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Thesis (doctoral)--Karolinska Institutet, Stockholm, 1989. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.

Thesis (doctoral)--Karolinska Institutet, Stockholm, 1989. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.

En raison de leur utilisation accrue, de nombreux contaminants émergents, comme les antibiotiques de type quinolone sont retrouvés dans l’environnement. Leur devenir étant fortement contrôlé par leur interaction avec surfaces minérales, cette thèse a eu pour objectif de comprendre et prédire l’adsorption de quinolones sur des minéraux dans des conditions environnementales variées (pH, salinité, présence de cations et d’anions naturels, etc…) et de développer des modèles de transport réactif. Une approche innovante a alors été développée, combinant des données cinétiques et thermodynamiques, des mesures spectroscopiques in situ et de la modélisation de la complexation de surface. Cette thèse est divisée en deux sections. La première a eu pour but de déterminer les mécanismes de complexation de quinolones sur des oxydes de fer (goethite et magnétite) dans des conditions réduites et dans l’eau de mer. La stœchiométrie de la magnétite (Fe(II)/Fe(III)) s’est avéré être un facteur majeur de contrôle de l’adsorption de l’acide nalidixique (NA). Les effets compétitifs et coopératifs de différents ions présents dans l’eau de mer ont pu être prédits avec précision en réacteur fermé et en colonne (conditions de flux). La deuxième partie de la thèse s’est penchée sur les interactions entre goethite avec des ligands ubiquistes dans l’environnement, comme la matière organique naturelle (MON), et leur impact sur le transport de quinolones. L’adsorption de NA sur la goethite en présence et en l’absence de MON, ainsi que le fractionnement de la MON, ont été étudiés en colonne. Ces résultats pourraient permettre de mieux comprendre et prédire le devenir des quinolones dans l’environnement. / Due to their extensive use, many emerging contaminants, such as quinolone antibiotics, are released to the environment. Because their environmental fate is largely controlled by their interaction with mineral surfaces, such as iron oxides, this thesis aimed to assess quinolones adsorption onto minerals under environmental relevant conditions (pH, ionic strength, presence of ubiquitous cations and anions, etc.) and develop reactive transport models. To address these issues, an innovative approach combining kinetic and thermodynamic data, in situ spectroscopic measurements and surface complexation modeling, was proposed. This thesis manuscript consists of two parts. The first part investigated the binding mechanisms of quinolones onto iron oxides (goethite and magnetite) under reducing or seawater conditions. Considerable impact of the magnetite stoichiometry (Fe(II)/Fe(III)) on its sorption capability towards nalidixic acid has been demonstrated. Competitive and synergetic effects of different seawater ions on quinolone adsorption to goethite were accurately predicted under static and water saturated flow-through conditions. The second part investigated the interactions of goethite with naturally occurring ligands such as natural organic matter (NOM) and their impacts on the mobility/transport of quinolones. Interactions of NOM and goethite and effects on the surface hydrophilicity were first investigated. Then, nalidixic acid adsorption to goethite and to NOM-covered goethite and NOM fractionation were examined under flow-through conditions. These results may have important implications for assessment and prediction of the fate of quinolones antibiotics in the environment.

Abstract The development of quinolones is described from the first quinolone to the latest fluoroquinolones. Quinolones have generated considerable interest since their discovery because of their antibacterial capabilities. Analogs incorporating the 4-quinolone ring system comprise a largely expanding group of synthetic compounds. The development of antibacterial resistance has created the need for an efficient synthesis of quinolones that can be easily adapted toward the assembly of quinolone based antibacterial drugs. There are several reported approaches to the 4-quinolone ring system. Many of these methods use expensive starting materials, require the removal of high boiling solvents, or use high temperature conditions (>200°C) for the final cyclization. Our synthesis of 4-quinolones was achieved via continuous flow chemistry using inexpensive starting materials in easily removable solvents, and under mild conditions. Flow chemistry is the use of technology that allows a continuous flow of reagents to be introduced at various points along a process stream, enabling interaction under highly controlled conditions. By employing this technology we achieved a more rapidly scalable synthesis of 4-quinolones, offering safer reacting conditions and highly reproducible results.

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Th.--Pharm.--Paris 5, 1983. N°: 86.

