L'objectiu d'aquesta tesis doctoral forma part d'un objectiu mes general de preparació d'anàlegs de ceramida per servir com a inhibidors de l'enzim que metabolitza la ceramida. Així doncs, amb aquest objectiu, aquest treball s'ha orientat cap al desenvolupament de rutes sintètiques que aportin un accés ràpid cap a diferents derivats d'esfingosina, que després serien acilats per formar anàlegs de ceramida. En aquest sentit el treball està dividit en dos vessants: a) Síntesis regio-i estereoselectiva d'amino alcohols insaturats a través de l'aziridinació intramolecular i posterior obertura de dienols funcionalitzats. El resultat mes important d'aquest estudi va ser la possibilitat de controlar la regioselectivitat en l'oxiaminació de dienil carbamats depenent del catalitzador utilitzat. b) Síntesis enantioselectiva d'amino alcohols insaturats a través de la resolució cinètica d'oxazolidinones. El resultat més important d'aquest estudi va ser la possibilitat de resoldre amb alts nivells d'enantioselectivitat els productes obtinguts en l'estudi anterior. La combinació de les metodologies dels dos estudis va permetre un síntesis eficient de l'esfingosina. El treball desarrollat en l'últim capítol va ser dut a terme durant una estada de sis mesos al laboratori del Prof. Dean F. Toste a UC Berkeley. En aquest capítol es descriu la addició enantioselectiva d'anilines a azoalquens usant àcids fosfòrics quirals, i la transformació de les hidrazones alfa-substituïdes en alfa-amino cetones i 1,2-diamines. / l objetivo de esta tesis doctoral forma parte de un objetivo más general de preparación de análogos de ceramida para servir como inhibidores de la enzima que metaboliza la ceramida. Así pues, con este objetivo, este trabajo se ha orientado hacia el desarrollo de rutas sintéticas que aporten un acceso rápido hacia diferentes derivados de esfingosina, que luego serían acilados para formar análogos de ceramida. En este sentido el trabajo está dividido en dos vertientes: a) Síntesis regio-y estereoselectiva de amino alcoholes insaturados a través del aziridinación intramolecular y posterior apertura de dienoles funcionalizados. El resultado más importante de este estudio fue la posibilidad de controlar la regioselectividad en el oxiaminación de dienil carbamatos dependiendo del catalizador utilizado. b) Síntesis enantioselectiva de amino alcoholes insaturados a través de la resolución cinética de oxazolidinonas. El resultado más importante de este estudio fue la posibilidad de resolver con altos niveles de enantioselectividad los productos obtenidos en el estudio anterior. La combinación de las metodologías de los dos estudios permitió un síntesis eficiente de la esfingosina. El trabajo desarrollado en el último capítulo fue llevado a cabo durante una estancia de seis meses en el laboratorio del Prof. Dean F. Toste en UC Berkeley. En este capítulo se describe la adición enantioselectiva de anilinas a azoalquenos usando ácidos fosfóricos quirales, y la transformación de las hidrazonas alfa-sustituidas en alfa-amino cetonas y 1,2-diamina. / The objectives of the present work are part of a more general objective that aims to prepare ceramide analogues as downstream receptor agonists and ceramide-metabolizing enzyme inhibitors. Therefore, with the aim of preparing ceramide analogues, the present work has been oriented towards the develop synthetic routes that provide an easy access to a wide range of distingly functionalized sphingosine derivatives , which then could be acylated and form ceramide analogues. In this regard, two main concrete objectives were aimed: a) Regio-and stereoselective synthesis of unsaturated aminoalcohols through intramolecular aziridination and ring opening of substituted dienols: The most important result of this study was the possibility to control the regioselectivity in the oxyamination of diesel carbamates depending on the catalyst employed. b) Enantioselective synthesis of unsaturated amino alcohols through kinetic resolution of oxazolidinones. The