Au cours de ce travail, nous avons étudié les cinétiques et mécanismes de plusieurs réactions de radicaux bromés et chlorés d'intérêt pour la chimie atmosphérique : d'une part, des réactions des radicaux halogénés BrOx (Br, BrO) et ClOx (Cl, ClO) avec les radicaux hydroxy-oxygénés (OH, HO2), afin d'évaluer leur impact sur la répartition des composés halogénés dans la stratosphère globale entre espèces actives et réservoirs de ces espèces, en lien avec la diminution de l'ozone stratosphérique ; d'autre part, des réactions entre ces mêmes radicaux halogénés et le diméthylsulfoxyde (DMSO), intermédiaire d'oxydation du sulfure de diméthyle (DMS) émis par les océans, afin d'évaluer la contribution possible de ces réactions à l'oxydation du DMSO. Les réactions ont été étudiées par la technique du réacteur à écoulement couplé à la spectrométrie de masse, à une pression de 1 torr d'hélium.<br /><br />Pour les réactions entre les radicaux halogénés et hydro-oxygénés, les résultats obtenus montrent que les réactions étudiées constituent des sources supplémentaires de l'espèce réservoir HX (X = Br, Cl) dans la stratosphère globale. Toutefois, les valeurs des constantes de vitesse obtenues semblent insuffisantes pour expliquer totalement l'écart entre observations et modélisations des concentrations de HX dans la stratosphère, et donc le partage des composés halogénés entre espèces actives et réservoirs.<br /><br />Concernant le DMSO, ce travail confirme que les réactions avec les radicaux chlorés et bromés ne contribuent pas de manière significative à son oxydation, celle-ci étant amorcée principalement en phase gazeuse par le radical OH.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs radicalaires de type vinylsulfoxydes et vinylsulfoximines pour la mise en œuvre de processus multicomposants radicalaires. Ces réactions de carbo-alcénylation d’oléfines permettent l’accès à des substrats comportant plusieurs fonctionnalités utiles en synthèse organique et la formation de plusieurs liaisons carbone-carbone en un seul pot. L’absence de contrôle de la stéréochimie du centre asymétrique créé lors de la dernière étape élémentaire du processus multi-composants constitue l’un des derniers problèmes à résoudre dans cette méthodologie. Nous avons, étudié le développement de réactions multicomposants radicalaires impliquant des précurseurs vinylsulfoxydes et sulfoximines. Lors de ces processus, les produits de carboalcénylations d’oléfines ont été obtenus avec des rendements moyens à bons. Nous avons développé en parallèle une méthode efficace pour l’alcénylation directe photocatalysée d’hétérocycles oxygénés par activation de liaisons Csp3 -H à l’aide d’une quantité catalytique de diarylcétone sous irradiation UV. Ce processus permet notamment un accès aisé aux dioxanes substitués par un groupement alcényle, avec un rendement élevé. Une approche énantiosélective de ce processus a également été réalisée. Dans une derniére partie, nous avons développé une stratégie sans étain qui utilise le diphenyliodonium hexafluorophosphate pour réaliser la vinylation des halogénures d'alkyle dans des conditions radicalaires. Le diphenyliodonium hexafluorophosphate est donc considéré comme un substitut efficace de l'étain dans ce processus de radical libre. / The aim of this thesis was to develop new radical acceptors including vinylsulfoxides and vinylsulfoximines for the implementation of radical multicomponent processes. These carbo- alkenylation reactions of olefins allow access to substrates having several functionalities, which are useful in organic synthesis and the formation of several carbon-carbon bonds in a single pot. The lack of control of the stereochemistry of the stereogenic center, created during the last elementary stage of the multi-component process, is one of the key problems to be solved in this methodology. We have studied the development of radical multicomponent reactions involving vinylsulfoxide and sulfoximine precursors. In these processes, the olefin carbo-alkenylation products were obtained in moderate to good yields. We have developed in parallel an efficient method for the direct photocatalyzed alkenylation of oxygenated heterocycles through the activation of a Csp3 –H bond, using a catalytic amount of a diarylketone under UV irradiation. This process provides an easy access to alkenyl-substituted dioxanes in high yield. An enantioselective version of this process was also studied. In the final part, we developed a tin-free strategy that uses diphenyliodonium hexafluorophosphate tovinylate alkyl halides under free radical conditions. Diphenyliodonium hexafluorophosphate is thereforeconsidered as an efficient tin surrogate in this free-radical process.