Résumé : Aux soins intensifs (SI), une diminution du décompte plaquettaire peut avoir un impact important. Des études ont démontré une association entre la thrombopénie et la durée de séjour, les saignements, les transfusions et la mortalité. Les facteurs qui prédisent une thrombopénie varient selon les populations étudiées. Les médicaments sont souvent suspectés, mais peu ont été indépendamment associés à la thrombopénie aux SI. Les études publiées à ce jour souffrent de plusieurs limites. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire l’épidémiologie, identifier les facteurs de risque associés, d’évaluer l’impact sur la morbidité et la mortalité et d’évaluer les causes indépendantes médicamenteuses de thrombopénie aux SI. Une cohorte rétrospective a été créée à partir de données administratives et cliniques afin de décrire l’épidémiologie, et d’évaluer les facteurs prédictifs et les conséquences de la thrombopénie aux SI. Par la suite, une étude cas-témoin a été entreprise en sélectionnant les patients qui ont souffert d’une thrombopénie de cause indéterminée afin de déterminer les associations entre les médicaments fréquemment utilisés aux SI et la thrombopénie. Un total de 20 711 patients a été inclus dans l’analyse. La prévalence et l’incidence de thrombopénie ont été de 13,3% et 7,8%, respectivement. La thrombopénie a été indépendamment associée à une augmentation des saignements majeurs (aRC 1,32 95% CI 1,20-1,46). Après des ajustements statistiques, la thrombopénie était associée à une augmentation de mortalité (aRC 1,25 IC95% 1,20-1,31). L’impact sur la mortalité a été le plus important dans les catégories d’admission suivantes: cancer, respiratoire, digestif, génito-urinaire et infectieuses. Les facteurs de risque indépendants suivants ont été identifiés: l’âge, le genre masculin, la ventilation mécanique, l’alcoolisme, la cirrhose hépatique, le décompte plaquettaire à l’admission, l’hypersplénisme, le ballon intra-aortique, le choc septique, l’hépatite aiguë, la chirurgie de pontage coronarien et les maladies thromboemboliques. Dans l’étude cas-témoin, 200 cas de thrombopénie ont été identifiés après l’exclusion des maladies fortement associées. Ces cas ont été appariés à 200 témoins admis dans la même année. Parmi les 15 classes de médicaments évalués, seules les quinolones 1,67 (IC95% 1,00-2,87) ont été indépendamment associées à la thrombopénie dans le modèle final. En conclusion, la thrombopénie est indépendamment associée à une hausse de la mortalité qui varie grandement selon la catégorie d’admission. Les facteurs de risque sont nombreux et incluent des facteurs modifiables. Bien que les médicaments soient fréquemment soupçonnés, seules les quinolones semblent être associées à la thrombopénie aux SI. // Abstract : In the intensive care unit, a reduction in platelet counts can have a major impact on patient outcomes. Studies have showed an association between thrombocytopenia and length of stay, bleeding, blood product administration and mortality. Predictors of thrombocytopenia in the intensive care setting vary according to studies. Although medications are often suspected as potential causes, few have been independently associated with thrombocytopenia. In addition, published studies have many limits including small sample sizes, probable residual confounding, and inclusion of invasive interventions. The objectives of the thesis are to describe the epidemiology of thrombocytopenia, identify its risk factors, evaluate its impact on morbidity and mortality, and evaluate the drug-induced causes of thrombocytopenia. A retrospective cohort was created using administrative and clinical data. In the first study, multivariate analysis was used to identify risk factors. In the second study, a case control strategy was used to determine the association between thrombocytopenia and drugs commonly used in the intensive care unit previously associated with thrombocytopenia. A total of 20 711 patients were included in the analysis. The prevalence and incidence of thrombocytopenia defined as a platelet count below 100 x 10[superscript 9]/L were 13.3% and 7.8%, respectively. Thrombocytopenia was independently associated with an increase in the risk of major bleeding (aOR 1.32 95% CI 1.20-1.46). After adjusting for confounders, thrombocytopenia was associated with an increased risk of hospital mortality (aOR 1.25 IC95% 1.20-1.31). The impact of thrombocytopenia on mortality was the most important in the following diagnostic categories: cancer, respiratory, digestive, genitourinary, and infectious. The following independent risk factors were identified: age, male gender, admission platelet counts, mechanical ventilation, alcoholism, liver cirrhosis, hypersplenism, intra aortic balloon pumps, septic shock, acute hepatitis, coronary bypass surgery and venous thromboembolism. In the case control study, 200 cases were identified after exclusion of patients with diseases strongly associated with thrombocytopenia and paired with 200 controls admitted in the same year. Among the 15 medication classes evaluated, only quinolones 1.67 (IC95% 1.00-2.87) were independently associated with thrombocytopenia. In conclusion, thrombocytopenia is independently associated with an increased risk of mortality, which varies according to diagnostic admission categories. Risk factors are numerous and some are modifiable. Although medications are often suspected, only quinolones were statistically associated with thrombocytopenia.

