Die Existenz der nichtmetallischen Einschlüsse in der Metallschmelze führt zur Verschlechterung der physikalischen Eigenschaften des gegossenen Stahls. Die im Rahmen des SFB 920 entstandene Arbeit beschäftigt sich hauptsächlich mit der Untersuchung der reaktiven Reinigung und aktiven Filtration der Metallschmelze im Induktionsofen mithilfe der numerischen Strömungsmechanik. Dazu werden im Rahmen der Arbeit neue numerische Simulationsmodelle entwickelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die reaktive Reinigung einen ausschlaggebenden positiven Einfluss auf die Entfernung der Einschlüsse aus der Metallschmelze hat, wobei der Reinheitsgrad der Metallschmelze innerhalb einer kurzen Eintauchzeit des kohlenstoffgebundenen Filters ansteigt. Der in der reinen aktiven Filtration erzielte Reinheitsgrad ist deutlich niedriger als im Falle der reaktiven Reinigung. Des Weiteren befasst sich die Arbeit mit dem Effekt der Turbulenzmodellierung auf die Beschreibung der Schmelzeströmung und der Verteilung der Einschlüsse. Weiterhin stellt die Arbeit ein experimentelles Wassermodell zur Nachbildung der rezirkulierenden Schmelzeströmung im Induktionsofen vor.:Abstract List of figures List of Tables Nomenclature 1 Introduction 2 State of the Art 3 Numerical Model 4 Results 5 Summary and Conclusion 6 Outlook Bibliography / During the continuous casting, non-metallic inclusions such as deoxidation or reoxidation products may arise in steel melt due to different reactions. These inclusions have to be removed from the melt with the aim of improving the cleanliness of steel products. There are many approaches in continuous casting to enhance inclusion removal from the melt. However, this Phd thesis focuses particularly on inclusion removal by reactive cleaning and active filtration during the melt casting in an induction crucible furnace using ceramic foam filter developed in CRC 920. For this purpose, a numerical model is developed in OpenFOAM in order to simulate the melt flow and reactive cleaning as well as active filtration. Besides the numerical model, an experimental water model are created to validate the capability of the numerical model to predict the recirculating turbulent flow in the induction crucible furnace. The results show that reactive cleaning and the formation of carbon monoxide bubbles, which arise on the inclusions, have a positive impact on the melt cleanliness. Reactive cleaning can improve inclusion removal and enhance the melt cleanliness sufficiently. Based on the results, one can conclude that the rate of inclusion removal in case of reactive cleaning is considerably higher than that in case of active filtration. Furthermore, the results indicate the considerable influence of filter position and filter number on the flow field as well as on the cleaning efficiency in the induction crucible furnace. Moreover, the results shows that turbulence modeling has a considerable impact on the prediction of the melt flow and inclusion dispersion in the induction crucible furnace.:Abstract List of figures List of Tables Nomenclature 1 Introduction 2 State of the Art 3 Numerical Model 4 Results 5 Summary and Conclusion 6 Outlook Bibliography

The transport of contaminants in groundwater system is strongly influenced by various aquifer heterogeneity factors such as spatial aquifer heterogeneity of hydraulic conductivity and reactive substances distribution. The contaminants transport can be simulated by using numerical reactive transport models, and their fate can be possibly even predicted. Furthermore, reactive transport modeling is an essential tool to get a profound understanding of hydrological-geochemical complex processes and to make plausible predictions of assessment. The goal of this work is to improve our understanding of the groundwater contaminants fate and transport processes in heterogeneous aquifer systems, with a focus on nitrate problems. A large body of knowledge of the fate and transport of nitrogen species has been achieved by previous works, however, most previous models typically neglect the interrelation of physical and chemical aquifer heterogeneities on the contaminant fate and redox transformation, which is required for predicting the movement and behavior of nitrate and quantifying the impact of uncertainty of numerical groundwater simulation, and which motivates this study. The main research questions which are answered in this work are how aquifer heterogeneity influences on the nitrate fate and transport and then, what is the most influential aquifer heterogeneity factor must be considered. Among the various type of aquifer heterogeneity, physical and chemical aquifer heterogeneities are considered. The first part of the work describes groundwater flow system and hydrochemical characteristics of the study area (Hessian Ried, Germany). Especially, data analyses are performed with the hydrochemical data to identify the major driving force for nitrate reduction in the study area. The second part of the work introduces a kinetic model describing nitrate removal by using numerical simulation. The resulting model reproduces nitrate reduction processes and captures the sequence of redox reactions. The third and fourth parts show the influence of physical and chemical aquifer heterogeneity with varying variance, correlation length scale, and anisotropy ratio. Heterogeneous aquifer systems are realized by using stochastic approach. Results, in short, show that the most influential aquifer heterogeneity factors could change over time. With abundant requisite electron donors, physical aquifer heterogeneity significantly influences the nitrate reduction while chemical aquifer heterogeneity plays a minor role. Increasing the spatial variability of the hydraulic conductivity increases the nitrate removal efficiency of the system in addition. If these conditions are reversed, nitrate removal efficiency varies by the spatial heterogeneity of the available initial electron donor. The results indicate that an appropriate characterization of the physical and chemical properties can be of significant importance to predict redox contamination transport and design long-term remediation strategies and risk assessment.

