L'obstruction sous-aortique fibromusculaire est une pathologie progressive et récurrente, qui sans intervention peut avoir de lourdes conséquences cliniques. Présentement, le suivi rapporté dans la littérature est d'environ 12 ans. L'histoire du suivi des patients est en cours d'écriture et les complications à long terme des chirurgies du passé commencent à se dévoiler. L'issue principale de l'étude était de déterminer la prévalence des récidives ainsi que le moment de la ré-intervention. Les issues secondaires étaient les suivantes : 1- caractériser les patients atteints de sténose sous-aortique; 2- déterminer la survie actuarielle, la liberté de ré-opération pour récidive de membrane et la liberté de ré-opération pour toutes les causes cardiaques; 3- déterminer les facteurs de risque de récidive, y compris les effets d'une myectomie; 4- caractériser l'évolution de la sténose sous-aortique en utilisant des données échocardiographiques de gradient maximum et moyen en aortique; et 5- caractériser l'évolution de la régurgitation aortique. La base de données de chirurgie cardiaque, regroupant l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) et le Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, a été interrogée de 1962 à 2020 . Au total, 164 patients ont été identifiés, dont 56% étaient des hommes. L'âge des patients lors de la première intervention de fibromyectomie était de 11,5 (5-33) ans. Les gradients aortiques pic et moyen en préopératoire étaient respectivement de 64 et 37 mmHg. Le suivi, d'une durée moyenne de 18,6 ± 15,2 ans (médiane 13,1 et jusqu'à 52,5 ans), a été complété chez tous les patients. La première intervention de fibromyectomie était précédée d'un autre type d'intervention chirurgicale chez 39,6% des patients. Une procédure concomitante à l'intervention pour membrane sous-aortique a été effectuée chez 55,5% des patients. Une myectomie associée à l'intervention a été réalisée chez 39 % des patients. Une récidive cliniquement significative d'obstruction fibromusculaire sous-aortique nécessitant une correction chirurgicale est survenue chez 26,2% des patients (43 patients). Parmi ceux-ci, 7 patients ont subi une myectomie concomitante lors de la ré-intervention. La récidive est survenue après une moyenne de 19,3 ± 13,7 ans. Le taux de survie global était de 92 %, 85 % et 78 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'absence de ré-intervention (toutes causes confondues) était de 84 %, 67 % et 54 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'évolution de la récidive d'obstruction sous-aortique était différente selon l'âge du patient au moment de la chirurgie (< 5 ans vs > 5 ans). L'absence globale de récidive de membrane sous-aortique était à 10, 20 et 30 ans respectivement, de 89 %, 77 % et 64 %. Une courbe de ROC sur le risque de récidive a montrée qu'un gradient aortique maximal de 50 mmHg donne une sensibilité de 72,5 % et une spécificité de 86,4 %, alors qu'un gradient aortique moyen de 27 mmHg donne une sensibilité de 67,7 % et une spécificité de 87,4 %. La prévalence des récidives chirurgicales après réparation d'une sténose sous-aortique est de 26 %. La récidive survient principalement après dix ans de suivi. Ces données appuient fortement la nécessité d'un suivi à vie pour ces patients. / Subaortic fibromuscular obstruction is a progressive and recurrent pathology that can lead to death if no intervention is performed. Currently, the reported follow-up is approximately 12 years. The history of patient follow-up is currently being written and the long-term complications of past surgeries are beginning to unfold. The main outcome of the study was to determine the prevalence of recurrences as well as the timing for reoperation. The secondary outcomes were: 1- characterize patients with subaortic stenosis; 2- determine actuarial survival, freedom from reoperation for membrane recurrence, freedom from reoperation for all cardiac causes; 3- determine risk factors of recurrence, including the effects of a myectomy; 4- characterize the evolution of the subaortic stenosis using echocardiographic data on the maximum and average aortic gradient; and 5- characterize the evolution of aortic regurgitation. The cardiac surgery database of the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) and the Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, was queried from 1962 to 2020. A total of 164 patients were identified with 56% of men. The patient's age during the first fibromyectomy was 11.5 y (5-33) years. The preoperative peak and mean aortic gradients were 64 and 37 mmHg, respectively. Follow-up was complete in all cases with a mean duration of follow-up of 18.6 ± 15.2 years (median 13.1 and up to 52.5 years). The first fibromyectomy intervention was preceded by another type of surgical intervention for 39.6% of patients. A concomitant intervention to the subaortic membrane procedure was required for 55.5% of the patients. An associated myectomy procedure was performed in 39% of patients. Clinically significant recurrence of subaortic fibromuscular obstruction requiring surgical correction occurred in 26.2% (43 patients). Of these, 7 patients underwent an additional myectomy during reoperation. Recurrence occurred after an average of 19.3 ± 13.7 years. The overall patient survival rate was 92%, 85% and 78% of patients alive at 10, 20 and 30 years, respectively. The absence of reoperation (all causes combined) was 84%, 67% and 54% at 10, 20 and 30 years, respectively. The evolution of the recurrence of subaortic obstruction was markedly different according to the age at the time of the surgery (< 5 years vs > 5 years). The overall freedom from subaortic membrane recurrence at 10, 20, and 30 years was 89%, 77%, and 64%, respectively. A ROC curve for the risk of recurrence shows that a maximum aortic gradient of 50 mmHg has a sensitivity of 72.5% and a specificity of 86.4%, whereas an average aortic gradient of 27 mmHg has a sensitivity of 67.7% and a specificity of 87.4%. The prevalence of surgical recurrences after repair of subaortic stenosis is 26%. Recurrence mainly occurs after ten years of follow-up. These data strongly support the need for a lifelong follow-up for these patients.

Les troubles dépressifs représentent aujourd’hui l’une des causes de handicap et de mortalité précoce les plus fréquentes dans le monde. Les projections établies par l’Organisation Mondiale de la Sante à l’horizon 2020 prévoient qu’ils seront classés second, juste après les maladies cardiovasculaires. De nombreuses études ont montré l’efficacité des antidépresseurs dans la prévention des rechutes, cependant la situation semble moins claire s’agissant de la prévention des récidives. Un certain nombre de travaux de recherche ont été menés visant à évaluer l’impact médico-économique des stratégies thérapeutiques préventives, en recourant à la construction de modèles de simulation, ceux-ci permettant une représentation schématique de l’évolution de la pathologie au cours du temps. Cependant, afin d’être en mesure d’évaluer l’impact économique des stratégies de prévention des troubles dépressifs, un certain nombre de facteurs doivent être pris en considération dans l’élaboration du modèle représentatif de la pathologie. Nous montrons que l’intégration de l’ensemble des facteurs déterminants des récidives, tout en considérant un horizon temporel suffisamment large afin de capter les bénéfices thérapeutiques et (éventuellement) économiques sur le long terme, n’est pas sans poser problème. Nous montrons que les modèles disponibles dans la littérature sont seulement en mesure de proposer une forme partielle d’abstraction de la pathologie dépressive, généralement réduite à un ou deux facteurs de risque principaux, parmi lesquels l’observance du traitement, l’histoire médicale ou encore les caractéristiques sociodémographiques du patient. Nous proposons alors d’envisager les modèles de simulation à événements discrets en tant que réponse possible pour la représentation des facteurs de risque des troubles dépressifs récurrents, et détaillons les principes de la méthode. Nous tentons ensuite de développer un modèle ≪ princeps ≫ à partir de données épidémiologiques. Nous montrons alors que la flexibilité associée à ce type de modélisation permet de proposer un cadre d’analyse au plus près de la réalité de la pathologie dépressive / Depressive disorders represent today one of the most frequent causes of disability and premature death worldwide. Research on the natural history of depressive disorders has shown that it is indeed a chronic rather than an acute disease. Many studies have shown the effectiveness of antidepressants in preventing relapse; however, the situation seems less clear with regard to the prevention of recurrence. A number of research activities have been conducted to evaluate the pharmaco-economic impact of preventive strategies with the help of simulation models. These techniques represent a convenient tool enabling the schematic representation