Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'eau potable ne peut plus être seulement perçue comme la première ressource vitale universelle, mais désormais toujours aussi comme une ressource économique et stratégique. Bien que la gestion de la distribution d'eau potable se pose avec moins de sévérité en France qu'au Proche-Orient, ou même qu'en Californie et dans la péninsule ibérique, la France n'échappe pas à la problématique mondiale de l'eau. Mais cette moindre sévérité peut être un atout scientifique en ce qu'elle permet de poser la question du meilleur mode de gestion de la distribution d'eau potable avec plus de sérénité. Par «meilleur mode de gestion», il faut entendre celui qui propose le cadre juridique et la logique économique les plus à même de réaliser la conciliation de l'impératif social de la distribution d'eau potable et de ses impératifs économiques et techniques. Dans cette optique le problème porte sur les modes de gestion utilisés pour le service de distribution d'eau potable. Pour l'eau comme pour tout autre domaine, nous pourrions avoir naturellement tendance à réduire la pluralité des modes de gestion possibles à la traditionnelle dualité public-privé. Cette opposition, en France, aujourd'hui, n'a pas de sens. Pour comprendre la différence entre les modes de gestion de la distribution d'eau en France, il faut donc substituer dans l'analyse, au traditionnel couple gestion publique - gestion privée, le couple gestion directe - gestion déléguée. Le meilleur mode de gestion de la distribution d'eau sera celui qui, dans l'horizon technique et juridique que nous avons présenté, saura concilier justice sociale et efficacité économique. Justice sociale, c'est-à-dire la garantie de l'accès continu à l'eau potable pour tous à un prix acceptable par tous. Efficacité économique, c'est-à-dire que ce prix doit permettre le maintien technique des équipements, et même leur amélioration, par des investissements constants. La méthode, vers laquelle entraîne une telle position de la question du meilleur mode de gestion de la distribution d'eau, est comparative. Il s'agirait de comparer les deux principaux modes de gestion que sont la gestion directe et la gestion déléguée à l'aune du compromis justice social - efficacité économique. À une méthode comparative qui reproduirait l'ordre historique des alternances des modes de gestion, et qui par là même risquerait d'être stérile, nous préférerons donc une méthode dialectique fondée sur ces deux questions : comment passer de l'ère de la gestion déléguée comme compromis de la gestion publique et de la gestion privée, à l'ère d'un compromis de la gestion déléguée et de la gestion directe? Quelle peut être la nature d'un tel compromis? / Drinking water can no longer be seen merely as the first universal vital resource but also as an economic and strategic resource. Although the management of drinking water distribution is less severe in France than in the Near East, or even in California and the Iberian Peninsula, France is not immune to the global water. But this lesser severity can be a scientific asset in that it makes it possible to ask the question of the . best way of managing the distribution of drinking water with more serenity. The term "best mode of management" refers to the person who proposes the legal framework and economic logic best suited to reconcile the social imperative of drinking water supply with its economic and technical requirements. To this end, the problem concerns the management methods used for the drinking water distribution service. For water as for any other area, we may naturally tend to reduce the plurality of possible management modes to the traditional public-private duality. This opposition, in France today, has no meaning. In order to understand the difference between the management methods of water distribution in France, we must therefore substitute in the analysis, the traditional couple public management - private management, couple direct management - delegated management. The best way of managing water supply will be the one that, in the technical and legal horizon we have presented, will reconcile social justice and economic efficiency. Social justice, that is the guarantee of continuous access to drinking water for all at a price acceptable to all. Economic efficiency, that is to say that this price must allow the technical maintenance of equipment, and even their improvement, by constant investments. The method, to which this position of the question of the best mode of management of the water distribution entails, is comparative. This would involve comparing the two main modes of management: direct management and delegated management of the social justice - economic efficiency compromise. To a comparative method that reproduces the historical order of the alternations of management modes, and which would thus risk being sterile, we will therefore prefer a dialectical method based on these two questions: how to move from the era of delegated management as a compromise of public management and private management, in the era of a compromise between delegated management and direct management? What is the nature of such a compromise?