most important result of this study was the possibility to resolve the products obtained in the previous study with high levels of enantioselectivities. The combination of the two separate studies provided an efficient synthesis of sphingosine The work developed in the last chapter was carried out during a six-month stay at the group of Prof. Dean F. Toste at UC Berkeley. In this chapter it is described the enantioselective addition of anilines to azoalkenes through the use of a chiral phosphoric acid catalyst and the transformation of the resultant α-arylamino hydrazones to enantioenriched α-arylamino ketones and 1,2-diamines

Pendent

Aquesta tesi doctoral s’emmarca dins un projecte dirigit a la síntesi de nous anàlegs de nucleòsids i la seva avaluació com a possibles agents antivírics. Concretament, la major part d’aquest treball es basa en la preparació d’anàlegs ciclobutànics de nucleòsids, utilitzant la reacció de fotocicloaddició [2+2] de 2(5H)-­‐furanones quirals a 1,1-­‐dietoxietilè com a pas clau de la seqüència sintètica per la construcció de l’anell de ciclobutà. Emprant aquesta metodologia, s’ha aconseguit la síntesi d’una nova família de nucleòsids conformacionalment restringits per la presència d’un anell de ciclobutà funcionalitzat. L’activitat biològica d’aquests nous compostos ha estat avaluada enfront de diferents virus, tot i que malauradament, cap ha mostrat activitat significativa. Precisament la manca d’activitat anti-­‐VIH tot i l’analogia estructural dels compostos sintetitzats amb fàrmacs que s’utilitzen per tractar aquesta malaltia (com el d4T), va promoure un estudi de docking del procés d’activació d’aquests nucleòsids així com de la seva interacció amb l’enzim transcriptasa inversa del VIH. A més a més, s’ha desenvolupat una nova ruta sintètica cap a anàlegs ciclobutànics de L-­‐nucleòsids, que ha permès la síntesi d’un nou grup d’aquests compostos. L’avaluació de la seva activitat biològica ha revelat una feble activitat anti-­‐influenza virus per un dels anàlegs, tot i que aquest nucleòsid també ha mostrat una elevada citotoxicitat. L’última part de la tesi recull la síntesi de double-­‐headed nucleosides, nucleòsids que presenten una nucleobase addicional en la seva estructura. Aquesta part de la tesi s’ha portat a terme durant una estada de tres mesos en el Nucleic Acid Center de la University of Southern Denmark. / This thesis is framed within a project that pursues the synthesis of novel nucleoside analogues and their evaluation as potential antiviral agents. Specifically, the main part of this work is devoted to the preparation of cyclobutane nucleoside analogues, using the [2+2] photocycloaddition reaction of chiral 2(5H)-­‐furanones to 1,1-­‐diethoxyethylene as a key step to construct the cyclobutane ring. Using this methodology, a new family of conformationally restricted nucleosides by the presence of a functionalized cyclobutane ring has been synthesized. The biological activity of these novel nucleosides against several viruses has been evaluated, although none of them showed significant activity. The lack of anti-­‐HIV activity of the newly synthesized compounds, despite their structural similarity with efficient drugs (e.g. d4T), prompted us to carry out a docking study to shed light on the activation process of these nucleosides as well as their binding with the enzyme reverse transcriptase from HIV. In addition, a new synthetic approach towards cyclobutane L-­‐nucleoside analogues has been developed, allowing the preparation of a new set of this class of compounds. These nucleosides have been screened for antiviral activity and although one compound exhibited weak activity against influeza viruses, it also showed significant cytotoxicity. The last part of the thesis is focused on the synthesis of double-­‐headed nucleosides, synthetic nucleosides featuring an additional nucleobase. This work has been carried out during a three-­‐month stay at the Nucleic Acid Center in the University of Southern Denmark (Odense).