of disease progression over time. However, in order to be able to assess the economic impact of prevention strategies for depressive disorders, a number of factors must be taken into account when developing the model structure. We show that the integration of all determining factors, especially on a wide-enough time horizon in order to capture the therapeutic and possible economic benefits in the long term can be somewhat problematic. We show that the models available in the literature only present a partial framework aiming at depicting disease’s risk factors (medical history, treatment compliance or socio-demographic characteristics) and progression over time. We propose then to consider the use of discrete event simulation models as a possible tool for modelling recurrent depressive disorders, and we provide a detailed description of the principles of this methodology. We then try to develop a core model based on epidemiological evidence. We show that the flexibility associated with this type of modelling method can provide an analytical framework that depicts the characteristics of the depressive pathology in a more realistic fashion

Objectifs: Notre travail avait pour objectif la prédiction du risque de récidive du cancer de prostate localisé à partir d’une caractérisation multimodale de ce cancer comprenant des facteurs anatomopathologiques, des biomarqueurs tissulaires et des paramètres quantitatifs originaux issus de l’IRM pré-thérapeutique, ainsi que l'élaboration d'une méthodologie pour l'évaluation des corrélations existantes entre ces différents facteurs. Matériel et méthodes : La valeur pronostique de la nouvelle classification ISUP, de l'infiltration lympho-vasculaire, de l'expression des marqueurs Ki67, Survivin et Caveolin-1 a été évaluée sur de larges cohortes multicentriques de patients avec cancer de prostate traité par prostatectomie radicale, en analyse multivariée avec calcul des C-index correspondants. L'intérêt, notamment pronostique, de la radiomique, correspondant à l'extraction et l'étude de caractéristiques quantitatives d'imagerie, a été évalué dans le cancer de prostate par une revue systématique de la littérature. L'intérêt de descripteurs texturaux issus de l'IRM pour la prédiction du risque de récidive biologique a été évalué dans une cohorte monocentrique de patients traités par radiothérapie externe. Dans une étude préliminaire basée sur 8 patients, une méthodologie a été proposée pour la reconstruction 3D de la pièce de prostatectomie et son recalage avec l'imagerie pré-opératoire. Ce travail a alors permis une mise en correspondance des données biologiques tumorales et les données quantitatives de l'imagerie. Des classifieurs pour l'identification et la caractérisation tumorale ont été construits et validés. Résultats : Nos travaux ont confirmé que la nouvelle classification ISUP, l'infiltration lymphovasculaire, et l'expression de Ki-67, Survivin, et Caveolin-1 sur la pièce de prostatectomie étaient associées à des caractéristiques pathologiques défavorables dans le CaP et au risque de récidive biologique après prostatectomie radicale. Cependant, leurs valeurs pronostiques sont limitées comparé aux facteurs pronostiques standards. La radiomique est un domaine prometteur pour l'identification et la caractérisation tumorale dans le CaP mais son intérêt pronostique reste à démontrer. Nos travaux confirment sa valeur pronostique pour les patients traités par radiothérapie externe. Avec une erreur moyenne de recalage de 5 mm, notre méthodologie de recalage nous a ensuite permis de proposer une mise en correspondance des données biologiques tumorales basées sur le score de Gleason et l'expression de marqueurs tissulaires. Cette mise en correspondance a permis l'élaboration de classifieurs permettant de prédire la présence de tumeurs et estimer leur score de Gleason avec des résultats satisfaisants. L'évaluation de l'expression immunohistochimique de marqueurs tissulaires reste limitée. Conclusion : Ces travaux confirment la valeur pronostique de marqueurs issus de l'étude quantitative de l'imagerie pré-opératoire, ainsi que de l'analyse anatomopathologique et immunohistochimique de la pièce de prostatectomie. Une méthodologie de mise en correspondance et de corrélation de ces différents marqueurs a été proposée avec des résultats préliminaires justifiant la poursuite des travaux sur une cohorte de patients plus importante. / Objective: The aim of this work was the prediction of prostate cancer recurrence based