Les nanotubes de carbone (NTCs) sont des charges particulièrement intéressantes car ils présentent des facteurs de forme (longueur/diamètre) très élevés. Cependant, le développement de ces applications à haute valeur ajoutée a été freiné par les problèmes de mise en oeuvre des NTCs (résultant de la difficulté de les disperser dans un milieu polymère) et par la formation d’agrégats de nanotubes en « fagots », ne permettant pas l’obtention de mélanges homogènes. La solution réside dans la fonctionnalisation des nanotubes avec des chaînes polymères afin de réduire l’effet des interactions entre NTCs et d’assurer une meilleure comptabilisation avec le polymère hôte au cours du mélange. Ici, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation des nanotubes de carbone par des polyoléfines en utilisant une procédure de greffage radicalaire de type « grafting onto ». / Carbon nanotubes (CNTs) as filler are particularly interesting because they possess very high aspect ratio (length/diameter), typically up to 10,000. Hence, they can form conductive path in polymer matrix at much lower concentrations (below 5%), whereas in case of carbon black filler more than 20wt% loading is needed. However, the development of applications based on nanotubes with high value addition has been hampered by processing limitations resulting from the difficulty of dispersing in a polymeric medium. The formation of aggregates or bundles of nanotubes into host polymer do not allow obtaining homogeneous mixtures. The solution lies in the functionalisation of nanotubes with polymer chains to reduce the effect of interactions between CNTs and better compatibility with the host polymer in the mixture. Here, in this study, we aim to functionalise carbon nanotubes by using a polyolefin grafting procedure involving radical ‘grafting onto’.

Ce travail porte sur l'obtention et la caractérisation de composites polymères à charges organiques et inorganiques obtenus par polymérisation radicalaire in situ de monomères dans une matrice organique de type cellulose ou inorganique de type silicate. Avec la cellulose, les monomères retenus sont d'abord des dérivés vinyliques de type acide (méth)acrylique et de comonomères tels que l'anhydride maléique, le styrène et le chlorométhylstyrène. Les produits sont caractérisés notamment par ATG et XRD. La conductivité électrique de ces composites en fonction de leur gonflement a été étudiée. La copolymérisation de l'anhydride maléique avec le dicyclopentadiène est ensuite étudiée dans le toluène et le dioxane. Ce type de copolymère n'avait pas été étudié jusqu'à présent. L'influence du type de solvant sur la conduite de la réaction est étudiée. La caractérisation des composites est effectuée par IR, XRD et microscopie SEM. L'interaction entre les composants est mise en évidence par XRD. Les composites à base de silicate sont obtenus par polymérisation radicalaire contrôlée après greffage de l'amorceur sur le support inorganique. Le greffage est caractérisé par IR. Les analyses XRD et IR mettent en évidence la prédominance du greffage du polymère à la surface du silicate. L'étude de la copolymérisation chlorométhylstyrène - méthacrylate d'hydroxyéthyle a été effectuée qui montre in fine l'influence du support sur la structure des copolymères. De même, les analyses XRD et IR révèlent la modification de la structure du silicate. La microscopie SEM met en évidence des structures homogènes. Une étude complète de dégradation thermique a été menée par ATG qui montre l'influence des différents polymères / The synthesis of organic-polymer or inorganic-polymer composites was a real challenge within the last decades due to the difficulty of optimally dispersing the reinforcing agent into the polymeric matrix. A method to solve this problem is the "in situ "polymerization. The first part of the experimental study deals with the synthesis of the polymer-cellulose composites. Cellulose-containing composites based on copolymers of acrylic acid with styrene, 4-chloro-methyl-styrene and maleic anhydride or based on copolymers of methacrylic acid with styrene and 4-chloro-methyl-styrene were prepared for proton conducting membranes. Next, cellulose composites with maleic anhydride – dicyclopentadiene copolymer matrix were obtained by “in situ” free-radical polymerization. The syntheses were carried out in two different solvents: toluene and dioxane, aiming to determine their influence upon both the polymerization process and properties of the resulting