Esta tese descreve, em três diferentes capítulos, a preparação de quatro produtos naturais com atividade biológica reconhecida. O primeiro se refere à síntese de dois ácidos carboxílicos diacetilênicos, os ácidos monitipóricos A e B, isolados dos ovos do coral duro Montipora digitada e que apresentam atividade citotóxica e antibacteriana. Estas sínteses foram alcançadas utilizando-se reações de acoplamento de acetilenos e eterificação por CTF. Reações de transposição de ligação tripla e redução de acetileno terminal por semi-hidrogenação com Lindlar/H2, ou hidroteluração/transmetalação Te-Li, são discutidas. O segundo capítulo descreve a síntese do virol C, um diol poliacetilênico análogo à cicutoxina, isolado como um dos componentes tóxicos da planta Cicuta virosa. Para isso utilizou-se química de sulfóxidos para indução de quiralidade na formação do estereocentro C-10. A união dos fragmentos se deu por reações de Wittig e acoplamento de acetilenos mediado por cobre(I). O último capítulo é dedicado à descrição das tentativas de obtenção do éster metílico do ácido pinélico, um ácido triidroxioctadecenóico derivado do ácido linoléico. É produzido por certas variedades de arroz, como agente de defesa contra o fungo Pyricularia orizae</i< e é relacionado com a qualidade da cerveja, além de ser isolado da planta medicinal Pinellia ternata, como um potente adjuvante para a vacina nasal contra influenza. As tentativas de síntese deste produto foram baseadas em diveras abordagens retrospectivas, onde a última apresenta reações de redução estereosseletiva de &#946;-ceto-sulfóxidos, acoplamento-cruzado entre fragmentos vinílicos e diidroxilação de Sharpless. / This thesis describes, in three different chapters, the synthesis of four natural products with recognized biological activity. The first refers to the synthesis of two diacetylenic carboxylic acids, montiporic acids A and B, which were isolated from eggs of hard coral Montipora digitata and have presented cytotoxic and antibacterial activity. These synthesis were achieved through reactions of acetylenic coupling and etherification on FTC conditions. Reactions of triple bond transposition and terminal acetylene reduction with Lindlar/H2 hydrogenation or hydrotelluration/transmetalation Te-Li are discussed. The second chapter describes the synthesis of Virol C, a polyacetilenic diol analogous of cicutoxin, isolated as a toxic component of Cicuta virosa. The chemistry of sulfoxides was used, in order to achieve the desired configuration. The union of fragments was archieved by Witting and acetylenic coupling reactions.The last chapter describes the attempts to get the methylic ester of pinellic acid, a trihyroxyoctadecenoic acid, based from linoleic acid. Pinellic acid was produced bu some species of rice, as a chemical defense against the fungus Pyricularia orizae; it is related with the quality of beers; and its isolated from Pinellia ternata, (a medicinal plant), as a powerful adjuvant against influenza. The atempts of the synthesis was based on several retrosynthetic approaches, where the last one users a stereo selective reduction of &#946;-ketosulfoxide, cross-coupling between vinyllic fragments and Sharpless dihydroxylation.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho, os efeitos de um campo magnético oblíquo externo no modelo de Gross- Neveu (2+1)-dimensional, que inclui as componentes paralela e perpendicular do campo em relação ao sistema, são estudados no contexto da simetria quiral e discreta do modelo. Nosso principal interesse está nos efeitos deste campo sobre o diagrama de fase do sistema, onde também incluímos os efeitos combinados de temperatura e potencial químico. Os diagramas de fase são obtidos através do potencial efetivo a 1 loop para o modelo, derivado em primeira ordem na expansão 1=N. Transições de fase relevantes que podem ser estudadas através deste modelo são, por exemplo, metal-isolante em matéria condensada e na teoria quântica de campos de férmions planares em geral. A relação entre a transição de fase com quebra da simetria quiral e discreta e o surgimento de um gap (ou a presença de um valor esperado no vácuo do campo escalar diferente de zero), como função do campo magnético oblíquo, é analisada em detalhes. / In this work, the effects of an external oblique magnetic field in the (2+1)-dimensional Gross-Neveu model, and that therefore includes both parallel and perpendicular components of the applied field, are studied in the context of the models discrete chiral symmetry. Our main concern is in the effects of such a field in the systems phase diagram and that also includes the combined effects of temperature and chemical potential. The phase diagrams are obtained through the one-loop effective potential for the model, derived in the leading order in the 1=N expansion Relevant phase transitions that can be studied through this model are, for example, metal-insulator ones in condensed matter and in the quantum field theory of planar fermions in general. The relation between the phase transition with (discrete) chiral symmetry breaking and the emergence of a gap (or the presence of a chiral nonvanishing vacuum expectation value) in the planar fermionic system, as a function of the external oblique magnetic field, is analyzed in details.