on a multimodal characterization of this cancer including pathological markers, tissue biomarkers, and quantitative parameters from Magnetic Resonance Imaging (MRI), and to propose a method to assess correlations between these factors. Material and methods: The prognostic values of the new ISUP groups, the lymphovascular invasion, the expressions of Ki67, Survivin et Caveolin-1 were assessed in large multicentric and international cohorts of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy. A review of the literature investigated the use and the performance of radiomics and texture analysis to predict prostate cancer recurrence. The prognostic value of MRI features including Haralick’s texture features to predict biochemical recurrence after prostate cancer radiotherapy was assessed in a retrospective cohort of 83 patients. In a preliminary study including eight patients, a method to correlate in-vivo observations from pre-operative imaging with biological findings from radical prostatectomy using quantitative analysis was proposed. Résultats: Our studies confirmed the new ISUP groups, the lymphovascular invasion, the expressions of Ki67, Survivin and Caveolin-1 were associated with adverse pathologic features and prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. However, these factors did not add clinically relevant information to established models. Our review of the literature revealed radiomics was promising for tumor identification and characterization but that few studies assessed its prognostic value. We demonstrated T2-w Haralick’s features were predictors of biochemical recurrence after prostate cancer radiotherapy. With a mean error of 4.90mm, our method to register prostate whole mount histology to in-vivo MRI resulted in the construction of classifiers to predict the presence of tumor, Gleason score, and Ki67 expression. Conclusion : Our work confirm the prognostic value of different markers from tissue, pathological pre-operative imaging analyses. Our method of registration and correlation of these markers leads to promising preliminary results that justify further evaluation with larger cohorts of patients.

Le cancer colorectal est la première pathologie cancéreuse de la sphère digestive, tant en terme de fréquence que de mortalité par an. Chaque année, 41 000 nouveaux cas sont diagnostiqués et 17 000 décès sont dus à ce cancer en France. Deux paramètres cliniques expliquent la mortalité de ce cancer; d'une part le fait qu'un patient sur deux est diagnostiqué au stade métastatique ou va présenter des lésions métastatiques durant l'histoire de sa pathologie, d'autre part le fait que les patients après traitement vont fréquemment présenter une récidive de leur pathologie. L'utilisation de régimes de chimiothérapies avant et après résection métastatique améliore la survie sans récidive à court terme, mais à 2 ans post chirurgie l'avantage apporté est perdu. Ainsi, la compréhension des mécanismes d'échappement à la chimiothérapie et régissant la croissance tumorale est d'intérêt pour tenter de limiter la récidive tumorale. L'objectif de ce travail de thèse a consisté en l'analyse de sous-populations obtenues sous pression de chimiothérapie au 5-Fluorouracile (5FU) dérivées de la lignée cancéreuse colique HT29, ainsi que les mécanismes moléculaires associés. Notre clone le plus chimiorésistant isolé, le modèle cellulaire 5F31, quitte le compartiment prolifératif sous traitement à fortes doses de 5FU, ceci étant associé à une perturbation de la voie de signalisation de la Src kinase c-Yes et de son partenaire, le co-activateur transcriptionnel YAP. Sous traitement, les cellules chimiorésistantes entrent en quiescence, le complexe protéique entre c-Yes et YAP est perdu et la quantité totale et nucléaire de YAP diminue de manière significative (Igoudjil, Touil, Corvaisier et al. 2014 Clinical Cancer Research). Dès lors, la suite des travaux a consisté en l'étude du rôle potentiel de YAP sur la balance quiescence/prolifération sous 5FU. L'inhibition pharmacologique ou l'inhibition transitoire de l'expression de YAP et de son paralogue, la protéine TAZ, dans plusieurs lignées cancéreuses coliques induit l'augmentation de la fraction de cellules quiescentes, associée au ralentissement significatif de la croissance tumorale. A l'inverse, la surexpression d'une forme constitutivement active de YAP demeurant nucléaire sous 5FU maintient les cellules 5F31 en prolifération et sensibilise les cellules à la chimiothérapie. Au niveau