En esta tesis ha estudiado la influencia de la geometría de las moléculas en las monocapas de autoensamblaje (SAM) de ácidos quirales, se ha presentado la síntesis de la familia de anfifílicos quirales. Cada compuesto se ha medido con STM en la interfaz grafito-1-phenyloctanano como un único enantiómero y como una mezcla racémica para comprobar la transferencia de quiralidad de molécula a SAM a dos dimensiones. Se ha encontrado que las moléculas con geometría curvada - 1,3Ph y 2,7Naph, forman dominios muy regulares en el caso de enantiómero puro y conglomerado en el caso de la mezcla racémica. Los otros compuestos forman diversos polimorfos (hasta cuatro en el caso de 1,5Naph) o cristales 2D irregulares (2,6Naph), y cuando se ha estudiado la mezcla racémica, se han encontrado las SAM desordenadas o un pseudoracemato para 4,4'Biph. Las mezclas de los derivados de naftaleno se han estudiado en la interfaz grafito-1-phenyloctano para comprobar si los compuestos son capaces de formar monocapas mixtas, por otra parte las mismas mezclas se han medido con calorimetría de barrido diferencial (DSC) y difracción de rayos X (DRX) para comparar el comportamiento en los sistemas de dos y tres dimensiones. Se ha descubierto que los ácidos forman monocapas mixtas estables, y en un caso se ha observado un comportamiento de solución sólida. El reconocimiento quiral entre los ácidos anfifílicos se ha comprobado con un amina quiral modelo trans-1,2-diaminociclohexano (DACH) - para descubrir que, en caso del ácido 1,3Ph y 2,7Naph, hay un reconocimiento quiral y la formación diastereoselectiva de un complejo en la interfaz de grafito-1-phenyloctane. En el caso del ácido 2,7Naph and DACH también se ha observado la formación de multicapas. Se ha utilizado el modelado molecular para obtener mejor idea de las fuerzas y el ensamblaje de las moléculas. El ácido 1,3Ph fue elegido para estudiar su capacidad de reconocimento con diversas aminas quirales y aquirales incluyendo compuestos utilizados como medicamentos: Metoprolol, Antenolol y Verpamil. Se ha encontrado, en el caso de Metoprolol que hay una complejación preferencial de uno de los enantiómeros en la interfaz grafito-1-phenyloctano. Se han usado mezclas de ácidos para comprobar su capacidad para actuar como un agente de resolución en dos sistemas dimensionales, pero no se ha encontrado una evidencia clara de mejoras con respecto a los enatiomeros puros, debido a la adsorción competitiva. Además se ha llevado a cabo la serie de experimentos de mezclas en masa de ácido 1,3Ph y DACH para comprobar si había un reconocimiento quiral en sistemas tres dimensionales. Las muestras se han comprobado con DSC, XRD y en microscopio óptico polarizado (POM) en un rango de temperaturas para descubrir el comportamiento de fase y el ensamblaje de las moléculas. La quiralidad del compuesto juega un papel determinante en el comportamiento de fase de los materiales. / In this thesis study of influence of geometry of the molecules on self-assembly monolayers (SAM) of chiral acids was studied, the synthesis of family of chiral amphiphiles was presented. Each compound was measured with STM at the graphite-1-phenyloctane interface as a single enatiomer and as a racemic mixture to check the transfer of chirality from molecule to two dimensional SAM. It was found that the bent-core molecules – 1,3Ph and 2,7Naph form very regular domains in the case of pure enatiomer and conglomerate in the case of racemic mixture. The other compounds form various polymorphs (up to four in the case of 1,5Naph) or irregular 2D crystals (2,6Naph), and when the racemic mixture was studied, the SAM was disordered or a pseudoracemate was found for 4,4´Biph. The mixtures of the naphthalene derivatives were studied at the graphite-1-phenyloctane interface to check if compounds are capable of forming mixed monolayers, moreover the same mixtures were measured with differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) to compare behaviour in two and three dimensional systems. It was discovered that the acids form stable mixed monolayers, and in one case a solid solution behaviour was observed. The chiral recognition between amphiphilic acids was checked with a model chiral amine -1,2 trans-diaminocyclohexane (DACH) - to discover that in case of acid 1,3Ph and 2,7Naph there is a chiral recognition and diastereselective formation of a complex at the graphite-1-phenyloctane interface. In the case of acid 2,7Naph and DACH also formation of multilayers was observed. The molecular modelling was used to get insight into the forces and packing of the molecules. The acid 1,3Ph was chosen to study its capability of binding various chiral and achiral amines including compounds used as medicaments: Metoprolol, Antenolol and Verpamil. It was found in the case of Metoprolol that there is preferential binding of one of the enantiomers at the graphite-1-phenyloctane interface. Also mixtures of acids was checked for their capability to act as a resolving agent in two dimensional systems, but no clear evidence of improvements over the pure were observed because of competitive adsorption. Also the series of experiments of bulk mixtures of acid 1,3Ph and DACH was performed to check if there is a chiral recognition in three dimensional systems. The samples were checked with DSC, XRD and in polarized optical microscope (POM) in a range of temperatures to discover the phase behaviour and packing of molecules. The chirality of the component plays a determining role in the phase behaviour of the materials.