Contaminate transport in vadose is a huge concern since the vadose zone is the main passage way for ground water recharge. Understanding this process is crucial in order to prevent contamination, protect and rehabilitate ground water resources. Reactive transport models are instrumental for such purposes and there are numerous solute transport simulation programs for both ground water and vadose zone but most of this models are limited to simple Linear, Langmuir and Freundlich sorption models and first order decay and fail to simulate more complex geochemical reactions that are common in the vadose zone such as cation exchange, surface complexation, redox reaction and biodegradation. So it is necessary to enhance capabilities of solute transport models by incorporating well tested hydrogeochemical models like PHREEQC in to them to be able closely approximate the geochemical transport process in the subsurface. In this PhD research a new reactive transport model called VS2DRT was created by coupling existing public domain solute and heat transport models VS2DT, VS2DH with hydro-chemical model PHREEQC using non-iterative operator splitting technique. VS2DRT was compiled using MinGW compiler using tools like autotools and automake. A graphical user interface was also created using QT creator and Argus ONE numerical development tools. The new model was tested for one dimensional conservative Cl transport, surface complexation, cation exchange, dissolution of calcite and gypsum, heat and solute transport as well as for two dimensional cation exchange cases. Their results were compared with VS2DT, VS2DH, HP1 and HP2 models and the results are in good agreement.

Die sowohl in Pro- als auch in Eukaryoten vorkommenden Sco-Proteine übernehmen eine wichtige Funktion bei der Assemblierung der Cytochrom c Oxidase (COX, Komplex IV der Atmungskette). Eine Reihe von Publikationen legen zudem die Vermutung nahe, dass die Sco-Proteine neben der COX-Assemblierung weitere Funktionen ausführen können. Strukturelle Ähnlichkeiten zu antioxidativen Proteinen sowie experimentelle Daten, vor allem aus Prokaryoten, weisen auf eine mögliche Funktion im Zusammenhang mit der Abwehr von oxidativem Stress hin. Die Untersuchung dieser putativen Funktion war Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Als Modellorganismus diente die fakultativ anaerobe Hefe Saccharomyces cerevisiae, um eine von der COX-Assemblierung unabhängige Untersuchung zu ermöglichen. Da die potenzielle antioxidative Funktion der Sco-Proteine möglicherweise durch andere antioxidative Enzyme kompensiert und somit maskiert wird, wurden in Vorarbeiten Doppelmutanten generiert, in denen neben einem der SCO-Gene die Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) deletiert ist (Δsco1Δsod1 u. Δsco2Δsod1). Diese Doppeldeletionsmutanten zeigten eine hohe Sensitivität gegenüber oxidativem Stress und bildeten den Ausgangspunkt der Experimente. Durch phänotypische Analysen sowie die Quantifizierung der intrazellulären ROS-Level konnte bestätigt werden, dass die Stämme Δsco1Δsod1 und Δsco2Δsod1 erhöhtem oxidativen Stress ausgesetzt sind. Mittels 2D-DIGE-Analyse konnte außerdem gezeigt werden, dass bereits bei Einzeldeletion eines der beiden SCO-Gene die Abundanz mehrerer an der oxidativen Stressabwehr beteiligter Proteine erhöht ist. Letztlich konnte in einem inversen Ansatz aufgezeigt werden, dass die Überexpression von Sco2p in der Doppeldeletionsmutante Δsco2Δsod1 eine erhöhte Toleranz gegenüber PQ und geringere intrazelluläre ROS-Level im Vergleich zum Ausgangsstamm bewirkt. Als zweiter Modellorganismus wurde die Pflanze Arabidopsis thaliana ausgewählt, die ebenfalls zwei Sco-Homologe (HCC1/HCC2) besitzt. Während HCC1 an der COX-Assemblierung beteiligt ist, wurde für HCC2 eine mögliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Redox-Homöostase postuliert. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit lag daher auf der Untersuchung der möglichen Funktion von HCC2. In mehreren Kreuzungsschritten wurden dafür – analog zum Ansatz in S. cerevisiae – Linien mit Knock-out von HCC2 und einem SOD-Gen erzeugt. Nach Identifizierung potenzieller Doppelmutanten und Nachweis der gewünschten Knock-out-Mutationen mittels Expressionsanalyse erfolgten phänotypische Untersuchungen unter verschiedensten Stressbedingungen. Unter dem Einfluss von Salzstress konnte für die Doppelmutanten mit Knock-out von HCC2 und SOD1 eine erhöhte Sensitivität beobachtet werden. Um jedoch eine Aussage über das mögliche Ausmaß von oxidativen Schäden in diesen Linien treffen zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig. Während die Ergebnisse aus den Versuchen mit A. thaliana nur vermuten lassen, dass die Sco-Proteine an der Abwehr von oxidativem Stress beteiligt sind, lieferten die Versuche mit S. cerevisiae eindeutige Hinweise, die für eine antioxidative Funktion der Sco-Proteine sprechen. Die möglichen, dieser Funktion zugrunde liegenden Mechanismen werden diskutiert.

