München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Frankfurt (Main), Univ., Diss., 2001.

München, Techn. Univ., Diss., 2002.

Techn. Universiẗat, Diss., 2002--Berlin.

Freie Universiẗat, Diss., 2005--Berlin. / Dateiformat: zip, Dateien im PDF-Format. Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2005.

Six isoflavones derived from Millettia griffoniana namely, 4’-methoxy-7-O-[(E)-3-methyl-7hydroxymethyl-2,6 octadienyl]isoflavone (7-O-DHF), Griffonianone C (Griff C), 7-O-geranylformononetin (7-O-GF), 3’,4’-dihydroxy-7-O-[(E)-3,7-dimethyl-2,6-octadienyl]isoflavone (7-O-GISO), Griffonianone E (Griff E), 4’-O-geranylisoliquiritigenin (4-O-GIQ) were tested for potential oestrogenic activities in three different oestrogen receptor alpha (ERα) dependent assays, namely a recombinant yeast assay, a reporter gene assay based on stably transfected MCF-7 cells (MVLN cells) and the induction of alkaline phosphatase in Ishikawa cells. The oestrogenic activities of isoflavones from Millettia griffoniana could be completely suppressed by the pure oestrogen antagonist, fulvestrant. The expression of Ki-67, proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and cyclin D1 (CD1) mRNA used as indicator of cell proliferation in MCF-7 cells was assayed. Based on these in vitro results, Griff C was further tested in vivo. The main objective of this part of the work was to study the mechanistic basis of the oestrogenicity Three different doses of Griff C (2, 10, or 20 mg/kg BW) of Griff C in ovariectomised Wistar rats. 17β-oestradiol (E2: 10 µg/kg BW) was used as positive control. They were treated daily for three consecutive days and sacrificed 24 hours after receiving the last dose. The whole uterus was removed and weight. Liver and vena cava fragments were also collected and stored together with uteri in liquid nitrogen for subsequent real-time PCR to evaluate the effects of Griff C on the regulation of some relevant oestrogen–responsive genes in the uterus, the liver and the vena cava. The role of Griff C in apoptosis or in cell survival, through mediation of the phosphatidylinositol 3 kinase-Akt (PI3K-Akt) signaling pathway, was also investigated. Western blot analysis revealed that Griff C slightly increased the phosphorylation of Akt at its serine 473 residue. In this work, oestrogenic properties of the isoflavones derived from Millettia griffoniana are described using reporter gene assays and the oestrogen-inducible alkaline phosphatase Ishikawa model for the first time. These in vitro data were verified in vivo showing the regulation of the expression of various relevant oestrogen-responsive genes by Griff C. The spectrum of its activity was clearly similar to that of 17β-oestradiol on uterine hepatic and vena cava tissues of ovariectomised rats except for the proliferative response. However Griff C remained 100 to 1000 times less effective than oestradiol. These findings confirmed that some of the biological effects attributed to Millettia griffoniana are closely related to oestrogen-mediated action.

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Diese Arbeit befasste sich mit den Auswirkungen von Hepatozytenwachstumsfaktor auf die myokardiale Mikrozirkulation der Ratte nach zweistündiger Ischämie und Reperfusion. Untersucht wurde ein Zeitraum von sechzehn Wochen, quantifiziert wurde mit Hilfe der NMR-Spin-Labeling-Technik. / This thesis attended to the effects of hepatocyte growth factor on myocardial microcirculation of the rat after a two hours ischemia and reperfusion. Observed was a period of sixteen weeks, the microcirculation was quantified with NMR Spin-Labeling technique.

Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar. / Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated.

Gegenstand der Dissertationsschrift ist die Untersuchung des Effektes einer Hemmung der Leukotrienbiosynthese auf die Entwicklung des Schädel-Hirn-Traumas (SHT) nach experimenteller fokaler Kontusionsverletzung im Rattenmodell. Die Ergebnisse der Arbeit wurden im Jahre 2011 in einer Publikation veröffentlicht. Das SHT ist eine schwerwiegende globale Erkrankung mit hoher Inzidenz und Mortalität. Diese führt zu hohen Kosten für das Gesundheitssystem, zum einen durch die akute Behandlung im Krankenhaus, zum anderen durch die sich daran anschließenden rehabilitativen Maßnahmen. Nach der primär biomechanischen Verletzung des Hirns, die nicht beeinflussbar ist, bietet die anschließende sekundäre Hirnschädigung aufgrund verschiedener Stoffwechselprozesse Angriffspunkte für eine (medikamentöse) Therapie des SHT. Die sekundären Hirnschäden werden maßgeblich durch die Entwicklung eines perikontusionellen Hirnödems und dem daraus resultierenden Anstieg des intrakraniellen Druckes beeinflusst. Wie in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt werden konnte, kam es nach experimentellem SHT zu einem signifikanten Anstieg der Leukotrienwerte im Liquor von Ratten. Dies warf die Frage nach der Rolle der Leukotriene (LT) im posttraumatischen Hirnstoffwechsel bezüglich der Ödementwicklung auf. Ziel dieser Arbeit war der Nachweis einer direkten Beteiligung von Leukotrienen an der sekundären Hirnschädigung und das Aufzeigen eines möglichen therapeutischen Zuganges durch Substitution von Leukotrienbiosynthesehemmern. Dafür wurde bei adulten Ratten ein fokales SHT induziert. Anschließend wurden in zwei Therapiegruppen zwei unterschiedlich wirkende Leukotrieninhibitoren mehrmalig oral verabreicht und die Ausprägung des SHTs nach 24 bzw. 72 Stunden mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und immunhistochemischen Aufarbeitung der Hirne mit einer nicht therapierten Kontrollgruppe verglichen. Bei einem dieser LT-Inhibitoren handelte es sich um ein Weihrauchpräparat, das als Nahrungsergänzungsmittel bereits zu erhalten ist und somit auch potentiell am Menschen zur Anwendung kommen kann. Die Ergebnisse waren vielversprechend und zeigten in beiden Therapiegruppen ein verringertes Kontusionsvolumen im MRT und immunhistochemisch einen geringeren Verlust von Neuronen im perikontusionellen Bereich. Somit scheinen Leukotriene einen Anteil an den sekundären Schädigungsprozessen nach SHT zu tragen. Weitere Untersuchungen, vor allem bezüglich eines eventuell verbesserten klinischen Outcome durch Leukotrienbiosynthesehemmung, erscheinen sinnvoll um den potentiellen Einsatz von LT-Synthesehemmstoffen in der Therapie des SHT in Erwägung ziehen zu können.