Aquest projecte persegueix el desenvolupament d’una sèrie de nous interruptors moleculars per a controlar el funcionament d’un canal iònic present en les cèl·lules del sistema nerviós central. Fins a l’actualitat els interruptors desenvolupats d’aquest tipus es basen en sistemes azobenzènics, fet que fa que presentin una limitació fonamental: la radiació UV-vis necessària per a interconvertir els dos estats del sistema és poc penetrant en teixits biològics i pot, fins i tot, provocar processos de fotodegradació d’aquests teixits. Aquest inconvenient es podria solucionar utilitzant llum del infraroig proper (NIR) per a dur a terme la fotoisomerització del interruptor mitjançant absorció multifotònica (a dos fotons). Per tal d’assolir aquest objectiu, es van plantejar dues estratègies: (i) la photoisomerització sensibilitzada a dos fotons del nucli azobenzènic; i (ii) la directa photoisomerització a dos fotons del nucli azobenzènic. La primera aproximació es podria aconseguir afegint una quarta unitat activa a l’estructura de l’interruptor original descrit per Gorostiza et al. Aquest nou fragment actuaria com a sensibilitzador, absorbint llum NIR mitjançant un procés multifotònic i transferint la corresponent energia d’excitació electrònica mitjançant un mecanisme de transferència d’energia ressonant (RET) a la unitat d’azobenzè. Per contra, la segona estratègia requeriria la introducció d’asimetria electrònica entre els dos anells, per tal de millorar la capacitat del sistema d’absorbir a dos fotons. Per validar aquestes dues aproximacions, dues families d’interruptors moleculars es van preparar i el seu comportament fotoquímic va ser evaluat tant en solució com en teixits biològics. / The development of optical methods for remote and non-invasive control of biological functions has recently emerged as a promising area of research. To attain this goal, it has been proposed the design of molecular photoswitches capable of regulating cellular activity upon reversible light-induced interconversion between their two states. Gorostiza et al. have demonstrated that photoinduced trans-cis isomerisation of azobenzene derivatives using UV-vis light allows the ion channels in neurons to be gated on demand. In spite of their successful performance, operation of these systems under irradiation with NIR light would be highly desired, since it has more penetration depth in biological tissues as well as causes less biological damage than UV-vis light. In view of this situation, this project pursues the development of a new series of photoswitches allowing light-induced control with IR light of the neuronal ion channels regulated by ionotropic glutamate receptors (iGluR). With this aim, two different strategies have been explored: (i) two-photon sensitised photoisomerisation of their azobenzene switch; and (ii) direct two-photon photoisomerisation of their azobenzene switch. On the former, an additional unit has been incorporated to the original photoswitch structure reported by Gorostiza et al. This new fragment should act as a sensitiser, absorbing NIR light via a non-linear optical process and then transferring its electronic excitation energy to the azobenzene group, which should eventually undergo photoisomerisation. On the other hand, the second strategy requires push-pull substitution of the azoaromatic group to enhance the intrinsic two-photon absorption cross-section of the system. To validate these approaches, two types of molecular photoswitches have been prepared and their photochemical activities have been tested both in solution and in biological tissues.