Synthèse et étude de nouveaux NHC-Boranes pour leurs propriétés énergétiques et leurs rôles en tant que photo co-amorceurs pour la photopolymérisation en émulsion.Depuis la première synthèse de complexes N-Hétérocycliques Boranes (NHC-Borane) stables en 1993, une étude plus générale de propriétés et réactivité n’a débuté que dans le milieu des années 2000. Les domaines d’applications de ces composés qui sont des paires de Lewis vont de la synthèse organique (agent réducteur, hydroboration de liaisons multiples) en passant par la chimie radicalaire (remplacement de l’hydrure de tributylétain, hydroboration) ou même en tant qu’amorceur ou co-amorceur de polymérisations.L’objet de cette thèse était d’étendre l’application des NHC-Boranes dans deux domaines précis. Un premier axe porte sur les propriétés hypergoliques amenées par leurs structures inédites. Un second est consacré à l’amorçage de réactions de polymérisations en émulsion et l’obtention de particules hybrides sous irradiation visible.Nous avons choisi et synthétisé de nouvelles cibles polyazotées qui ont montré des propriétés énergétiques potentiellement intéressantes pour l’usage de NHC-Boranes en propulsion solide. L’étude mis en évidence des différentes de réactivités en fonction du squelette du carbène utilisé. De plus, un nouveau type de carbène borane pouvant être utilisé dans différents domaines a été synthétisé.Nous avons aussi amélioré la compréhension du système de photoamorçage déjà proposé en polymérisation en émulsion dans le visible. Des points clés, sur la conception du système et du réacteur ont été améliorés. Nous avons aussi pu remplacer le tensioactif utilisé pour proposer la première photopolymérisation en émulsion Pickering. Il en résulte des latex stables, composés de particules hybrides pouvant former des films potentiellement anti-UV. L’excitation dans le visible, pourrait être utilisée dans le but de réduire les coûts énergétiques et même former d’autres particules inédites en évitant la dégradation de composés thermo ou UV-sensibles / Study and synthesis of new NHC-Boranes usable as hypergolic fuels and as photo co-initiators for radical emulsion photopolymerizationsThe first N-Heterocyclic Carbene Borane complex (NHC-Borane) was synthetized in 1993, but we had to wait until the mid-2000s before chemists investigated their properties and reactivity. The applications of NHC-Boranes range from organic chemistry (where they are used as reducing agents or for the hydroboration of multiple bonds) to radical chemistry (as replacement of te tributyltin hydride) and radical polymerizations (initiators and co-initiators). We designed and synthetized new Nitrogen-rich NHC-Boranes. The latter are hypergolic and might serve as fuels for solid propulsion. We managed to synthetize several new classed of NHC-Borane which was or could be used in different fields. We also deepened our understanding of the visible light-induced emulsion polymerization, where the NHC-Boranes serve as co-initiators. We could optimize the process and then replaced the surfactant by an inorganic sol to propose the first Pickering emulsion photopolymerization. Stable latexes of hybrid particles have been generated which might be used as sunscreen films, to reduce the energetic footprint of the reactions and/or to access particles made of heat- or UV-sensitive materials

L’objectif de ce travail a consisté en le développement de nouveaux processus multi-composant radicalaires et leur application en synthèse organique. Des carbo-alcénylation d'oléfines ont ainsi été réalisées avec de nouveaux précurseurs de radicaux, des oléfines diverses, en présence de Z-diphénylsulfonyléthylène comme accepteur terminal. Les conditions de la réaction ont été optimisées, en introduisant notamment la diphénylsulfonylhydrazine comme amorceur de radicaux sous irradiation UV, et substitut au couteux DTBHN. Des conditions sans étain ont également été étudiées avec l’objectif de remplacer le réactif (Bu3Sn)2 par des radicaux silylés. Le tris (triméthylsilyl)silylthiopropene a ainsi été testé avec succès en tant qu'agent de propagation des chaînes radicalaires. A l’issue de ce travail