O cloridrato de tramadol, analgésico sintético de ação central, possui dois centros quirais: o isômero cis é ativo e o isômero trans é uma impureza de processo. Ambos os enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol contribuem para o efeito analgésico, mas através de mecanismos diferentes, complementares e interativos farmacologicamente. Os dois isômeros do cis-tramadol apresentam efeitos terapêuticos, e a presença de impurezas, incluindo os isômeros trans - decorrentes do processo de síntese ou devido à decomposição - podem comprometer a qualidade do produto comercializado. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver e validar metodologia estereosseletiva para análise do cloridrato de cis-tramadol e das possíveis impurezas quirais ou não na matéria-prima e formulações farmacêuticas. Para a separação e quantificação dos enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol e das impurezas trans-tramadol, 1,2-olefina e 1,6-olefina, foi utilizada a coluna Chiralcel® OD-H, fase móvel constituída por hexano (60% e 100% de n-hexano, 1:1, v/v):isopropanol:dietilamina:ácido trifluoracético (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v), na vazão de 0,7 mL min-1 e detecção em 274 nm. A coluna Chiralpak® AD fase móvel constituída por hexano (60% de n-hexano):etanol absoluto:dietilamina (95:5:0,1, v/v/v), na vazão de 1,0 mL min-1 e o comprimento de onda para detecção dos compostos foi de 228 nm foi utilizada para a separação e quantificação das impurezas O-desmetiltramadol, N-desmetiltramadol e tramadol N-óxido. Os métodos desenvolvidos foram devidamente validados através dos parâmetros seletividade, linearidade, precisão, exatidão, intervalo, limite de detecção e limite de quantificação. Os resultados obtidos na validação mostraram que os métodos são adequados para a determinação do cis-tramadol e de suas impurezas na matéria prima e na formulação farmacêutica. / Tramadol hydrochloride is a centrally acting analgesic with two chiral centers; the cis isomer is the active drug and the trans isomer is a process impurity. Both enantiomers of cis-tramadol hydrochloride contribute to the analgesic effect through different, but complementary and interactive pharmacological mechanisms. Although both isomers of cis-tramadol hydrochloride show therapeutic effects, the presence of impurities, originated from the synthesis process or due to degradation, can compromise the quality of the marketed product. The aim of this present work was the development and validation of a stereosselective methodology for the analysis of the drug cis-tramadol hydrochloride and the possible chiral or non-chiral impurities in raw materials and pharmaceutical formulations. The separation and quantitation of cis-tramadol enantiomers and the impurities trans-tramadol, 1,2-olefin and 1,6-olefin were carried out using a Chiralcel® OD-H column, mobile phase of hexane (60% and 100% of n-hexane, 1:1, v/v):2-propanol:diethylamine:trifluoroacetic acid (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v) at a flow rate of 0,7 mL min-1 and detection at 274 nm. For the separation and quantitation of the impurities O-desmethyltramadol, N-desmethyltramadol and tramadol N-oxide, a Chiralpak® AD column was used with a mobile phase of hexane (60% of n-hexane):ethanol absolute: diethylamine (95:5:0,1, v/v/v) at a flow rate of 1,0 mL min-1 and detection at 228 nm. The methods were validated using the parameters selectivity, linearity, precision, accuracy, range, detection limit and quantitation limit. The results obtained show that the methods are suitable for the analysis of cis-tramadol and its impurities in raw material and pharmaceutical formulation.