materials. To the best of our knowledge, studies concerning the preparation of this composite have not been published in the literature until now. The second part of the original contributions section is dedicated to the investigation of some polymer-layered silicates composites, using a commercial layered silicate (Cloisite 30B), modified with OH-containing quaternary ammonium salts. First, a new ATRP-based procedure to synthesize polymer-layered silicate composites involving a simpler method than those published in the literature up to now, was studied. The novelty of the methods consists in the one-step preparation of the ATRP initiating sites anchored onto the layered silicate by reacting the OH groups of the quaternary ammonium salt with chloroacetic anhydride, followed by the "in situ” ATRP of the monomer. This way several intermediate stages are eliminated. The last experimental study concerns the synthesis and characterization of a composite with an inorganic support (Cloisite 30B) and a polymeric matrix synthesized by the copolymerization of two different monomers with high reactivity: 2-hydroxyethyl methacrylate and 4-chloro-methyl-styrene. To our knowledge, there are no studies published in the literature describing the preparation of this composite until now. The obtained composite materials were characterized both structurally by FT-IR, NMR, XRD and SEM, and from the thermal behavior point of view by TGA-DSC-MS

L'objectif de la thèse est d'expérimenter et de valider de nouvelles voies d'exfoliation des feuillets de graphène dans des élastomères de type silicone (PDMS) et des thermoplastiques de type polyéthylène (PE). Ce projet s'appuie sur des étapes de modifications chimiques des feuillets de graphite oxydé (GO) dont la polarité initiale n'offre pas une compatibilité satisfaisante avec les matrices étudiées. Différentes approches ont été explorées : la synthèse du GO greffé PDMS a été réalisée avec succès par greffage directe d'un PDMS fonctionnalisé triéthoxysilane et par une réaction d'hydrosilylation catalytique de GO modifiés vinyltriméthoxysilane en présence de polyméthylhydrogénosiloxane. Une étude des propriétés viscoélastiques de suspensions de GO et GO modifié/PDMS a montré l'importance de l'interaction charge-charge sur la formation d'un réseau percolant. Le seuil de percolation rhéologique du GO a été obtenu à 1,75 %wt avec Af~60. En se basant sur le greffage radicalaire du pentadécane par abstraction d'atomes d'H par un peroxyde à haute température, il a été possible d'extrapoler cette réaction pour procéder au greffage d'un PE de faible masse molaire (Mn~2000). De plus, des PE fonctionnalisés thiol et azoture de Mn similaire ont aussi été greffés sur des dérivés du graphite par addition radicalaire et de Michael. Après sélection d'une charge présentant une conductivité en poudre proche du graphite et une bonne affinité pour les milieux alcanes, un nano-composite à base de PEBD présentant des propriétés électriques convenables pour une application de blindage électromagnétique (4.105 Ω.cm à 25%wt) a été réalisé et ceci sans utiliser d'agents réducteurs toxiques / The aim of this thesis was to experiment and validate new means of graphene exfoliation in an elastomer matrix such as silicone (PDMS) and a thermoplastic matrix such as polyethylene (PE). Because of the low affinity of graphene oxide for these matrices due to its high polarity, its chemical modification was carried out. Different approaches were explored: the grafting of PDMS onto GO was carried out with success by a direct functionalization with a PDMS terminated triethoxysilane and by a catalytic hydrosilation reaction of a PDMS terminated Si-H onto vinyltrimethoxysilane modified GO. The viscoelastic behavior of GO and modified GO/PDMS suspensions showed the importance of the filler-filler interaction on the formation of a percolating network. The rheological percolation threshold of the GO/PDMS suspension was obtained at ~1.75 wt% with an aspect ratio (Af) of ~60. In addition, the grafting of PE onto GO was studied with the high temperature radical grafting of pentadecane formed by a hydrogen atom abstraction with a peroxide, which was then extrapolated to a low molecular PE (Mn~2000). Moreover, thio and azide functionnalized PE with a similar Mn were also grafted onto graphite derivatives by a radical and a Michael addition. After choosing the filler which presented the closest electrical conductivity to the one of graphite powder and a good affinity for a heptane media, a LDPE based nano-composite that presented suitable electrical properties for an electromagnetic shielding application (4 105 Ω.cm at 25 wt%) was obtained and this without any use of toxic reducing agents