méthodologique, nous avons développé une stratégie de synthèse de l'Eucophylline, un alcaloïde isolé de Leuconotis griffithii, dont le squelette tétracyclique a été élaboré sur la base d’une réaction de carbo-oximation radicalaire d’oléfine. Ce processus multicomposant, suivi d’une réduction de la fonction oxime et d’une lactamisation offre une voie d’accès rapide au motif bicyclo[3.3.1]lactame, intermédiaire-clé de la synthèse. Une réaction de type Friedländer entre ce lactame et un ortho-aminobenzonitrile a permis d’accéder au squelette tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine de l'Eucophylline. La synthèse du composé modèle a enfin été complétée par l’introduction du substituant vinylique par un couplage de Heck. / The aim of this work was to develop new radical multi-component processes and their application in organic synthesis. Carbo-alkenylation processes were thus performed with new radical precursors, different olefins, in the presence of Z-diphenylsulfonylethylene as a terminal acceptor. Reaction conditions have also been optimized, including the diphenylsulfonylhydrazine as a radical initiator under U.V. irradiation, and substitute to the costly DTBHN. Tin-free conditions were also screened with the goal of replacing (Bu3Sn)2 with silyl radicals. Tris(trimethylsilyl)silylthiopropene was tested with success as a radical chain carrier. After this methodology studies, we developed a strategy toward the synthesis of Eucophylline, an alcaloid isolated from Leuconotis griffithii, which tetracyclic skeleton was elaborated based on a carbo-oximation of olefin. This multicomponent process, followed by a reduction of the oxime function and a lactamization offered a fast access to the bicyclo[3.3.1]lactam, a key-intermediate in the synthesis. A Friedländer-type reaction between this lactam and an ortho-aminobenzonitrile allowed an access to the Eucophylline tetrahydrobenzo[1,8]naphthyridine skeleton. The synthesis of the model compound was finally completed with the introduction of the vinylic substituent through a Heck coupling.

Thèse doctorat : Lasers, molécules et rayonnement atmosphérique : Lille 1 : 2003. Phil.D. thesis : Atomic and Molecular Physics : Wuhan Institute of Physics and Mathematics : 2003. / Thèse en co-tutelle. N° d'ordre (Lille 1) : 3285. Texte de la thèse en chinois. Articles en anglais en annexe. Résumé en chinois, français et anglais. Bibliogr. p. 125-126.

Le squelette indolo[2,3-b]quinoléique est une cible synthétique attrayante car il est présent notamment dans la néocryptolépine, alcaloïde aux propriétés cytotoxiques et antipaludéennes. Nous proposons ici une approche originale pour accéder à ce tétracycle, qui combine dans une réaction radicalaire en cascade une cyclisation à un réarrangement de Smiles. La mise au point des conditions expérimentales et l'étude mécanistique de cette voie ont constitué le premier objectif de ce travail. Outre les produits attendus, les études structurales approfondies ont mis en évidence la formation de composés inédits résultant d'étapes radicalaires supplémentaires. En parallèle, l'application de la méthode à un substrat judicieusement fonctionnalisé a conduit au 3-(2'-aryl-N-alkylacétamido)oxindole, un intermédiaire clé vers le système indolo[2,3-b]quinoléique 6 et 11 disubstitué ciblé. / The indolo[2,3-b]quinoline ring system is an attractive synthetic target present in neocryptolepine, an antiplasmodial and cytotoxic alkaloid. We proposed an original pathway toward this squeleton, combining as key step a 5-exo-trig cyclisation to a Smiles rearrangement in a domino radical process. We first focused on scope and limitations studies and mechanistic investigations. Apart from the cyclised-rearranged products we isolated new original structures resulting from supplementary radical reactions. The application of the developed method to a conveniently functionalised substrate led to 3-(2'-aryl-N-alkylacetamido)indolinone, a key intermediate which was further converted to the aimed 6,11-disubstituted indolo[2,3-b]quinoline tetracycle.

Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués. / In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved.