Há muitos agentes terapêuticos comercializados sob forma racêmica. Os enantiômeros podem apresentar diferenças significativas nos perfis farmacocinético e farmacodinâmico. O uso do enantiômero puro em formulações farmacêuticas pode resultar em melhor ajuste de dose e menos efeitos adversos. A atropina, um alcalóide natural da Atropa belladonna, é a mistura racêmica de l-hiosciamina e d-hiosciamina. Este fármaco é principalmente utilizado para dilatar a pupila e como um antiespasmódico. Para quantificar estes enantiômeros, foram desenvolvidos métodos analíticos utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com as fases estacionárias quirais Chiralcel-OD® e Chiral-AGP®. Para quantificar estes enantiômeros em soluções oftálmicas, foi realizada a validação com sucesso de um método por CLAE, empregando uma coluna Chiral-AGP®, a 20°C. A fase móvel foi uma solução tampão fosfato (contendo 10 mM de 1-octanosulfonato de sódio e 7,5 mM de trietilamina, ajustada para pH 7,0 com ácido fosfórico) e acetonitrila (99:1 v/v). A vazão foi de 0,6 mL/min, com detecção ultravioleta em 205 nm. No intervalo de concentração de 14,0 &#181;g/mL a 26,0 &#181;g/mL, o método é linear (r > 0,9999), exato (100,1% - 100,5%) e preciso (RSDsistema &#8804; 0,6%; RSDintra-dia &#8804; 1,1%; RSDentre-dias &#8804; 0,9%). O método é específico e os testes de validação asseguram que as soluções de padrão e amostra são estáveis até 72 horas. O planejamento fatorial assegura a robustez com variação de ±10% nos componentes da fase móvel e 2°C na temperatura da coluna. / There are many therapeutic agents commercialized under racemic form. The enantiomers can show significant differences in the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. The use of pure enantiomer in pharmaceutical formulations can result in better adjustment of dose and less adverse effects. Atropine, an alkaloid of the Atropa belladonna, is a racemic mixture of l-hyoscyamine and d-hyoscyamine. This drug is mainly used to dilate the pupil and as an antispasmodic agent. To quantify these enantiomers analytical methods were developed, using high performance liquid chromatography (HPLC) with chiral stationary phases Chiralcel OD&#174; and Chiral AGP&#174;. To quantify these enantiomers in ophthalmic solutions the validation of a HPLC method was performed using a Chiral AGP&#174; column at 20°C. The mobile phase consisted of a buffered phosphate solution (containing 10 mM 1-octanesulfonic acid sodium salt and 7.5 mM triethylamine, adjusted to pH 7.0 with ortho-phosphoric acid) and acetonitrile (99:1 v/v). The flow rate was 0.6 mL/min, with ultraviolet detection at 205 nm. In the concentration range from 14.0 mg/mL to 26.0 mg/mL, the method is linear (r > 0.9999), exact (100.1% - 100.5%) and precise (RSDsystem &#8804; 0.6%; RSDintra-day &#8804; 1.1%; RSDinter day &#8804; 0.9%). The method is specific and the validation tests assure that standard and sample solutions are stable for up to 72 hours. The factorial design assures the robustness with variation of ± 10% in the mobile phase components and 2°C of column temperature.