La Polymérisation Radicalaire par Ouverture de Cycle (R-ROP) est une méthode de synthèse de polymères contenant des fonctions chimiques de choix dans le squelette carboné grâce à un mécanisme d'addition-fragmentation. L'utilisation de monomères spécifiques, les Acétals Cétènes Cycliques (CKA), permet dans certaines conditions l'obtention de polyesters aliphatiques dont la propriété de (bio)dégradation présente de nombreuses applications. Cette méthode relativement peu étudiée depuis les années 1980 présente un fort potentiel mais également de nombreuses limites. Ce travail de thèse a consisté à comprendre l'origine de ces limites pour tenter d'y apporter des solutions, grâce à une approche combinée expérience-théorie.Nous avons montré que l'obtention exclusive de polyesters découle d'une compétition cinétique et que le comportement des différents monomères s'explique par des interactions orbitalaires dépendant de la géométrie, la flexibilité et la substitution des cycles. D'autre part, nous avons mis en évidence l'extrême difficulté de propagation des monomères propageant via des radicaux stabilisés par des cycles aromatiques. Cette faible réactivité inhérente à la double liaison riche en électrons des CKA est également la cause de l'incorporation restreinte des monomères cycliques en copolymérisation avec des monomères vinyliques usuels. La rationalisation de la copolymérisation a été mise à profit pour réaliser des copolymérisations de type statistique et alternée. Enfin, l'étude du contrôle de la R-ROP par les nitroxydes a montré la présence de réactions secondaires propres à ce système et permettant actuellement un contrôle partiel de la polymérisation. / The Radical Ring-Opening Polymerization (R-ROP) is a synthetic pathway to introduce chemical functions into a polymer backbone due to an addition-fragmentation mechanism. Using specific monomers like Cyclic Ketene Acetals (CKA) in the right conditions allows preparing aliphatic polyesters which have numerous applications thanks to their (bio)degradability. This method has been quite faintly investigated since the 1980s and even if it has a great potential, it suffers of numerous limitations. This PhD work consisted in the understanding of those limitations to try bringing solutions to them, with a combined approach of experiments and theory.We first demonstrated that the exclusive preparation of polyesters comes from a kinetic competition. The behavior of the distinct monomers is explained by orbital interactions depending on the geometry, flexibility and substitution of the cycles. Then, we highlighted the extremely difficult propagation of the monomers propagating with stabilized aromatic radicals. This low reactivity inherent to the electron-rich double link of the CKAs is also the cause of low polyester introduction during the copolymerization with usual vinyl monomers. We took advantage of the CKA copolymerization rationalization to realize statistical and alternate copolymerizations. At last, the study of the nitroxide mediated R-ROP demonstrated the occurrence of side reactions characteristic of this system that allow at present a partial control of the polymerization.

L'objectif de cette thèse a consisté à synthétiser un liant d'électrode, à base de polymère, afin d'augmenter la surface de contact entre les électrodes et la membrane électrolytique. Pour cela, la synthèse de copolymères fluorés de différentes architectures a été réalisée. Des polymères linéaires ont été synthétisés par modification chimique de polymères commerciaux porteurs d'ammonium quaternaires (poly(chlorure de diallyldiméthyl ammonium) ou PDADMAC), mais aussi par modification chimique de copolymères poly(chlorotrifluoroéthylène-alt-chloroéthylvinyl éther) préalablement synthétisés en autoclave. Des copolymères greffés poly[(chlorotrifluoroéthylène-alt-éther vinylique)-g-styrène] et des copolymères à blocs poly(chlorométhylstyrène-b-1H,1H,2H,2H-perfluorooctyl-ethyleneoxymethyl styrène) ont également été obtenus, respectivement par des méthodes de polymérisation radicalaire contrôlées (de type ATRP ou ITP), et quaternisés. Ces copolymères originaux ont été caractérisés tant sur le plan des propriétés thermiques qu' électrochimiques (teneur en eau, capacité d'échange ionique, conductivité).