Soil and groundwater pollution has become a global issue since the advent of industrialization and mechanized agriculture. Some contaminants such as PAHs may persist in the subsurface for decades and centuries. In a bid to address these issues, protection of groundwater must be based on the quantification of potential threats to pollution at the subsurface which is often inaccessible. Risk assessment of groundwater pollution may however be strongly supported by applying process-based simulation models, which turn out to be particularly helpful with regard to long-term predictions, which cannot be undertaken by experiments. Such reliable predictions, however, can only be achieved if the used modeling tool is known to be applicable. The aim of this work was threefold. First, a source strength function was developed to describe the leaching behavior of point source organic contaminants and thereby acting as a time-dependent upper boundary condition for transport models. For general application of these functions dimensionless numbers known as Damköhler numbers were used to characterize the reaction of the pollutants with the solid matrix. Two functions were derived and have been incorporated into an Excel worksheet to act as a practical aid in the quantification of leaching behavior of organic contaminant in seepage water prognoses. Second, the process based model tool SMART, which is well validated for laboratory scale data, was applied to lysimeter scale data from two research centres, FZJ (Jülich) and GSF (München) for long term predictions. Results from pure forward model runs show a fairly good correlation with the measured data. Finally, the derived source term functions in combination with the SMART model were used to assess groundwater vulnerability beneath a typical landfill at Kwabenya in Ghana. The predicted breakthrough time after leaking from the landfill was more than 200 years considering the operational time of the facility (30 years). Considering contaminant degradation, the landfill would therefore not cause groundwater pollution under the simulated scenarios and the SMART model can be used to establish waste acceptance criteria for organic contaminants in the landfill at Kwabenya / Seit dem Beginn der Industrialisierung und der mechanisierten Landwirtschaft wurde die Boden- und Grundwasserverschmutzung zu einem weltweiten Problem. Einige Schadstoffe wie z. B. PAK können für Jahrzehnte oder Jahrhunderte im Untergrund bestehen. Um diese Probleme behandeln zu können, muss der Schutz des Grundwassers basierend auf der Quantifizierung potentieller Gefährdungen des zumeist unzugänglichen Untergrundes erfolgen. Risikoabschätzungen von Grundwasserverschmutzungen können jedoch durch die Anwendung prozess-basierter Simulationsmodelle erheblich unterstützt werden, die sich besonders im Hinblick auf Langzeitvorhersagen als hilfreich erweisen und nicht experimentell ermittelbar sind. Derart zuverlässige Vorhersagen können jedoch nur erhalten werden, wenn das verwendete Modellierwerkzeug als anwendbar bekannt ist. Das Ziel dieser Arbeit bestand aus drei Teilen. Erstens wurde eine Quellstärke-funktion entwickelt, die das Ausbreitungsverhalten organischer Schadstoffe aus einer Punktquelle beschreibt und dadurch als zeitabhängige obere Randbedingung bei Transportmodellen dienen kann. Im Hinblick auf die allgemeine Anwendbarkeit dieser Funktion werden als Damköhler-Zahlen bekannte, dimensionslose Zahlen verwendet, um die Reaktion von Schadstoffen mit Feststoffen zu charakterisieren. Zwei Funktionen wurden abgeleitet und in ein Excel-Arbeitsblatt eingefügt, das ein praktisches Hilfsmittel bei der Quantifizierung des Freisetzungsverhaltens organischer Schadstoffe im Rahmen der Sickerwasserprognose darstellt. Der zweite Teil dieser Arbeit beinhaltet die Anwendung des prozessbasierten und mittels Laborexperimenten validierten Modellwerkzeugs SMART für Langzeitprognosen auf der Lysimeterskala anhand von Daten zweier Forschungszentren, FZJ (Jülich) und GSF (München). Ergebnisse reiner Vorwärtsmodellierungsläufe zeigten gute Übereinstimmungen mit den gemessenen Daten. Im dritten Teil wurden die erhaltenen Quellstärkefunktionen in Kombination mit dem SMART-Modell eingesetzt, um das Grundwassergefährdungspotential unter einer typischen Deponie in Kwabenya, Ghana, einzuschätzen. Die vorhergesagten Durchbruchszeiten nach einer Leckage in der Deponie betragen über 200 Jahre bei einer Betriebszeit von 30 Jahren. Unter Berücksichtigung des Schadstoffabbaus verursacht die Deponie somit keine Grundwasserverunreinigung im Rahmen der simulierten Szenarien und das SMART-Modell kann verwendet werden, um Schadstoffgrenzwerte für organische Schadstoffe in der Deponie in Kwabenya festzulegen.