L'objectif de mon travail de thèse a été la synthèse de nouveaux agents antipaludiques afin de développer une nouvelle chimiothérapie pour lutter contre l'émergence de résistance multi-drogues de Plasmodium falciparum. Notre choix s'est porté sur le développement de trois nouvelles séries de composés: les quinolones qui inhibent le processus de respiration des mitochondries, les benzamidines qui inhibent la formation de l'hémozoïne et les alkylamidines qui bloquent le métabolisme phospholipidique. Dans le groupe du professeur O'Neill à Liverpool, la première partie de mon travail a été concentrée sur la synthèse de dérivés de 4-quinolone en faisant varier la chaîne latérale (chapitre II). La seconde partie de mon travail a été la synthèse de dérivés dibenzamidines en variant le linker hétérocyclique (chapitre III). Pour ce travail, le linker a été modifié: la chaîne alkoxy de la pentamidine a été remplacée par l'hétérocycle correspondant pour fournir les différentes séries de composés (thiazole, triazole, furane ou aziridine). Trois différents paramètres ont été étudiés pour ces dérivés: la position de la fonction amidine sur le cycle aromatique, l'angle entre les deux benzamidines et la position de l'hétérocycle au sein de la molécule. Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vivo ont été déterminées. Dans le groupe du professeur Durand à Montpellier, la première partie de mon travail a été la synthèse de dérivés alkylamidines en faisant varier le linker et en introduisant un noyau aromatique dans la tête polaire des reversed amidines. Le but était d'étudier l'influence du noyau aromatique sur l'activité antipaludique des drogues ainsi que le développement de leurs prodrogues (chapitre IV). Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vitro et in vivo ont été mesurées. La seconde partie de mon travail a été la réalisation des essais de stabilité et de bioconversion des différentes prodrogues dissymétriques (chapitre V). Les différentes conditions utilisées ont été optimisées sur la pentamidoxime. / The objective of my PhD work was the synthesis of new antimalarial agents in order to develop a new chemotherapy to fight the emerging multi-drug resistant strains of Plasmodium falciparum malaria. Our choice has been the development of three new series of drugs: quinolones which inhibit the mitochondrial respiration process, benzamidines which inhibit hemozoin formation and alkylamidines which block phospholipid metabolism. Within the O'Neill group (Liverpool), the first part of my work has been focussed on the synthesis of 4-quinolone derivatives, varying the side chain (chapter II). The second part of my work has been the synthesis of dibenzamidine derivatives, varying the heterocyclic linker (chapter III). Within this work, the linker was modified in the following ways: alkoxy chain of pentamidine was replaced by the corresponding heterocycle to give four different series of compounds (thiazole, triazole, furane or aziridine). Three different parameters were studied for these derivatives: position of the amidine function on the aromatic ring, the angle between the two benzamidines and the position of the heterocyclic ring in the molecule. For these drugs, in vitro antimalarial activities have been measured. Within the Durand group (Montpellier), the first part of my work has been focussed on the synthesis of derivatives varying the linker of the bis-C-alkylamidines and introducing an aromatic ring in the polar head of the reversed amidines. The aim was to study the influence of the aromatic ring on the antimalarial activity of the drugs as well as the development of their prodrugs (chapter IV). For all these drugs and prodrugs, in vitro and in vivo antimalarial activities have been measured. The second part of my work has been based on the stability and bioconversion studies of different asymmetrical prodrugs (chapter V). The different conditions used for these studies have been optimised on the pentamidoxime.

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