Madangamines are a small group of marine alkaloids isolated from sponges of the order Haplosclerida collected by hand using scuba on reefs off Madang, Papua New Guinea. Madangamine A show significant in vitro cytotoxicity against murine leukemia (P388), human lung (A549), brain (U373) and breast (MCF-7). However, no bioactivity data have been reported for madangamines B-E, and further pharmacological research on this alkaloid group has been prevented by the minute amount of alkaloid samples. We present herein the enantioselective synthesis of (+)-madangamine D, which represents the first total synthesis of an alkaloid of the madangamine group. Using a phenylglycinol-derived bicyclic lactam as the starting enantiomeric scaffold we were able to control the stereochemistry of all three contiguous stereogenic centers on the BC ring system, while A ring was formed through a stereocontrolled cascade aminohydroxylation reaction, in which an “in situ generated” amine attacks an epoxide ring. This strategy provides a direct route to the diazatricyclic ABC core common to all madangamines, with the appropriate functionalization to allow the subsequent building of the macrocyclic D and E rings of these alkaloids. The saturated 14-membered D ring of madangamine D, leading to the tetracyclic ABCD system was efficiently constructed using a ring-closing metathesis reaction followed by a catalytic hydrogenation of the resulting double bond. The (Z,Z)-unsaturated 11-membered E ring, required to complete the synthesis of madangamine D was successfully assembled in a straightforward manner using a Z-stereoselective Wittig reaction followed by an intramolecular macrolactamization. Madangamine D showed significant in vitro cytotoxic activity against human colon HT29 (GI50 4.4 µg/mL) and pancreas PSN1 (GI50 7.4 µg/mL) cancer cell lines, but was inactive against lung NSCLC A549 and breast MDA-MB-231 cancer cell lines at the highest assayed concentration (10 µg/mL). / Las esponjas del orden Haplosclerida representan una importante fuente de alcaloides estructuralmente diversos pero biogenéticamente relacionados, siendo las madangaminas uno de los menos estudiados desde el punto de vista sintético. En 1994 fue aislada el primer alcaloide de este grupo, la Madangamina A de la esponja marina Xestospongia ingens1 y unos años más tarde se aislaron cuatro nuevos alcaloides, las madangaminas BE.2 Estructuralmente, las madangamines son alcaloides pentacíclicos y se caracterizan por presentar un núcleo diazatricíclico (anillos ABC) y dos puentes de carbonados. El anillo macrocíclico D es diferente en cada madangamina en tamaño, así como en el grado y la posición de insaturación, mientras que el anillo E es idéntico en todas ellas. En la presente Tesis Doctoral presentamos la síntesis enantioselectiva de ()-madangamine D,3 que ofrece por primera vez una muestra pura de este producto natural y constituye la primera síntesis total de un alcaloide de la grupo de las madangamines. Usando de una lactama bicíclica derivada del fenilglicinol como el scafold enantiomérico de partida, nuestro enfoque consiste en la construcción inicial del núcleo diazatricíclico ABC y la posterior construcción de los anillos macrocíclicos D y E. La lactama de partida 2 es fácilmente accesible por ciclocondensación de oxoester 1 con el (R)-fenilglicinol, en un proceso en donde se instala el primer estereocentro. El intermedio diazatríclico se prepara a partir de una lactama insaturada derivada de 2. En este proceso son claves una reacción de adición conjugada estereoselectiva, el cierre del anillo carbocíclico mediante metátesis, una alquilación estereoselectiva y finalmente cierre del anillo A por aminohidroxilación. La anulación de los anillos macrocíclicos se lleva a cabo mediante una reacción de cierre del anillo por metátesis (anillo D) y una olefinación de Wittig seguida de macrolactamización (anillo E). Los datos de RMN de 1H y 13C de nuestra madangamina sintética fueron coincidentes con los reportados para el producto natural. La madangamina D sintética muestra citotoxicidad in vitro contra las líneas celulares de cáncer HT29 de colon humano y PSN1 páncreas.