Les cœurs univentriculaires sont des cardiopathies congénitales, non compatibles avec la vie. Fontan a transformé le pronostic de ces patients en restaurant une circulation pulmonaire passive. Malheureusement, le pronostic à long terme reste péjoratif. Pour diminuer la morbi-mortalité de ces patients, nous avons développé un protocole chirurgical de pré-conditionnement, permettant une totalisation de Fontan percutanée adaptative aux résistances pulmonaires et aux capacités de travail du ventricule. Nous avons pu observer que les chaînes respiratoires mitochondriales n’ont pas la possibilité d’adapter leur production énergétique face au travail. Le déséquilibre de la balance Nitroso-Redox engendrera le mitohormésis et l’hormésis, puis inéluctablement surviendra un remodelage myocardique mal adaptatif. La seule possibilité pour améliorer le pronostic à long terme de ces patients sera d’augmenter les capacités oxydatives myocardiques du ventricule unique ou de créer une pompe pulmonaire. / Univentricular hearts are congenital heart diseases, not compatible with life. Fontan transformed the prognosis of these patients by restoring a passive pulmonary circulation. Unfortunately, the long-term prognosis remains pejorative. To reduce the morbidity and mortality of these patients, we developed a surgical preconditioning protocol, allowing a percutaneous Fontan totalization, adaptive to pulmonary resistance and to the working capacity of the ventricle. We observed that the mitochondrial respiratory chains do not have the ability to adapt their energy production toward work. The desequilibrium of the Nitroso-redox balance will generate mitohormesis and hormesis, then will inevitably occur a poorly adaptive myocardial remodeling. The only way to improve the long-term prognosis of these patients is to increase the myocardial oxidative capacities of the single ventricle or to create a pulmonary pump.

Les réactions multicomposants radicalaires sont d’une grande efficacité synthétique et s’avèrent en phase avec les principes de la chimie dite "verte". Ce manuscrit s’articule autour de trois axes : l’étude de la réaction de carbo-alcénylation radicalaire d’oléfines azotées riches en électrons, la valorisation des structures obtenues en se dirigeant vers la synthèse de molécules cycliques ou polycycliques complexes, et pour finir la mise au point de nouveaux médiateurs radicalaires sans étain. Dans un premiers temps, sur la base de travaux antérieurs de notre laboratoire, la réaction de carbo-alcénylation radicalaire a été étendue avec succès à l’utilisation d’énamides et d’ène-carbamates. Cette étude a permis de montrer la forte réactivité de ces oléfines vis-à-vis de radicaux électrophiles ainsi que l’importante force motrice que constitue la formation du radical amidoyle intermédiaire.Parmi tous les énamides et ène-carbamates testés, seules les structures cycliques ont permis d’obtenir une excellente diastéréosélectivité en faveur des produits trans. Dans un second temps, une valorisation des structures obtenues lors de la réaction de carbo-alcénylation a été réalisée par la mise au point de processus de cyclisations radicalaires et ioniques. Des cyclisations par activation via des énamines ont permis d’obtenir diastéréosélectivement des squelettes aza-décalones, présents notamment dans les alcaloïdes de la famille des lycopodiums. Un processus de double cyclisations de type 5-exo-trig/6-exo-trig, totalement diastéréosélectif, a également été établi donnant accès à des composés tri- et tétracycliques diversement substitués présents dans d’autres types d’alcaloïdes.Enfin, le développement de nouveaux médiateurs radicalaires silylés non réducteurs, comme substituts aux diétains, a été réalisé. L’intérêt s’est porté sur divers disilanes, thiosilanes, borosilanes et borothiosilanes, précurseurs de radicaux silyles permettant de promouvoir la propagation de chaînes radicalaires. Ces médiateurs ont été testés dans des réactions de vinylation directes de bromures d’alkyle ou dans des processus de carbo-alcénylation à trois composants. Dans le cas des thiosilanes et borosilanes des résultats encourageants et prometteurs ont été obtenus. / Multicomponent radical reactions have high synthetic efficiency and are in line with "green"chemistry concepts. This manuscript focuses on three topics: the study of the radical carboalkenylation reactions on electrons-rich olefins, the further elaboration of the structures directed towards the synthesis of complex cyclic or polycyclic molecules, and finally the development of newtin-free radical mediators.In the first part, based on previous work from our laboratory, the radical carbo-alkenylation reaction was successfully extended to enamides and ene-carbamates. This study demonstrated the high reactivity of these olefins towards electrophilic radical species and also the major driving force which constitutes the formation of the intermediate amidoyl radical. Amongst all enamides and enecarbamates tested, only the cyclic compounds led