Einleitung: Die Dystonie ist eine neurologische Bewegungsstörung, bei der durch unwillkürliche anhaltende oder intermittierende Muskelkontraktionen schraubenartige Bewegungen oder Haltungen auftreten. Die häufigste genetische Form ist die DYT1 Dystonie, bei der eine Deletion von drei Basenpaaren im TOR1A-Gen zur Expression eines mutierten TorsinA-Proteins führt. Die unzureichende Aufklärung der Pathophysiologie von Dystonien erschwert die Entwicklung geeigneter Therapien. Studien an Tiermodellen und humanen Patienten deuten darauf hin, dass der Dystonie Fehlfunktionen innerhalb der Basalganglienschleife zugrunde liegen, an denen die Basalganglien, der Cortex, der Thalamus und das Kleinhirn beteiligt sind. Eine anerkannte Hypothese besagt, dass die Dystonie aus einem Ungleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung resultiert. Eine abnorme neuronale Plastizität, z.B. eine erhöhte Langzeitpotenzierung und eine verminderte Langzeitdepression im Striatum, der Eingangsstruktur der Basalganglien, ebenso wie eine beeinträchtigte GABAerge Hemmung bei verschiedenen Arten von menschlicher Dystonie stützen die Hypothese des Verlustes der Hemmung im Striatum. Ziele der Untersuchungen: Striatale GABAerge Parvalbumin-reaktive Interneurone (PV+) nehmen eine zentrale Rolle in der hemmenden Kontrolle ein, indem sie die Aktivität striataler Projektionsneurone (MSN) und somit das Gleichgewichts zwischen Erregung und Hemmung im Striatum regulieren. Die Bedeutung eines Hemmungsverlustes im Striatum, ausgelöst durch eine mögliche Fehlfunktion striataler PV+, sollte in einem Tiermodell der DYT1 Dystonie untersucht werden. Mithilfe einer in-vivo-optogenetischen Inhibition striataler PV+ in dem DYT1 Knock-in-Mausmodell (DYT1 KI), ein ätiologisches Mausmodell ohne Ausprägung eines dystonen Phänotyps, wurden die Auswirkungen auf das lokomotorische Verhalten, auf die Entwicklung dystoner Symptome und auf die neuronale Aktivität untersucht. Tiere, Material und Methoden: Zu diesem Zweck wurde eine Mauslinie etabliert, welche die lichtsensitive Chloridionenpumpe Halorhodopsin (eNpHR3.0) in PV+ exprimiert und entweder heterozygot oder Wildtyp (WT) für die DYT1-Mutation ist. Dafür wurden unter Verwendung des Cre-LoxP Systems verschiedene Mauslinien miteinander gekreuzt. Die Untersuchungen wurden an männlichen sechs Monate alten DYT1 KI (n = 7) und WT-Mäusen (n = 8) durchgeführt, da diese geschlechts- und altersabhängig signifikante Verhaltensänderungen zeigten. Die Expression von Halorhodopsin wurde mittels Genotypisierung und Immunhistochemie verifiziert. Durch bilaterale stereotaktische Implantation optischer Fasern in das murine dorsale Striatum konnten Lichtimpulse an das eNpHR3.0 übertragen werden. Anregung mit gelbem Licht führt zur Aktivierung des eNpHR3.0, welches einen Chloridioneneinstrom ermöglicht und zu einer Hyperpolarisation der striatalen PV+ führt. Es wurden verschiedene Stimulationsprotokolle verwendet, welche sich in der Länge und dem Intervall der Lichtimpulse sowie der Dauer der Stimulation unterschieden. Dabei befanden sich die Mäuse im „open field” und ihre lokomotorische Aktivität sowie weitere Parameter, z.B. Thigmotaxis und Putzverhalten, wurden beurteilt. Untersuchungen zur neuronalen Aktivität wurden sowohl an den stimulierten (DYT1 KI n = 7, WT n = 6) als auch an naiven Tieren (DYT1 KI n = 6, WT n = 8) aus derselben Mauslinie durchgeführt. Effekte auf die neuronale Aktivität wurden anhand der Expression des neuronalen Markers c-Fos untersucht. Die gesamte neuronale Aktivität wurde durch stereologisches Zählen c-Fos-positiver Neurone analysiert. Die Aktivität striataler PV+ und cholinerger Interneurone (CIN) wurde durch Doppelmarkierungen mit c-Fos- und eNpHR3.0 bzw. Cholinacetyltransferase (ChAT) beurteilt. Die grafische Darstellung und statistische Auswertung wurde mit SigmaPlot14.0 durchgeführt und erfolgte mittels Varianzanalyse (ein- und zweifaktorielle ANOVA, mit und ohne Messwiederholung) gefolgt von einem Post-Hoc-Test für Mehrfachvergleiche (Holm-Sidak). Das Signifikanzniveau wurde bei p < 0,05 festgesetzt. Ergebnisse: Die optogenetischen Stimulationen mit gelben Lichtimpulsen bei unterschiedlichen Impulsdauern und Intervalllängen und mit einer Stimulationsdauer von bis zu 60 Minuten lösten in den Mäusen keine abnormalen Bewegungen, wie dystone Symptome, aus. Weiterhin waren sowohl das lokomotorische Verhalten als auch die weiteren analysierten Parameter unter Stimulation unverändert. Dagegen zeigten