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

AIF fait partie des protéines mitochondriales inductrices de mort mais possède aussi un rôle vital nécessaire à la respiration cellulaire. Les recherches menées lors de cette thèse portent sur ces deux fonctions. D'une part, j'ai approfondi l'étude de la nécrose régulée induite par un agent alkylant de l'ADN. J'ai découvert l'importance de RIP1 dans cette voie de mort cellulaire et ainsi conduit à la définir comme nécroptose. J'ai aussi mis en évidence le rôle de BID, BH3-only de la famille BCL-2, dans la libération d'AIF des mitochondries. J'ai montré que les protéases calpaïnes clivaient BID permettant à sa forme tronquée de relocaliser aux mitochondries et d'y activer le facteur pro-apoptotique BAX. Cette étude contribue à replacer le rôle des BH3-only dans des voies de mort cellulaire au delà de l'apoptose. D'autre part, j'ai étudié le rôle d'AIF dans l'hématopoïèse grâce à un modèle murin invalidé pour AIF dans ce système. J'ai observé un blocage de différenciation thymique et le développement d'une pancytopénie sévère. J'ai démontré que cette dernière est associée à la perte des cellules souches hématopoïétiques dont j'ai testé les capacités ex vivo et in vivo. Pour comprendre les raisons de ce défaut, j'ai caractérisé les conséquences associées à la perte d'AIF : perte du complexe I de la chaine respiratoire, diminution d'activité de phosphorylation oxydative, diminution de la production d'ATP, augmentation des espèces réactives de l'oxygène. Cette deuxième étude démontre l'importance d'une phosphorylation oxydative fonctionnelle et de mitochondries saines pour une hématopoïèse normale et particulièrement pour le maintien des cellules souches hématopoïétiques. / AIF is one of the cell death effectors released from mitochondria but it also possess a vital role by regulating the cellular respiration. Throughout this thesis work, I have focused my studies on these two functions. On one hand, I have performed a deeper characterization of the DNA alkylating agent induced regulated necrosis. I have identified RIP1 as a crucial determinant of this cell death pathway, hence linking it to necroptosis. I have also highlighted the role of BID, a BH3-only member of the BCL-2 family, in the mitochondrial release of AIF. I have shown that calpains proteases cleave BID into tBID which relocalize to mitochondria where it helps activating the pro-apoptotic factor BAX. This study contributes to reconsider the role of BH3-only proteins in cell death pathways beyond apoptosis. On the other hand, I have studied AIF role in hematopoiesis thanks to a mouse model with hematopoietic lineage-specific deletion of AIF. I have observed a block in T-cell development and the rapid development of severe pancytopenia. I have demonstrated that this pancytopenia is associated with the loss of hematopoietic stem cells whom capacities were tested both ex vivo and in vivo. In order to understand the underlying determinants of these defects, I have characterized the cellular consequences related to AIF deletion : loss of the respiratory chain complex I, decrease of the oxidative phosphorylation capacity, decreased levels of ATP, increased levels of reactive oxygen species. This second study reveals the importance of a proper oxidative phosphorylation system combined with healthy mitochondria for a normal hematopoiesis and hematopoietic stem cells maintenance.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La sécrétion régulée d'hormones est un processus décomposable en plusieurs étapes : migration des granules de sécrétion (GS) vers la membrane plasmique (MP), accostage et arrimage des GS à la MP, exocytose ou fusion des GS avec la MP permettant la libération du contenu des GS dans le milieu extracellulaire. Bien que très utiles, les méthodes électrophysiologiques et électrochimiques ne donnent d'informations ni sur la localisation ou les mouvements des GS avant fusion, ni sur le devenir de la membrane des GS après fusion. Plusieurs techniques d'imagerie in vivo cherchent à répondre à ces questions. La mieux adaptée est la microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente (TIRFM) qui permet d'observer les mouvements de GS individuels à proximité immédiate de la MP. Nous avons appliqué cette approche à l'étude de la sécrétion des cellules BON (lignée dérivée d'un carcinome). Leur stimulation a été faite par la technique du Ca cagé, appliquée pour la première fois en microscopie TIRF. Après exocytose, nous avons observé et quantifié le phénomène de persistance de la forme d'une partie des GS, ainsi que l'exocytose séquentielle de GS situés plus à distance de la MP. De manière surprenante, l'exocytose séquentielle représente ~25% des événements d'exocytose. L'analyse détaillée des trajectoires en 3 dimensions des GS avant leur fusion nous a montré qu'environ 40% des GS effectuent une transition de 20 nm vers la MP, puis fusionnent dans un délai de ~3 s. Cette observation originale de la transition entre l'accostage et l'arrimage des GS pourrait être la traduction d'évènements moléculaires impliqués dans l'amorçage des GS, nécessaire à la fusion.

La sécrétion régulée d'hormones est un processus décomposable en plusieurs étapes. Les granules de sécrétion (GS) contenant ces hormones sont formés au niveau du réseau trans-golgien puis migrent jusqu'à la périphérie de la cellule. Ces hormones sont libérées dans le milieu extérieur par exocytose en cas de stimulation de la cellule. Grâce à l'observation des GS situés dans la région juxta-membranaire par microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente, les mouvements de ces organites ont été étudiés à l'échelle du granule unique. Une méthode d'analyse permettant la mise en évidence de comportements transitoires au sein des trajectoires tridimensionnelles des GS a été mise au point. Grâce à son application à l'étude des effets de drogues du cytosquelette et à des observations en double marquage, nous avons pu associer chaque type de mouvements décrit par les GS à un environnement particulier (GS lié à la membrane plasmique, au cytosquelette d'actine ou de microtubules). Nous avons de plus étudié le rôle du complexe protéique Rab27A/MyRIP/Myosine Va lors de la capture des GS en périphérie de la cellule et leur accrochage aux filaments d'actine.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.