En la present Tesi Doctoral s'ha optimitzat i escalat la síntesi del (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur. La seva síntesi parteix de l'acetoacetat d'etil, on s'introdueix el substituent 1-adamantil en la posició intercarbonílica. La posterior transposició d'Schmidt, hidròlisi i reducció ens permet la obtenció del 2-(1-adamantil)-2-aminoetanol de forma racèmica. La protecció del grup amino del 1,2-aminoalcohol permet la realització d'una ressolució enzimàtica. La Pseudomonas Cepacea transesterifdica més ràpidament l'acetat de vinil per un dels dos enantiòmers del substrat. Controlant la conversió del procés s'acaba obtenint producte de transesterificació amb un 73% e.e. i substracte de partida amb >99% e.e. La posterior desprotecció del grup amino permet obtenir el (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur.A partir del 1,2-aminoalcohol enantiopur s'ha sintetitzat la (4R)-4-(1-adamantil)oxazolidin-2-ona, es tracta d'una estructura anàloga als magnífics auxiliars quirals que tant bons resultats han donat en síntesi diastereoselectiva. També s'han sintetitzat els lligands quirals bisoxazolina amb simetria C2 2,2'-isopropilidenbis[(4R)-4-(1-adamantil)-2-oxazolina], ((R,R)-Adam-Box), i 2,6-bis[4'-(R)-(1-adamantil)oxazolin-2'-il]piridina, (R,R)-Adam-pybox. Aquests lligands presenten la configuració absoluta invertida respecte als respectius anàlegs comercialment assequibles (S,S)-t-Bu-Box i (S,S)-ip-pybox. Aquests nous lligands sintetitzats presenten una cadena voluminosa i inflexible com a substituent als centres quirals.El lligand quiral (R,R)-Adam-Box ha estat utilitzat com a lligand de coure (I) en la catàlisi asimètrica de les reaccions de ciclopropanació i oxidació al·lílica. Els valors d'excés enantiomèric obtinguts han estat molt bons (> 98% e.e.) i són comparables als obtinguts amb el seu anàleg comercialment asequible (S,S)-t-Bu-Box.El lligand quiral (R,R)-Adam-pybox ha estat utilitzat com a lligand de Rodi (I) en la catàlisi asimètrica d'hidrosil·lilació de cetones. En aquest cas no s'obteniren bons resultats.Ambdós lligands quirals (R,R)-Adam-Box i (R,R)-Adam-pybox, han estat utilitzats com a lligands de coure i metalls lantànids en la catàlisi asimètrica de reaccions de Diels-Alder. S'han obtingut bons resultats de diastereoselectivitat i enantioselectivitat. Aquests mateixos sistemes catalítics han estat usats en la catàlisi asimètrica de diverses reaccions de Michael, s'han obtingut bons rendiments i excessos enantiomèrics. S'han observat uns magnífics efectes del radi iònic del metall i dels impediments estèrics dels reactius en l'enantioselectivitat obtinguda.Estudis mecanístics realitzats per ressonància magnètica nuclear, espectroscopia UV-Vis i espectrometria de masses, han identificat espècies clau per a la comprensió del mecanisme de la reacció de Michael catalitzada per metalls de transició o lantànids.S'ha estudiat la capacitat de l'agent de solvatació quiral, (R,R)-ABTE®, com agent enantiodifernciador per ressonància magnètica nuclear de protó de diversos compostos dicarbonílics. / The synthesis of (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol enantiomericaly pure was achived. Starting from ethyl acetoacetate, 1-adamantyl sustituent was introduced at intercarbonilic position. After Schmidt rearrangement, hidrolysis and reduction racemic 2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol was achieved.Amino proteccion of 1,2-aminoalcohol afforded enzymatic resolution sustrate. Pseudomonas Cepacea transesterificate vinyl acetate faster with one of the sustrate enantiomers, thus, controling process conversion, transesterification product is obtained with 73% e.e. and unreacted stating material is found with >99% e.e. After amino group deprotection, enantiomerically pure (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol is afforded.(4R)-4-(1-adamantyl)oxazolydin-2-one was syntethized from the enantiopure 1,2-aminoalcohol, this is a new chiral inductor for diastereoselective synthesis. Bisoxazoline chiral ligands (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox were also synthetized from the same enantiopure 1,2-aminoalcohol. These C2-symmetrical chiral ligands present inverted absolute configuration respect their homologous comercially available (S,S)-t-Bu-Box and (S,S)-ip-pybox, and feature a highly steric hindered and inflexible sustituent on chiral carbon.Chiral ligand (R,R)-Adam-Box was used in copper (I) asymmetric catalysis of cyclopropanation and allylic oxidation reactions. Enantiomeric exceses were good (>98%), comparing results obtained with its homologous commercially available (S,S)-t-Bu-Box. Chiral ligand (R,R)-Adam-pybox was used in rodium (I) asymmetric catalysis of ketones hydrosilylation. In this case, no good results were obtained.Both chiral lidands, (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox, were tested as chiral inductors when using copper and lanthanides as a metal center on Diels-Alder reaction. Good levels of enantioselectivity and diastereoselectivity were obtained. These catalytic systems were also used on metal-mediated Michael asymmetric catalysis, good yields and enantioselectivities were obtained. A great effect of metal ionic radii and steric hinderance at reagents were observed on obtained product enantioselectivity.Mechanistic studies based on NMR, UV-Vis and ESI-MS were carried out on metal-mediated Michael catalysis. Some key species were identified for a better iunderstanding of the catalytic process mediated for transition metals or lanthanides.Chiral solvating agent, (R,R)-ABTE®, was tested as NMR enantiodifferntiating agent for several dicarbonylic compounds.