Submitted by Carlisson Miller Cantanhede Pereira (miller@ift.unesp.br) on 2017-09-13T20:55:23Z No. of bitstreams: 1 Tese_Carlisson_Miller.pdf: 3316974 bytes, checksum: b3c4fb6f0c7fe685339da7e2dc50fc18 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-15T13:43:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 pereira_cmc_dr_ift.pdf: 3316974 bytes, checksum: b3c4fb6f0c7fe685339da7e2dc50fc18 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-15T13:43:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pereira_cmc_dr_ift.pdf: 3316974 bytes, checksum: b3c4fb6f0c7fe685339da7e2dc50fc18 (MD5) Previous issue date: 2017-08-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Existem poucas dúvidas de que a QCD seja a teoria correta das interações fortes. As dificuldades em resolver a teoria em baixas energias no regime fortemente acoplado e não perturbativo tem deixado sem respostas muitas questões importantes, tais como a natureza do confinamento e o mecanismo de hadronização. Diversos métodos têm sido usados para estudar suas propriedades e consequências a baixas energias. Esses métodos incluem a QCD na rede, as equações de Dyson- Schwinger, a teoria de perturbação chiral e os modelos de quarks. Recentemente, a dualidade gauge/gravidade tem fornecido uma nova maneira de acessar o regime fortemente acoplado de uma teoria de calibre via uma teoria de gravidade dual, em especial da QCD através de modelos holográficos. Tais modelos são usualmente denominados modelos holográficos para a QCD, ou apenas modelos AdS/QCD. Nesta tese investigamos importantes problemas de interesse atual em física hadrônica envolvendo as quebras das simetrias chiral e de sabor usando modelos holográficos para a QCD. Estes problemas são: (1) o desaparecimento das constantes de decaimento leptônicas dos estados excitados do pion no limite quiral; (2) os efeitos da quebra de simetria de sabor no acoplamentos do méson rho aos mésons charmosos D and D^{*} e seus fatores de forma eletromagnéticos; (3) os efeitos de um campo magnético e da temperatura sobre o condensado quiral, sinalizando uma catálise magnética inversa. / There is little doubt that QCD is the correct theory for the strong interactions. The difficulties in solving the theory at low energies in the strongly interacting, non-perturbative regime have left unanswered many important questions, such as the nature of confinement and the mechanism of hadronization. Several approaches have been used to study its properties and consequences at low energies. These include lattice QCD, Dyson-Schwinger equations, chiral perturbation theory and quark models. More recently, the gauge/gravity duality has provided a new way to access the strongly coupled regime of a gauge theory via a dual gravity theory, in special of QCD through holographic models. Such models are usually named as holographic QCD models, or just AdS/QCD models. In this thesis, we investigate three problems of contemporary interest in hadronic physics involving the chiral and flavor symmetries holographic QCD models. These problems are: (1) the vanishing of the leptonic decay constants of the excited states of the pion in the chiral limit; (2) the effects of the flavor symmetry breaking on the strong couplings of the rho meson to the charmed D and D^{*} mesons and the their electromagnetic form factors; (3) the effects of a magnetic field and temperature on the chiral condensate, signalizing inverse magnetic catalysis.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho, os efeitos de um campo magnético oblíquo externo no modelo de Gross- Neveu (2+1)-dimensional, que inclui as componentes paralela e perpendicular do campo em relação ao sistema, são estudados no contexto da simetria quiral e discreta do modelo. Nosso principal interesse está nos efeitos deste campo sobre o diagrama de fase do sistema, onde também incluímos os efeitos combinados de temperatura e potencial químico. Os diagramas de fase são obtidos através do potencial efetivo a 1 loop para o modelo, derivado em primeira ordem na expansão 1=N. Transições de fase relevantes que podem ser estudadas através deste modelo são, por exemplo, metal-isolante em matéria condensada e na teoria quântica de campos de férmions planares em geral. A relação entre a transição de fase com quebra da simetria quiral e discreta e o surgimento de um gap (ou a presença de um valor esperado no vácuo do campo escalar diferente de zero), como função do campo magnético oblíquo, é analisada em detalhes. / In this work, the effects of an external oblique magnetic field in the (2+1)-dimensional Gross-Neveu model, and that therefore includes both parallel and perpendicular components of the applied field, are studied in the context of the models discrete chiral symmetry. Our main concern is in the effects of such a field in the systems phase diagram and that also includes the combined effects of temperature and chemical potential. The phase diagrams are obtained through the one-loop effective potential for the model, derived in the leading order in the 1=N expansion Relevant phase transitions that can be studied through this model are, for example, metal-insulator ones in condensed matter and in the quantum field theory of planar fermions in general. The relation between the phase transition with (discrete) chiral symmetry breaking and the emergence of a gap (or the presence of a chiral nonvanishing vacuum expectation value) in the planar fermionic system, as a function of the external oblique magnetic field, is analyzed in details.