Cette thèse est divisée en huit chapitres. Les trois premiers chapitres bibliographiques constituent respectivement un rappel des grands principes de la chimie radicalaire, une présentation des possibilités offertes par la chimie radicalaire des xanthates et une revue des méthodes d'allylation radicalaire, principale thématique de nos travaux. Les trois chapitres suivants sont consacrés à des applications d'une méthode d'allylation radicalaire de simples alcools allyliques, récemment découverte au laboratoire. Ces applications nous ont permis de définir des nouvelles voies de synthèse d'éthers d'énols régio-définis, de cétones et dicétones-1,4, de sulfures vinyliques, et enfin d'oléfines fluorées et trifluorométhylées. Les dicétones-1,4 et les sulfures vinyliques obtenus ont en particulier été mis à profit pour la préparation de carbo- et d'hétérocycles fonctionnalisés. Un effet de polarité remarquable a par la suite été découvert pour le processus de fragmentation radicalaire lors de la synthèse d'alcènes trifluorométhylés. Ce dernier a permis le développement d'une nouvelle méthode de synthèse de cétones et de dicétones-1,5 dans laquelle la nouvelle cétone formée provient de la rupture homolytique inusuelle d'une liaison carbone-carbone. Les résultats obtenus sont présenté dans un septième chapitre. Enfin, une nouvelle voie d'accès au alpha-céto carbinols vinyliques, composés à fort potentiel synthétique, est décrite dans un huitième chapitre. Cette méthode exploite le réarrangement sigmatropique de Mislow-Braverman-Evans de sulfoxydes allyliques. Elle constitue l'approche la plus directe au alpha-céto carbinols vinyliques et présente l'avantage de partir de simples cétones.

La synthèse enzymatique de terpénoides chez les mammifères provient de la voie mevalonique. Récemment une voie différente a été découverte et s'est révélée être prépondérante pour de nombreux organismes comme les plantes et bactéries. L'identification d'un inhibiteur de cette cascade enzymatique permettrait le développement d'une nouvelle famille d'herbicide. Les caractéristiques de la 1-déoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) font de cette enzyme très spécifique une cible pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine ainsi que son analogue acétylé le plus proche, FR-900098 restent des références pour l'inhibition de la DXR. Dans ce contexte, l'ensemble des molécules décrites dans la littérature en tant qu'inhibiteurs a été classé en fonction des modifications apportées sur le substrat naturel ou la Fosmidomycine. A partir de l'ensemble de ces informations, cinq familles ont été synthétisées pour trouver un nouveau motif complexant. Pour deux d'entre elles, le squelette de base contient un acide phosphonique et un acide phosphinique sur lequel a été introduit la diversité moléculaire grâce aux réactions de Pudovik et de couplage pallado-catalysé. Les autres motifs complexant originaux sont constitués d'une fonction carbonyle et d'un hétérocycle en α ou β. Après optimisation de la synthèse des précurseurs, la diversité a été introduite à l'aide, par exemple, d'une réaction de trois composantes permettant la préparation d'hétérocycle. Enfin, deux modifications ont été faites sur le bras espaceur : l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés physicochimiques ou d'un atome d'azote, point d'attache de nouveaux groupements. / The non-mevalonate pathway is widely found in higher plants and in many eubacteria, including pathogenic ones, but not in mammals. Identifying a non-mevalonate pathway inhibitor would greatly contribute to the search for new herbicides. The unique properties of 1-Deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase make it remarkable and rational target for drug design. The phosphonohydroxamic acid Fosmidomycin, which acts through inhibition of DXR, is a natural compound produced in the fermentation of Streptomyces and still remains, with its N-acetyl homologue FR900098, one of the most active compounds. First of all, the enzyme and all the potential inhibitors tested in literature were classified in order to understand the global quest for therapeutically useful compounds. In this context, we designed and synthesized five different families of Fosmidomycin analogues containing a new chelating unit. Two targets molecules families bearing a phosphinophonic acid as common core were imagined. Divergent approach allowed the introduction of the chemical diversity thank to powerful pallado-catalyzed coupling reaction. The other families containing carbonyl group and heterocycle in α‐ and β‐position were regarded as highly potent complexing units. Chemical diversity was introduced mainly at the end of the synthesis. For one of them convergent ring formation using three-components reaction was developed. Finally two modifications of the Fosmidomycin linker were performed by the introduction of fluorine atoms on the parent structure as well as the replacement of a carbon by a nitrogen atom in order to create a new point of modifications.