immunhistochemische Untersuchungen Genotyp-abhängige Unterschiede zur neuronalen Aktivität. Im Gegensatz zu stimulierten WT-Mäusen zeigten stimulierte DYT1 KI eine verringerte striatale neuronale Gesamtaktivität (p = 0,002), d.h. weniger c-Fos reaktive Neurone, welches sich über das gesamte Striatum erstreckt. Weiterhin zeigten stimulierte DYT1 KI-Mäuse eine geringere Aktivität eNpHR3.0-positiver Neurone als stimulierte WT (p = 0,31), also eine anhaltende Hemmung der PV+, sowie eine erhöhte Aktivierung cholinerger Interneurone nach optogenetischer Hemmung von PV+ (vs. WT p < 0,001, vs. naive DYT1 KI p < 0,001). Schlussfolgerungen: Da die in-vivo-optogenetische Hemmung striataler PV+ nicht ausreichte, um in DYT1 KI-Mäusen dystone Symptome hervorzurufen, scheinen zumindest kürzere hemmende Defizite über PV+ für die Ausprägung der DYT1 Dystonie keine zentrale Rolle zu spielen. Ebenso hatte die optogenetische Hemmung von PV+ keinen Einfluss auf das lokomotorische Verhalten von WT und DYT1 KI-Mäusen. Dennoch deuten die Genotyp-bezogenen Unterschiede in der neuronalen Aktivität zwischen stimulierten Mäusen auf eine abnorme Reaktion auf die optogenetische Hemmung von PV+ und eine striatale Fehlfunktion bei den DYT1 KI-Mäusen hin. Weiterführende Studien aus einer Kombination von optogenetischen Manipulationen von PV+ und elektrophysiologischen Untersuchungen bzw. Neurotransmittermessungen können Erklärungsansätze für Veränderungen in der neuronalen Aktivität liefern und Einblicke in Neurotransmitterimbalancen, die der Dystonie zugrunde liegen, geben.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Definition und Einteilung von Dystonien 2.1.1 Die primäre DYT1 Torsionsdystonie 2.2 Diagnose und Therapieoptionen von Dystonien 2.3 Tiermodelle primärer Dystonien 2.3.1 Das DYT1 Knock-in-Mausmodell 2.4 Die Basalganglien: Neuroanatomie und Physiologie 2.4.1 Nervenzellen des Striatums 2.4.1.1 Striatale Projektionsneurone 2.4.1.2 Striatale Interneurone 2.4.2 Basalganglien und Dystonie: pathophysiologische Veränderungen 2.4.3 Striatale Parvalbumin-reaktive Interneurone 2.4.3.1 Physiologische Eigenschaften 2.4.3.2 Bedeutung für Verhalten, Motorik und Dystonien 2.4.3.3 Inhibition Parvalbumin-reaktiver Interneurone mithilfe der In-vivo-Optogenetik 3. Fragestellung 4. Publikation 5. Diskussion 5.1 Methodische Aspekte 5.2 Ergebnisse 5.2.1 Verhaltensuntersuchungen 5.2.2 Neuronale Aktivität 5.3 Schlussfolgerungen und Ausblick 6. Zusammenfassung 7. Summary 8. Literaturverzeichnis 9. Danksagung / Introduction: Dystonia is a movement disorder characterized by abnormal involuntary movements or postures due to sustained or intermittent muscle contractions. The most common inherited form is DYT1 dystonia, in which a deletion of three base pairs in the TOR1A gene leads to the expression of a mutant torsinA protein. The insufficient elucidation of the pathophysiology of dystonia hampers the development of effective treatments. Studies in animal models and in human patients suggest that dystonia underlies dysfunction within the basal ganglia loop involving the basal ganglia, cortex, thalamus and cerebellum. An accepted hypothesis is that dystonia results from an imbalance between excitation and inhibition. Abnormal neuronal plasticity, e.g., increased long-term potentiation and decreased long-term depression in the striatum, the input structure of the basal ganglia, as well as impaired GABAergic inhibition in various types of human dystonia support the hypothesis of a loss of inhibition in the striatum. Aim: Striatal GABAergic parvalbumin-reactive interneurons (PV+) play a central role in inhibitory control by regulating the activity of striatal projection neurons (MSN) and consequently the balance between excitation and inhibition in the striatum. The importance of a loss of inhibition in the striatum, triggered by possible dysfunction of striatal PV+, should be investigated in an animal model of DYT1 dystonia. Using in vivo optogenetic inhibition of striatal PV+ in the DYT1 knock-in mouse model (DYT1 KI), a genetic mouse model without manifestation of a dystonic phenotype, the effects on locomotor behavior, on the development of dystonic symptoms and on neuronal activity were investigated. Animals, material and methods: A mouse line expressing the light-sensitive chloride ion pump halorhodopsin (eNpHR3.0) in PV+ and either heterozygous or wildtype (wt) for the DYT1 mutation was established. For this, different mouse lines were crossed using the Cre-LoxP system. Studies