Esta tese descreve, em três diferentes capítulos, a preparação de quatro produtos naturais com atividade biológica reconhecida. O primeiro se refere à síntese de dois ácidos carboxílicos diacetilênicos, os ácidos monitipóricos A e B, isolados dos ovos do coral duro Montipora digitada e que apresentam atividade citotóxica e antibacteriana. Estas sínteses foram alcançadas utilizando-se reações de acoplamento de acetilenos e eterificação por CTF. Reações de transposição de ligação tripla e redução de acetileno terminal por semi-hidrogenação com Lindlar/H2, ou hidroteluração/transmetalação Te-Li, são discutidas. O segundo capítulo descreve a síntese do virol C, um diol poliacetilênico análogo à cicutoxina, isolado como um dos componentes tóxicos da planta Cicuta virosa. Para isso utilizou-se química de sulfóxidos para indução de quiralidade na formação do estereocentro C-10. A união dos fragmentos se deu por reações de Wittig e acoplamento de acetilenos mediado por cobre(I). O último capítulo é dedicado à descrição das tentativas de obtenção do éster metílico do ácido pinélico, um ácido triidroxioctadecenóico derivado do ácido linoléico. É produzido por certas variedades de arroz, como agente de defesa contra o fungo Pyricularia orizae</i< e é relacionado com a qualidade da cerveja, além de ser isolado da planta medicinal Pinellia ternata, como um potente adjuvante para a vacina nasal contra influenza. As tentativas de síntese deste produto foram baseadas em diveras abordagens retrospectivas, onde a última apresenta reações de redução estereosseletiva de &#946;-ceto-sulfóxidos, acoplamento-cruzado entre fragmentos vinílicos e diidroxilação de Sharpless. / This thesis describes, in three different chapters, the synthesis of four natural products with recognized biological activity. The first refers to the synthesis of two diacetylenic carboxylic acids, montiporic acids A and B, which were isolated from eggs of hard coral Montipora digitata and have presented cytotoxic and antibacterial activity. These synthesis were achieved through reactions of acetylenic coupling and etherification on FTC conditions. Reactions of triple bond transposition and terminal acetylene reduction with Lindlar/H2 hydrogenation or hydrotelluration/transmetalation Te-Li are discussed. The second chapter describes the synthesis of Virol C, a polyacetilenic diol analogous of cicutoxin, isolated as a toxic component of Cicuta virosa. The chemistry of sulfoxides was used, in order to achieve the desired configuration. The union of fragments was archieved by Witting and acetylenic coupling reactions.The last chapter describes the attempts to get the methylic ester of pinellic acid, a trihyroxyoctadecenoic acid, based from linoleic acid. Pinellic acid was produced bu some species of rice, as a chemical defense against the fungus Pyricularia orizae; it is related with the quality of beers; and its isolated from Pinellia ternata, (a medicinal plant), as a powerful adjuvant against influenza. The atempts of the synthesis was based on several retrosynthetic approaches, where the last one users a stereo selective reduction of &#946;-ketosulfoxide, cross-coupling between vinyllic fragments and Sharpless dihydroxylation.

Há muitos agentes terapêuticos comercializados sob forma racêmica. Os enantiômeros podem apresentar diferenças significativas nos perfis farmacocinético e farmacodinâmico. O uso do enantiômero puro em formulações farmacêuticas pode resultar em melhor ajuste de dose e menos efeitos adversos. A atropina, um alcalóide natural da Atropa belladonna, é a mistura racêmica de l-hiosciamina e d-hiosciamina. Este fármaco é principalmente utilizado para dilatar a pupila e como um antiespasmódico. Para quantificar estes enantiômeros, foram desenvolvidos métodos analíticos utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com as fases estacionárias quirais Chiralcel-OD® e Chiral-AGP®. Para quantificar estes enantiômeros em soluções oftálmicas, foi realizada a validação com sucesso de um método por CLAE, empregando uma coluna Chiral-AGP®, a 20°C. A fase móvel foi uma solução tampão fosfato (contendo 10 mM de 1-octanosulfonato de sódio e 7,5 mM de trietilamina, ajustada para pH 7,0 com ácido fosfórico) e acetonitrila (99:1 v/v). A vazão foi de 0,6 mL/min, com detecção ultravioleta em 205 nm. No intervalo de concentração de 14,0 &#181;g/mL a 26,0 &#181;g/mL, o método é linear (r > 0,9999), exato (100,1% - 100,5%) e preciso (RSDsistema &#8804; 0,6%; RSDintra-dia &#8804; 1,1%; RSDentre-dias &#8804; 0,9%). O