des effecteurs protéiques, l'induction de quiescence (par traitement à la chimiothérapie ou inhibition de YAP/TAZ) est associée à la perte d'expression de la Cycline E1 et du facteur de transcription c-Myc. A l'inverse, la surexpression du dominant constitutivement actif de YAP dans les cellules 5F31 conduit à l'expression soutenue de la Cycline E1 sous 5FU, expression nécessitant l'activation du facteur de transcription CREB. L'inhibition de la Cycline E1 permet d'induire la quiescence cellulaire, proposant cette protéine comme l'un des effecteurs des protéines YAP/TAZ dans la régulation entre la quiescence et la prolifération cellulaire (Corvaisier et al, Oncotarget, 2016). En conclusion, nos données montrent l'importance du rôle des protéines YAP/TAZ dans le maintien des cellules en prolifération via l'expression notamment de la Cycline E1. Nos résultats sur cohorte de patients atteints de métastases hépatiques de cancers colorectaux montrent que l'expression des co-activateurs YAP/TAZ est liée à un index prolifératif plus important, confortant nos données sur le rôle de ces protéines dans la croissance tumorale. De plus, l'expression élevée de YAP et TAZ est associée en analyses multivariées à une récidive plus précoce et à une survie globale plus faible. Ainsi, l'étude de l'expression et du niveau d'activation de ces acteurs serait un marqueur pronostic intéressant dans l'anticipation de la récidive métastatique ; ainsi que des cibles thérapeutiques intéressantes pour tenter de limiter la rechute tumorale. / Colorectal cancer is the most frequent and lethal cancerous pathology from the digestive system. Each year in France, 41 000 new cases are diagnosed and 17 000 patients die due to this pathology. This high mortality is mainly due to the rate of patients with liver metastatic lesions and the early relapse of those metastases after treatment. The use of chemotherapy prior to surgery induces a decrease of early relapse, however 2 years after resection this advantage is lost. Thus, understanding the mechanisms underlying escape to treatment is required to try to delay or prevent tumor recurrence.The aim of this doctoral work was to analyze clonal chemoresistant subpopulations derived from the colorectal cancer cell line HT29 after chronic exposure to 5-Fluorouracil (5FU) and molecular mechanisms associated with chemoresistance. The most chemoresistant clonal subpopulation, 5F31, stops its proliferation after treatment with high dose of 5FU, this behavior being associated with the modulation of the c-Yes/YAP axis. After treatment, 5F31 cells enter quiescence, interaction between c-Yes and YAP is lost and total and nuclear YAP protein expression reduces significantly (Igoudjil, Touil, Corvaisier et al. 2014, Clinical Cancer Research). The next step was to study functions of YAP protein in this chemotherapy- induced quiescence.Pharmacological or transient inhibition of YAP and its homolog TAZ, induces quiescence and reduces cellular growth in several colorectal cancer cell lines. On the other hand, overexpression of a constitutively active form of YAP in 5F31 cells forces cells to remain proliferative under 5FU treatment, enhancing 5F31 cell chemosensitivity to 5FU.Regarding proteic effectors, quiescence (either induced by 5FU or YAP/TAZ inhibition) is associated with loss of expression of the transcription factor c-Myc and Cyclin E1. In 5F31 cells expressing the active mutant form of YAP, Cyclin E1 expression is sustained after 5FU treatment through the activation of the transcription factor CREB. Cyclin E1 inhibition is sufficient to induce quiescence, therefore introducing this protein as one of the final effectors of YAP/TAZ co-activators in the regulation of the proliferation/quiescence switch in colorectal cancer cells (Corvaisier et al. 2016, Oncotarget).To conclude, our work reveals the importance of YAP/TAZ proteins for the maintenance of colorectal cancer cells proliferation through Cyclin E1 expression. Our work on liver metastases from patients with colorectal cancer shows that high expression of YAP/TAZ is connected to a higher proliferative index in metastatic lesions. Moreover, high YAP/TAZ expression is associated with shorter patient progression-free survival and shorter overall survival. Studying the expression and level of YAP/TAZ activation could be an interesting prognosis marker to anticipate metastatic relapse and potent druggable target to delay tumoral recurrence.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.