were performed in male six-month-old DYT1 KI (n = 7) and wt mice (n = 8), as they showed significant behavioral abnormalities in a sex- and age-dependent manner. Halorhodopsin expression was verified by genotyping and immunohistochemistry. After bilateral stereotactic implantation of optical fibers into the murine dorsal striatum, light pulses could be transmitted to eNpHR3.0. Excitation with yellow light leads to activation of eNpHR3.0, which leads to chloride ion influx and results in hyperpolarization of striatal PV+. Different stimulation protocols were used, differing in the length and interval of light pulses and the duration of stimulation. During optogenetic stimulation, mice were in the 'open field' and their locomotor activity and other parameters, e.g., thigmotaxis and grooming behavior, were assessed. Studies on neuronal activity were performed on both stimulated (DYT1 KI n = 7, WT n = 6) and naive animals (DYT1 KI n = 6, WT n = 8) from the same mouse line. For neuronal activity studies, the expression of the neuronal marker c-Fos was examined. Overall neuronal activity was analyzed by stereological counting of c-Fos-positive neurons. Activity of striatal PV+ and cholinergic interneurons (CIN) was determined by colabeling with c-Fos- and eNpHR3.0 or choline acetyltransferase (ChAT). All plots and statistical analyses were performed using SigmaPlot14.0 and analyzed by analysis of variance (one-way and two-way ANOVA, with and without repeated measures) followed by a multiple comparison post-hoc test (Holm-Sidak). Significance was assigned at p < 0.05. Results: In stimulated mice, optogenetic inhibition using yellow light pulses at different pulse durations and interval lengths and with a stimulation duration up to 60 minutes did not induce abnormal movements, such as dystonic signs. Furthermore, both locomotor behavior and other parameters analyzed remained unchanged under stimulation. In contrast, immunohistochemical studies revealed genotype-dependent differences in neuronal activity. In contrast to stimulated wt mice, stimulated DYT1 KI showed reduced overall striatal neuronal activity (p = 0.002), i.e., fewer c-Fos reactive neurons, spreading over the entire striatum. Likewise, stimulated DYT1 KI mice showed decreased activity of eNpHR3.0-positive neurons than stimulated wt (p = 0.31), indicating lasting inhibition of PV+, as well as increased activation of cholinergic interneurons after optogenetic inhibition of PV+ (vs. WT p < 0.001, vs. naive DYT1 KI p < 0.001). Conclusions: Since in vivo optogenetic inhibition of striatal PV+ was not sufficient to elicit dystonic symptoms in DYT1 KI mice, at least short-time inhibition seems not to play a central role in the manifestation of DYT1 dystonia. Similarly, optogenetic inhibition of PV+ had no effect on locomotor behavior in wt and DYT1 KI mice. Despite this, genotype differences in neuronal activity between stimulated mice suggest an abnormal response to optogenetic inhibition of PV+ and striatal dysfunction in the DYT1 KI mice. Further studies combining optogenetic manipulations of PV+ and electrophysiological or neurotransmitter measurements may provide explanatory approaches to changes in neuronal activity and give insights into neurotransmitter imbalances underlying dystonia.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Definition und Einteilung von Dystonien 2.1.1 Die primäre DYT1 Torsionsdystonie 2.2 Diagnose und Therapieoptionen von Dystonien 2.3 Tiermodelle primärer Dystonien 2.3.1 Das DYT1 Knock-in-Mausmodell 2.4 Die Basalganglien: Neuroanatomie und Physiologie 2.4.1 Nervenzellen des Striatums 2.4.1.1 Striatale Projektionsneurone 2.4.1.2 Striatale Interneurone 2.4.2 Basalganglien und Dystonie: pathophysiologische Veränderungen 2.4.3 Striatale Parvalbumin-reaktive Interneurone 2.4.3.1 Physiologische Eigenschaften 2.4.3.2 Bedeutung für Verhalten, Motorik und Dystonien 2.4.3.3 Inhibition Parvalbumin-reaktiver Interneurone mithilfe der In-vivo-Optogenetik 3. Fragestellung 4. Publikation 5. Diskussion 5.1 Methodische Aspekte 5.2 Ergebnisse 5.2.1 Verhaltensuntersuchungen 5.2.2 Neuronale Aktivität 5.3 Schlussfolgerungen und Ausblick 6. Zusammenfassung 7. Summary 8. Literaturverzeichnis 9. Danksagung