método é específico e os testes de validação asseguram que as soluções de padrão e amostra são estáveis até 72 horas. O planejamento fatorial assegura a robustez com variação de ±10% nos componentes da fase móvel e 2°C na temperatura da coluna. / There are many therapeutic agents commercialized under racemic form. The enantiomers can show significant differences in the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. The use of pure enantiomer in pharmaceutical formulations can result in better adjustment of dose and less adverse effects. Atropine, an alkaloid of the Atropa belladonna, is a racemic mixture of l-hyoscyamine and d-hyoscyamine. This drug is mainly used to dilate the pupil and as an antispasmodic agent. To quantify these enantiomers analytical methods were developed, using high performance liquid chromatography (HPLC) with chiral stationary phases Chiralcel OD&#174; and Chiral AGP&#174;. To quantify these enantiomers in ophthalmic solutions the validation of a HPLC method was performed using a Chiral AGP&#174; column at 20°C. The mobile phase consisted of a buffered phosphate solution (containing 10 mM 1-octanesulfonic acid sodium salt and 7.5 mM triethylamine, adjusted to pH 7.0 with ortho-phosphoric acid) and acetonitrile (99:1 v/v). The flow rate was 0.6 mL/min, with ultraviolet detection at 205 nm. In the concentration range from 14.0 mg/mL to 26.0 mg/mL, the method is linear (r > 0.9999), exact (100.1% - 100.5%) and precise (RSDsystem &#8804; 0.6%; RSDintra-day &#8804; 1.1%; RSDinter day &#8804; 0.9%). The method is specific and the validation tests assure that standard and sample solutions are stable for up to 72 hours. The factorial design assures the robustness with variation of ± 10% in the mobile phase components and 2°C of column temperature.

O carvedilol é um anti-hipertensivo disponível na clínica como mistura racêmica, sendo o (S)-(-)-carvedilol um bloqueador ? e ?1-adrenérgico e o (R)-(+)-carvedilol apenas ?1-adrenérgico. O carvedilol é metabolizado principalmente por glicuronidação e pelo CYP2D6 a hidroxifenilcarvedilol e pelo CYP2C9 a Odesmetilcarvedilol. O presente estudo avalia a disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol em voluntários sadios não comedicados (n=13) ou comedicados com dose única oral de glibenclamida (5 mg) e metformina (500 mg) (n=13) e em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (com bom controle glicêmico e em tratamento com glibenclamida 5 mg/8h e metformina 500 mg/8h; n=14), fenotipados como metabolizadores rápidos (n=26) ou lentos (n=1). Os voluntários e pacientes receberam dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico e amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24h após a administração. A frequência cardíaca foi avaliada na situação de exercício isométrico com o handgrip durante 2 min a 30% da contratilidade voluntária máxima e durante o repouso. Os enantiômeros do carvedilol e metabólitos foram analisados em plasma por LC-MS/MS empregando coluna Chirobiotic® V. O método foi linear no intervalo de 0,05 a 100; 0,05 a 10 e 0,02 a 10 ng/mL para os enantiômeros do carvedilol, hidroxifenilcarvedilol e O-desmetilcarvedilol, os desvios do estudo de precisão e exatidão foram inferiores a 15% e não foi observado efeito matriz. A farmacocinética avaliada por modelo não compartimental mostra acúmulo plasmático dos enantiômeros (R)-(+)-carvedilol, (R)-(+)-O-desmetilcarvedilol e (R)-(+)- hidroxifenilcarvedilol. A disposição cinética e o metabolismo dos enantiômeros do carvedilol não diferem entre os grupos de voluntários não comedicados e comedicados com dose única oral de glibenclamida e metformina. No entanto, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol [(R)- (+): 6,92 vs 10,40 vs 11,91 ng.h/mL e (S)-(-): 2,36 vs 4,26 vs 3,98 ng/h/mL] são menores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 quando comparados ao grupo de voluntários sadios não comedicados ou comedicados. Em compensação, os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol [(R)-(+): 13,89 vs 6,60 vs 4,88 ng.h/mL e (S)-(-): 7,21 vs 1,50 vs 1,45 ng/h/mL] são maiores no grupo de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2. Os parâmetros farmacocinéticos de um paciente metabolizador lento do CYP2D6, portador de diabetes mellitus tipo 2 e em tratamento com glibenclamida e metformina, permite inferir redução na formação de ambos os enantiômeros do metabólito hidroxifenilcarvedilol compensada pelo aumento na formação de ambos os enantiômeros do metabólito O-desmetilcarvedilol. Logo, a