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité. / This thesis focuses on a new methodology for the synthesis of polypropionate stereopentads with an application to the synthesis of a natural molecule that possess interesting biological properties. The key steps of our strategy to elaborate those motifs will use radical chemistry previously developped in our group. First, the importance of synthesizing polypropionate motifs is presented. In recent years, polypropionate systems have stimulated extensive interest due to their association with a broad spectrum of biologically active targets with proven or potential use in medicine, including those with antibiotic and anticancer properties. Many of the approaches reported used chiral reagents and took advantage of double asymmetric induction. Not surprisingly, mismatched scenarios were at times noticed and yet, no single strategy has been reported leading directly to all 16 stereopentad diastereoisomers. Thus, the rapid and facile assembly of the polypropionate framework would be very beneficial and is still an active area of research. The second section of this work describes our contribution to this area with the development of a fully substrate-controlled sequence of Mukaiyama aldol reaction followed by a hydrogen transfer reaction on aldehydes having the stereotriad array. The aldol reaction can be performed under Felkin-Anh or Cram-chelate pathway to give either the 3,4-syn or 3,4-anti relationship, respectively. This reaction was optimized using different Lewis acids to give excellent yield and diastereoselectivity. We found that an excess of TiCl3(OiPr) in our Mukaiyama reactions increased the chelating ability of the Lewis acid, thus leading to improved diastereoselectivity. Low temperature 13C NMR was performed to obtain more information on the complexes present in solution. Once the radical precursors were obtained, the hydrogen transfer step was performed. Aluminum-containing Lewis acids led to the exclusive formation of the 2,3- syn isomer under the endocyclic effect while controlling factors described for acyclic molecules were sufficient enough to give the 2,3-anti as a sole diastereoisomer, such as cases in which a boron-containing Lewis acid was added prior to the tin hydride. One limitation was observed with this scenario and resolved using the exocyclic effect to access all 16 polypropionate stereopentad motifs. To further demonstrate the synthethic potential of our methodology, we engaged on the synthesis of the western hemisphere of both salinomycin and narasin. The synthetic challenges related with these molecules are numerous due to the large number of adjacent stereogenic centers. We realized that the 2,3-anti stereochemical relation of salinomycin was not selectively accessible via radical chemistry under the exocyclic effect. Different substrates were tested to understand this limitation and we concluded that the substituents on the ring impose a conformationnal bias unfavorable to good selectivty. Still, we found an alternative employing a chiral crotylsilane to access this 2,3-anti relationship α to the six-membered ring. This situation is different in the case of narasin where the β-methyl substituent blocks efficiently the hydride attack from the upper face. Impressive selectivities were observed and the synthesis of the C1-C9 fragment of narasin was accomplished in an expeditive manner. Finally, the elongation using a second sequence of stereoselective Mukaiyama aldol reaction/radical reduction followed by an aldol coupling led to the construction of the western hemisphere of narasin in 19 synthethic steps with an overall yield of 7 %. Finally, we decided to focus our attention to the chemistry of α-bromo-β- alkoxyketones in hydrogen transfer reactions. We found that their ability to give selective transformations could be beneficial in the context of synthesizing complex polypropionate motifs. The presence of a stereogenic center on the other side of the ketone seemed to have a great impact on the selectivity.