In zebrafish, transgenic labeling approaches, robust regenerative responses and excellent in vivo imaging conditions enable precise characterization of immune cell behavior in response to injury. Here, we monitored osteoblast-immune cell interactions in bone, a tissue which is particularly difficult to in vivo image in tetrapod species. Ablation of individual osteoblasts leads to recruitment of neutrophils and macrophages in varying numbers, depending on the extent of the initial insult, and initiates generation of cathepsin K+ osteoclasts from macrophages. Osteoblast ablation triggers the production of pro-inflammatory cytokines and reactive oxygen species, which are needed for successful macrophage recruitment. Excess glucocorticoid signaling as it occurs during the stress response inhibits macrophage recruitment, maximum speed and changes the macrophage phenotype. Although osteoblast loss is compensated for within a day by contribution of committed osteoblasts, macrophages continue to populate the region. Their presence is required for osteoblasts to fill the lesion site. Our model enables visualization of bone repair after microlesions at single-cell resolution and demonstrates a pro-osteogenic function of tissue-resident macrophages in non-mammalian vertebrates.

It is well-recognized among computer scientists that prospective informatics systems will become more and more complex and will increasingly accumulate non-linear behaviour that is difficult to orchestrate, to configure, and to reason about. Certainly, large-scale mobile computing systems will challenge our understanding, similar to climate systems, bio-chemical systems, physical systems, or social networks. This suggests a rigorous formalization and study of non-trivial computational systems. In this regard, bigraphs are a groundbreaking novel theory for distributed and parallel systems, treating mobile locality and mobile interaction as first-class citizens. The theory was devised by Robin Milner as a process algebra with rewrite capabilities based on graph equations and an algebraic type system. Bigraphs have been the subject of extensive investigation from various perspectives, including agent-based modelling, cyber-physical games, language construction, graph rewriting, and as a unifying metamodel for other rewrite theories and process calculi, but particularly in the context of the categorical reactive system approach. In this approach, a labelled transition system, over which bisimilarity is a congruent equivalence relation, is generated from reduction semantics that can be freely specified. The bigraph theory treats two-dimensional graphs as arrows and their interfaces as objects while category theory provides the underlying mathematical framework for their axiomatization. Fortunately, category theory makes the theory future-proof, competitive and extensible. The recently developed categorical concepts of relative and idempotent pushouts facilitate the categorical construction of minimal context labels enabling the development of a behavioural theory, where bisimulation is a congruence. The metamodel character of bigraphs enables the comparison of other formalisms and algebraic theories of concurrent computation at a very abstract level, thus, regaining their behavioural theory and computational notion, with the ultimate goal of exploiting synergies. Indeed, bigraphs are much more than a computational model for understanding, analysing, and verifying systems. They provide both a formal and practical foundation for context-oriented reactive system modelling and programming languages. Consequently, the development of software solutions based on the bigraph theory necessitates suitable tools, frameworks, and languages for putting bigraphs into practice. These tools are essential for evaluating the model’s effectiveness in both academic research and the software industry. Only this permits rigorous testing of the theory. But moreover, reaching this goal is the result of the motivation to lower the barrier to entry for model-driven context-adaptive programming using the bigraph theory. So far, several tools and libraries have been developed to model and simulate bigraphical reactive systems. These tools can roughly be referred to as bigraphical calculators and are meant for experimentation and comprehension of the theory. Without them, this work could not have been written. However, we elevate the initial efforts to a level more conducive to enable advanced bigraphical software engineering practises. Therefore, the Bigraph Toolkit Suite was developed—a collection of tools and methods for the research and development of reactive systems for real-world applications. The suite consists of model-based integration