se ha evaluado cuál de dichas estructuras presenta la conformación que distingue mejor los compuestos antagonistas activos de compuestos inactivos. Además, se han evaluado múltiples métodos de cribado virtual de CXCR4 basados en la estructura, en la forma del ligando y mediante modelos farmacofóricos. Una vez obtenida la mejor estructura de CXCR4 y los mejores métodos de cribado virtual retrospectivo, se realizan cribados virtuales prospectivos de una nueva quimioteca generada combinatoriamente, basada en análogos de estructuras previamente desarrolladas en el laboratorio de diseño molecular del IQS. Adicionalmente se ha estudiado el comportamiento alostérico del receptor CXCR4 frente a moduladores antagonistas de pequeño tamaño y moduladores alostéricos agonistas de naturaleza peptídica. CXCR4 se califica como “diana difícil” debido al gran tamaño del sitio activo ortostérico, juntamente con el amplio número de funciones reguladoras en las que interviene el receptor CXCR4. Por ello la modulación alostérica en CXCR4 se ha estudiado utilizando diferentes aproximaciones, como son: docking ciego, docking proteína-proteína, docking por subsitios y dinámica molecular. / : Drug discovery methods have recently emerged thanks to the resolution of protein structures which act as therapeutic targets responsible for diseases or biological deregulations. These three dimensional structures in combination with the development of new computational techniques are accelerating the development of new candidates to become drug compounds. This work starts with the proposal of a new method that improves the selection of candidates to become inhibitors of a well-known “difficult target” such us VEGFR-2 receptor. This method is based on the crystal structure of the receptor and also by a number of inhibitors known for this target. CXCR4 crystal structure was solved in 2010 by X-ray crystallography and this has been an important event in order to improve the molecular design of HIV inhibitors, as well as anticancer compounds, diseases where CXCR4 receptor is involved. Therefore, virtual screening models developed in the laboratory of molecular design of IQS (GEM) were generated using homology models from other GPCRs and/or based on ligand shape techniques. In this sense, taking into consideration all published CXCR4 crystal structures, it has been evaluated which of them shows the most suitable conformation to distinguish antagonists actives from inactives. Moreover, different virtual screening methods have also been evaluated such us structure based methods, ligand based methods and pharmacophoric models. Once obtained the most suitable structure and the best retrospective virtual screening methods, a prospective virtual screening has been carried out using a new combinatorial library of chemical structures. This new library is based on analogous structures previously generated in the laboratory of molecular design of IQS (GEM). In addition, the allosteric behaviour of CXCR4 receptor has been studied versus small antagonist modulators and versus peptidomimetic agonist modulators. CXCR4 is classified as a “difficult target” due to the large size of its extracellular pocket that the orthosteric binding site is placed as well as the diverse number of biochemical regulations where the receptor mediates. Thus, the allosteric modulation of CXCR4 has been studied using different approaches such as blind docking, protein-protein docking, docking by subsites and molecular dynamics.