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire. / This thesis describes the development of two methodologies involved in the biaryls synthesis. The first part is directed towards the use of a directing group or stabilizing group for the palladium catalyzed direct arylation. In all the examples found in the literature, the moiety bearing the directing group has the proton subject to abstraction in the ortho-position leaving the halide to the other coupling partner. We thought that by designing a compound having both a directing group and a halide, at the ortho position, the direct arylation of unactivated molecule species would be possible. This reaction is performed under air and without the use of any phosphine ligand providing a low cost and practical access to the pharmaceutically useful biaryl moieties containing a versatile ester functionality for further transformations. Owing to the ubiquity of C-H bonds in organic compounds, the possibility of directly introducing a new C-C bond (or other functionalities) via a direct C-H bond transformation is a highly attractive strategy in synthesis. Several rhodium, palladium, and ruthenium catalysts have proven to be highly effective in such direct coupling processes. Herein the first general and efficient iron-catalyzed direct arylation of iodo-aryls and iodo-hetereoaryl derivatives using a cost effective and environmentally benign catalyst is described. The reaction is performed under neat conditions and can even proceed at room temperature providing 22 examples of biaryls and heteroaryls construction with moderate to excellent yield. Mechanistic studies showed that the transformation was going through an aryl radical transfer pathway.

Les oligonucléotides (ONs) antisens présentent un fort potentiel en tant qu’agents thérapeutiques. Toutefois, leurs propriétés physicochimiques limitent leur utilisation en thérapie génique. Pour pallier aux divers obstacles, des systèmes de vectorisation, tels que les micelles polyioniques (PICMs), ont été développés. Grâce à leur structure unique, les micelles protégent l’ON contre une dégradation prématurée et le couplage d’un ligand à leur surface augmente leur spécificité et leur internalisation. Dans d’autres systèmes, un polymère adjuvant aux propriétés pH-sensibles peut être ajouté pour faciliter la sortie de l’endosome et augmenter l’efficacité de l’ON. L’objectif général de ce mémoire était de mettre au point des PICMs ternaires ciblées pour l’administration d’ONs. Ces micelles assureraient à la fois l’internalisation cellulaire de leur cargaison en interagissant avec des récepteurs cellulaires et sa fuite de l’endosome grâce à un mécanisme de déstabilisation de la membrane endosomale. Pour cela, des PICMs composées d’un copolymère cationique de type poly(éthylène glycol)-bloc-poly(méthacrylate d’(alkylamino)éthyle) et d’un copolymère d’acide méthacrylique ont été préparées. Les propriétés physicochimiques de ces vecteurs ont démontré qu’ils permettaient une condensation efficace de l’acide nucléique et ce, indépendamment de la nature du polymère cationique et de l’acide nucléique. Finalement, une approche de couplage par pont disulfure a été développée afin de greffer au copolymère un fragment d’anticorps dirigé contre les récepteurs de la transferrine. En conclusion, ces travaux démontrent la versatilité et le potentiel des PICMs ternaires en tant que vecteurs d’acide nucléique, et proposent une méthodologie de couplage d’un ligand afin de formuler des PICMs ciblées. / Antisens oligonucleotides (ONs) present great potential as therapeutic agents. However, their physicochemical properties hinder their use in gene therapy. Targeting systems, such as polyion complex micelles (PICMs), have been proposed to circumvent the main hurdles related to ON delivery. Their unique core/shell structure can protect the ON against premature degradation and the coupling of a ligand on their surface can increase their specificity and internalization. In other systems, a polymer with pH-sensitive properties can be added to facilitate the release of the ON from the endosome and increase its efficiency. The present work was aimed at optimizing ternary PICMs targeted for the delivery of antisens ON. Such systems would provide both cellular internalization of cargo by interaction with receptors on the surface of cell membranes and escape from the endosome through a mechanism of destabilization of the endosomal membrane. PICMs composed of cationic copolymers of poly(ethylene glycol)-bloc-poly((alkylamino)ethyl methacrylate) with a methacrylic acid copolymer adjuvant were prepared. Their physicochemical properties suggest that efficient complexation of nucleic acids was obtained, regardless of the nature of the cationic polymer and the nature of the nucleic acid. Finally, a synthetic approach was developed for the conjugation of an antibody fragment directed against the transferrin receptor via a labile disulfide bond at the end of the cationic copolymer. In conclusion, the work presented herein displays the versatility and potential of ternary PICMs as vehicles for the delivery of ONs and also provides a method for the conjugation of a ligand to generate targeted ternary PICMs.