disposição cinética de ambos os enantiômeros do carvedilol sob a forma inalterada não difere entre metabolizadores rápidos e lentos do CYP2D6. O modelo não linear de efeitos mistos para a análise da disposição cinética e metabolismo populacional dos enantiômeros do carvedilol foi desenvolvido no NONMEM v.7.2 é preciso e possui capacidade preditiva adequada avaliada por métodos visuais do ajuste do modelo aos dados e ii bootstrap. Os valores de biodisponibilidade estimados pelo modelo para os enantiômeros (S)-(-) e (R)-(+)-carvedilol, respectivamente 16,43 e 25,4%, não diferem entre voluntários sadios e pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 em tratamento com glibenclamida e metformina. Os valores de clearance pelo CYP2D6 estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 1,65 vs 7,28 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 2,69 vs 13,7 L/h. Em relação ao clearance pelo CYP2C9, os valores estimados para o (S)-(-)-carvedilol foram de 16,2 vs 7,71 L/h, respectivamente, para os voluntários sadios e para os pacientes diabéticos, enquanto os estimados para o enantiômero (R)-(+)-carvedilol foram de 25,6 vs 10,5 L/h. Os valores de clearance por outras vias metabólicas são maiores para o (S)-(-)- carvedilol do que para o (R)-(+)-carvedilol (28,2 vs 4,86 L/h) e não diferem entre voluntários sadios e pacientes. Os valores de clearance total de ambos os enantiômeros do carvedilol não diferem entre os voluntários sadios e os pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 [(S)-(-): 46,05 vs 43,19 L/h e (R)-(+): 33,15 vs 29,06 L/h], considerando que os menores clearances do CYP2C9 são compensados por maiores clearances do CYP2D6. A variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com o handgrip após a administração de dose única oral de 25 mg de carvedilol racêmico não mostra relação com as concentrações plasmáticas do (S)-(-)-carvedilol. / Carvedilol is an antihypertensive available as racemic mixture, the (S)-(-)- carvedilol is a ??and ?1 adrenergic blocker and (R)-(+)-carvedilol is only na ?1- adrenergic blocker. Carvedilol is metabolized primarily by glucuronidation and by CYP2D6 to hidroxifenilcarvedilol and CYP2C9 to O-desmetilcarvedilol. This study evaluates the disposition and metabolism of carvedilol, hidroxyphenilcarvedilol and Odesmethylcarvedilol enantiomers in health (n=13) and type II diabetes subjects treated with glibenclamide (5 mg/8h) and in a good glycemic control (n=13) and in a CYP2D6 poor metabolizer diabetes subject (n=1). The subjects received a single racemic carvedilol dose of 25 mg. blood samples wore collected until 24h. The heart rate was evaluated durig isometric handgrip exercise. Carvedilol and metabolites enantiomers wore evaluated in plasma sampels by LC-MS/MS. The pharmacokinetics was evaluate by noncompartimental model and higher levels of (R)-(+)-carvedilol, (R)-(+)-Odesmethylcarvedilol e (R)-(+)-hidroxiphenilcarvedilol levels are noticed. The carvedilol pharmacokinetics does not change between healthy and type II diabetes subjects. However the AUC values of both O-desmethylcarvedilol enantiomers are lower [(R)-(+): 6,92 vs 10,40 vs 11,91 ng.h/mL e (S)-(-): 2,36 vs 4,26 vs 3,98 ng/h/mL]in the diabetes subjects and the AUC values of both hidroxyphenilcarvedilol enantiomers are higher [(R)-(+): 13,89 vs 6,60 vs 4,88 ng.h/mL e (S)-(-): 7,21 vs 1,50 vs 1,45 ng/h/mL]. It is noticed in CYP2D6 poor metabolizer diabetes subject lower levels of hidroxyphenilcarvedilol but higher of O-desmetilcarvedilol and carvedilol disposition is not changed. A Non-linear mixed effects modelling was performed in NONMEM v.7.2 the model was validated by visual methods and bootstrap. The bioavailability of (S)-(-) and (R)-(+)-carvedilol was 16,43 e 25,4% and no covariate effect was noticed. The CYP2D6 clearance values were 1,65 vs 7,28 L/h to healthy and diabetes subjects, inasmuch (R)-(+)-carvedilol ones were 25,6 vs 10,5 L/h. The CYP2C9 clearance of (S)-(-)-carvedilol were 16,2 vs 7,71 L/h for healthy and diabetes subjects, while (R)- (+)-carvedilol ones were 25,6 vs 10,5 L/h. The (S)-(-)-carvedilol clearance by other metabolic routes are higher (28,2 vs 4,86 L/h) and does not change between healthy and diabetes subjects. Carvedilol total clearance also does not differ between healthy and diabetes subjects the because the lower CYP2C9 clearance are balanced by the higher CYP2D6 clearance. The cardiac frequency change induced by handgrip isometric exercise is not related with the (S)-(-)-carvedilol plasma levels.