En este proyecto de tesis, se han sintetizado y caracterizado familias de poliéteres cristal líquidode cadena lateral obtenidos a partir de poliepiclorhidrina, poli (óxido de epiclorhidrina-co-etileno) o poliglicidol lineal,que se auto-ensamblan en estructuras supramoleculares. Se obtuvieron diferentes tipos de mesofases y diferentes rangos de estabilidad en función del grado de modificación alcanzado. Para la obtención de membranas orientadas transportadoras de protones a partir de estos poliéteres cristal-líquido de cadena lateral sintetizados, se aplicaron diferentes técnicas. Por último, se desarrolló un método denominado "bakingprocess" para obtener las membranas orientadas homeotrópicamente. Se llevaron a cabo medidas de conductividad protónica para evaluar el funcionamiento de estas membranas con orientación favorable y concluir que pueden ser utilizadas como transportadoras de protones.

El presente proyecto de investigación se centra en la inmovilización de sistemas catalíticos derivados de pirrolidinas sobre polímeros entrecruzados de PS que permiten realizar enantioselectivamente la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo a través de procedimientos con las características de mejora de la sostenibilidad en procesos organocatalíticos altamente eficientes vía mecanismos tipo enamina e ión iminio así como reacciones en cascada así como su aplicación en condiciones de flujo continuo. También se describen ligandos quirales para la reducción asimétrica de cetonas mediante complejos de rutenio en medio orgánico y acuoso y de boro, donde la enantioselectividad depende de cómo se haya anclado la unidad catalítica sobre el polímero. / The present research project developed is focused in the immobilization of catalytic systems allowing the formation of carbon-carbon and carbonheteroatom bonds through enantioselective procedures with improved sustainability characteristics (suppression of catalyst separation steps, preferential use of water as a solvent under aerobic conditions, avoidance of protecting groups and, hence, of protection and deprotection steps). In particular, the study is directed towards the organocatalysis field, although also asymmetric catalytic processes mediated by metal complexes have been developed. The approach introduced by our group combines the optimization of the catalytic properties of the ligands, which is greatly facilitated by their modular nature, with a design principle consisting in performing the anchoring to the polymer through auxiliary functional groups, positioned on the ligand molecule for minimal perturbation of the catalytic site. In this manner, we have been able to develop polymersupported ligands that do not show any decrease in catalytic activity or in enantioselectivity with respect to their homogeneous counterparts. The usual anchoring strategy used is the Cu-catalyzed azide/alkyne 1,3 dipolar cycloaddition. In this manner, in this work proline and pyrrolidine derivatives have been synthesized to catalyze organic transformations via enamine and iminium ion mechanisms as Mannich or Michael reactions. Organocatalytic cascade process has also been reported as useful method for the preparation of highly functionalized cyclohexane derivatives in a straightforward and efficient manner and the use of supported organocatalysts has allowed us to implement this reactions not only in batch processes but also in continuous flow conditions obtaining large amount of desired product with high enantiopurity. As have been mentioned, asymmetric catalysis mediated by metal complexes has been investigated. One project collect the study of the asymmetric reduction of ketones with borane and oxazaborolidine type catalysts as aminoalcohols in homogeneous phase and the application of diphenylprolinol derivatives supported on polymers by click-chemistry or by direct nucleophilic substitution to the Merrifield resin. It is verified experimentally that the triazole ring formed by anchoring the monomer to the polymer matrix by click reaction has an important role in the selectivity of the catalyst because leads to a not enantioselective path due to the boron coordination to the triazole. When triazole ring is not present, aromatic ketones are reduced with high enantioselectivities (90-99%) and complete conversion after 30 minutes of reaction with qualitative yield because the easy removing of the catalyst from the product by filtration. Also a series of new modular Ru/aminoalcohol systems has been developed and used as enantioselective catalysts in the asymmetric transfer hydrogenation reaction of ketones in both water and 2-propanol. The catalytic behaviour exhibited in these two media follows different tendencies regarding the tuneable ligand structure. While the bulkiness of the R1 group has a positive effect on the activity for reactions in 2-propanol, ligands with bulky R1 groups are generally less active in water. Additionally, cationic, anionic, and neutral surfactants do not improve the catalytic behaviour in water.