to a good diastereocontrol in the favor of transproducts.In a second part, the structures obtained in the carbo-alkenylation reaction were further elaborated through the development of radical and ionic cyclization processes. Activation via enamines allowed the diastereoselective formation of aza-decalin backbones, presents in the lycopodium alkaloid family. A totally diastereoselective double 5-exo-trig/6-exo-trig cyclization process was also achieved,generating various substituted tri- and tetracyclic compounds present in other classes of alkaloids. Finally, the development of new non-reductive free-radical silylated mediators as ditin surrogates was achieved. The research focused on various disilanes, thiosilanes, borosilanes and borothiosilanes,precursors of silyl radicals sustaining the radical chain. These mediators were tested in directvinylation reactions of alkyl bromides or in three components carbo-alkenylation processes. Forthiosilanes and borosilanes encouraging and promising results were obtained.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs sulfonylés pour l’élaboration de processus multicomposants radicalaires originaux. De nouvelles réactions de carbo-arylation, carbo-oximation et carbo-alcénylation d’oléfines ont ainsi été mises au point. Nous avons, dans un premier temps, étudié la faisabilité de nouvelles réactions de carbo-hétéroarylation basées sur deux modes d’activation des hétérocycles. Cette méthodologie s’est toutefois révélée être un réel défi en raison de la non-complémentarité des polarités du système, entrainant la formation de plusieurs réactions secondaires et des rendements assez faibles.Dans une seconde partie nous avons étudié le diastéréocontrôle lors de réactions de carbo-oximation d’allylsilanes et d’esters chiraux. Lors de ces processus, les produits de carbo-oximation sont obtenus avec de bons niveaux de diastéréocontrôle mais avec des rendements modestes en raison de l’encombrement stérique et de l’apparition de réactions secondaires. La configuration relative des diastéréoisomères majoritaires n’a pas encore pu être établie avec certitude, mais des modèles d’état de transition peuvent toutefois être proposés afin de prédire la stéréochimie la plus favorable.Dans le but de nous affranchir de l’utilisation d’une quantité stoechiométrique de diétain nous avons également développé de nouveaux accepteurs bi-fonctionnels capables d’agir à la fois comme accepteurs de radicaux nucléophiles et comme sources de radicaux électrophiles via l’α-scission du radical alkylsulfonyle généré. Nous avons mis au point une méthode de préparation de ces accepteurs extrêmement simple et efficace permettant l’accès à une large série de composés.Dans une dernière partie nous avons étendu les résultats obtenus lors des réactions de carbo-alcénylation en préparant de nouveaux accepteurs halogénés et sulfonylés très appauvris en électron par la présence de groupements électroattracteurs. Nous avons finalement réalisé un premier test concluant de carbo-alcénylation à partir d’un vinylsulfoxyde permettant d’envisager la réalisation de ces réactions en version énantiosélective à partir de vinylsulfoxydes énantioenrichis. / This thesis consists in the development of new sulfonylated acceptors for the elaboration of original free-radical multicomponent processes. Thereby, we have developed new free-radical carbo-arylation, carbo-oximation and carbo-alkenylation processes onto olefins.We have first studied the feasibility of new free-radical carbo-heteroarylation based on two different way of activation. This process proved to be very challenging due to the mismatch polarity between the different components, leading to the formation of side reactions and therefore relatively poor yield.In a second part, we examined the diastereocontrol arising from carbo-oximation of chiral allylsilanes and allylic esters. Carbo-oximation products are obtained with high level of selectivity, albeit in modest yields, due to steric hindrance and the formation of side-products. The relative configuration of the major diastereoisomer could not be established, but transition state models may be proposed to predict the most favorable stereochemistry. In order to overcome the use of stoechiometric amount of tin, we have developed new bi-functional reagents which can act both as a trap for nucleophilic radicals as well as a source of electrophilic radical via α-scission of generated alkylsulfonyl radicals. We have developed a very simple and efficient method for the preparation of these acceptors allowing an access to a wide range of compounds.In the final part, we extended the results obtained in the carbo-alkenylation reactions by preparing new activated halogenated and sulfonylated acceptors containing electron-withdrawing groups. We finally carried out a successful test on a carbo-alkenylation reaction using a vinylsulfoxide, offering an entry toward the development of such reactions in an enantioselective series starting from enantioenriched vinylsulfoxides.