O cloridrato de tramadol, analgésico sintético de ação central, possui dois centros quirais: o isômero cis é ativo e o isômero trans é uma impureza de processo. Ambos os enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol contribuem para o efeito analgésico, mas através de mecanismos diferentes, complementares e interativos farmacologicamente. Os dois isômeros do cis-tramadol apresentam efeitos terapêuticos, e a presença de impurezas, incluindo os isômeros trans - decorrentes do processo de síntese ou devido à decomposição - podem comprometer a qualidade do produto comercializado. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver e validar metodologia estereosseletiva para análise do cloridrato de cis-tramadol e das possíveis impurezas quirais ou não na matéria-prima e formulações farmacêuticas. Para a separação e quantificação dos enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol e das impurezas trans-tramadol, 1,2-olefina e 1,6-olefina, foi utilizada a coluna Chiralcel® OD-H, fase móvel constituída por hexano (60% e 100% de n-hexano, 1:1, v/v):isopropanol:dietilamina:ácido trifluoracético (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v), na vazão de 0,7 mL min-1 e detecção em 274 nm. A coluna Chiralpak® AD fase móvel constituída por hexano (60% de n-hexano):etanol absoluto:dietilamina (95:5:0,1, v/v/v), na vazão de 1,0 mL min-1 e o comprimento de onda para detecção dos compostos foi de 228 nm foi utilizada para a separação e quantificação das impurezas O-desmetiltramadol, N-desmetiltramadol e tramadol N-óxido. Os métodos desenvolvidos foram devidamente validados através dos parâmetros seletividade, linearidade, precisão, exatidão, intervalo, limite de detecção e limite de quantificação. Os resultados obtidos na validação mostraram que os métodos são adequados para a determinação do cis-tramadol e de suas impurezas na matéria prima e na formulação farmacêutica. / Tramadol hydrochloride is a centrally acting analgesic with two chiral centers; the cis isomer is the active drug and the trans isomer is a process impurity. Both enantiomers of cis-tramadol hydrochloride contribute to the analgesic effect through different, but complementary and interactive pharmacological mechanisms. Although both isomers of cis-tramadol hydrochloride show therapeutic effects, the presence of impurities, originated from the synthesis process or due to degradation, can compromise the quality of the marketed product. The aim of this present work was the development and validation of a stereosselective methodology for the analysis of the drug cis-tramadol hydrochloride and the possible chiral or non-chiral impurities in raw materials and pharmaceutical formulations. The separation and quantitation of cis-tramadol enantiomers and the impurities trans-tramadol, 1,2-olefin and 1,6-olefin were carried out using a Chiralcel® OD-H column, mobile phase of hexane (60% and 100% of n-hexane, 1:1, v/v):2-propanol:diethylamine:trifluoroacetic acid (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v) at a flow rate of 0,7 mL min-1 and detection at 274 nm. For the separation and quantitation of the impurities O-desmethyltramadol, N-desmethyltramadol and tramadol N-oxide, a Chiralpak® AD column was used with a mobile phase of hexane (60% of n-hexane):ethanol absolute: diethylamine (95:5:0,1, v/v/v) at a flow rate of 1,0 mL min-1 and detection at 228 nm. The methods were validated using the parameters selectivity, linearity, precision, accuracy, range, detection limit and quantitation limit. The results obtained show that the methods are suitable for the analysis of cis-tramadol and its impurities in raw material and pharmaceutical formulation.