La reacción de substitución alílica asimétrica representa un método importante para la generación de enlaces C-C y C-N de forma estereoselectiva (Esquema 1). Las fosfinooxazolinas (Figura 1) fueron descritas originalmente en 1993 por Pfaltz Williams y Helmchen1 de simultáneamente y han sido utilizadas en múltiples ejemplos de sustituciones alílicas enantioselectivas sobre una gran diversidad de sustratos. En el primer capitulo de la Tesis, se recoge la síntesis y caracterización de una familia altamente modular de complejos de paladio-fosfinooxazolina. La metodología de síntesis empleada se describe en el Esquema 1. La preparación de los epoxiéteres 1a-e a partir del epoxido de Sharpless ha sido descrita con anterioridad en nuestro grupo de trabajo.2 La apertura regioselectiva y estereoespecífica de los epoxiéteres con amoniaco (25% NH3 en solución acuosa, en tubo de presión o en condiciones de irradiación en microondas) ha conducido a los amino alcoholes enantiopuros 2a-e los cuales, sin previa purificación, han sido Nacilados seguido de activación del hidroxilo (como mesilato) y ciclación resultando las fluorooxazolinas 5a-e. En el siguiente paso, la substitución del átomo de flúor por derivados de fósforo aniónicos ha conducido a los ligandos fosfinooxazolina que finalmente han sido transformados en los complejos de paladio 7a-e. Los métodos preparativos empleados son fácilmente escalables y ha sido posible obtener con suma facilidad, en algunos casos, cantidades cercanas al gramo. En el segundo capítulo de la Tesis están recogidos los resultados obtenidos en la alquilación alílica mediada por la nueva familia de complejos [Pd(η3-alil)(PHOX)]PF6 7a-e. Los complejos descritos en este trabajo han mostrado una gran estereoselectividad en un amplio margen de temperaturas, sin prácticamente ninguna pérdida en la enantioselectividad en el rango de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y 130º C. En la Tabla 1 se resumen las mejores condiciones de reacción optimizadas para la alquilación alílica asimétrica de una serie de acetatos alílicos con nucleófilos derivados de ésteres malónicos. Se ha observado un caso sin precedentes de inversión de la enantioselectividad para el acetato de 1,3-dimetilalílo comparado con el substrato análogo difenil sustituído.En el tercer capítulo de la Tesis están recogidos los resultados obtenidos con la nueva familia de complejos Pd-PHOX en la aminacion asimétrica de varios substratos alílicos con nucleófilos nitrogenados. El grado de estereoinducción alcanzado con nuestros ligandos, en algunos de los casos, ha sido superior a los resultados descritos en la literatura. En la tabla 2 se resumen las mejores condiciones de reacción desarrolladas para la aminación alílica asimétrica de una serie de acetatos alílicos con una gran variedad de nucleófilos nitrogenados.En el cuarto capítulo presentamos un nuevo agente chiral de resolucion, para la determinación de la pureza óptica de aminas quirales. Las aminas primarias y secundarias fueron derivatizadas con el reactivo quiral por apertura del agente de resolución (fluoro epóxido 8) resultando en la formación de productos diastereoméricos los cuales son fáciles de identificar y cuantificar mediante 19F, 1H, 13C NMR y HPLC (Esquema 2).