frameworks, architectural guidelines, integrated development environments, command-line tools, and an uncomplicated language engineering workbench with an extensible grammar and interpreter. Each product of the Bigraph Toolkit Suite serves a distinct function, ranging from the manipulation and simulation of bigraphs to bigraphical language engineering and distributed storage of bigraph models. The tools are finely tuned to each other via a common metamodel, which facilitates implementation of novel bigraphical tool chains as well as the integration of arbitrary tools and public programming interfaces. Certainly, the following ambient question paved the path of this research: Is there a formalism or theory that supports context modelling, computation and verification, and that can be used as a programming language? The work shows that bigraphs can be used to lay such a foundation to regain the understanding of new informatics systems, with model-driven engineering contributing to this. According to this, the latent objective of this work is the cross-fertilization process of model-driven engineering and bigraphical reactive systems on a practical basis. A discussion is developed of whether there is evidence to support the view that the presence of MDE-related model operations and practices may be related to bigraph operations and vice versa. A relation can be established by a consistent and complete canonical mapping on the x-axis based on a systematic four-layer metamodelling framework; and on the y-axis between three different yet interoperable technical spaces. Thus, the result of this thesis is developed along two axes from a strict software engineering perspective. On the one hand, practical observations of the bigraph theory are provided about other graph structures, categories and model-driven operations. On the other, a novel software ecosystem for bigraphical reactive systems is provided together with several generic experimental approaches such as event-based execution of sub-bigraphical reactive systems. The theory already stimulated much other research works and therefore advancing fundamental computer science, this work may additionally—hopefully, the reader will agree—solidify and advance bigraphical research.:1 Introduction 1.1 Background and Motivation 1.1.1 Typical Application Scenarios 1.1.2 The Dilemma of Complex Reactive Systems 1.2 Field of Work 1.2.1 Reactive Systems 1.2.2 Model-driven Engineering 1.2.3 Context Adoption in Software: A Novel Taxonomy 1.3 Research Project 1.3.1 Hypothesis 1.3.2 Research Aim 1.3.3 Research Objectives 1.3.4 Contributions 1.4 Outline 2 The Theory of Bigraphical Reactive Systems for Software Engineers 2.1 Graph Theory: Basic Notation 2.2 Categories for Context-adaptive Software 2.2.1 Elementary Category Theory 2.2.2 Reactive System Categories: s-category and spm category 2.2.3 Type Graphs and Type Morphisms 2.2.4 Observations 2.3 On the Static Structure of Bigraphs 2.3.1 Signatures 2.3.2 Pure Bigraphs: Place Graphs and Link Graphs 2.3.3 Compositional Structures: Interfaces and Operators 2.3.4 Algebra of Bigraphs 2.3.5 Graphical s-categories 2.4 Type Systems and Sortings 2.4.1 Basic Terminology 2.4.2 Sortings and Bigraphs 2.5 Dynamics of Reactive Systems 2.5.1 Operational Semantics of Reactive Systems 2.5.2 Reactive System Theory: General Categories 2.5.3 Bigraphical Reactive Systems 2.5.4 Labelled Transition Systems 2.5.5 Behavioural Equivalences 2.5.6 Observations 2.6 Formal Verification 2.6.1 Model Checking in Detail 2.6.2 Properties of Sequential and Parallel Programs 2.6.3 State-Space Explosion Problem 3 Model-driven Concepts in Bigraphs 3.1 A Canonical Mapping: From Bigraphs to Ecore 3.1.1 The Four-layer Metamodelling Framework Revisited 3.1.2 Formal Relations between Bigraphs, Type Graphs and Ecore 3.1.3 Model Constraints at the 𝑀1 and 𝑀0 layer 3.1.4 Design Level Variability and Extensibility 3.2 Bigraphical Models: Specification and Generation 3.2.1 Typing and Subtyping via (Un-)Sorted Signatures and their Instantiation from Metamodels 3.2.2 Bigraphs and their Instantiation from Metamodels 3.2.3 Observations 3.3 Modelling Techniques: A Bigraphical Perspective 3.3.1 Bigraphs and UML Class Diagrams 3.3.2 Signature Operations 3.3.3 Abstraction 3.3.4 View Modelling with Place Graphs 3.4 Design Patterns for Implementing Variation Points 3.5 Summary 4 Bigraph Toolkit Suite: A Complete Software Development Ecosystem 4.1 The Bigraphical Tool Landscape 4.1.1 High-level Architecture 4.1.2 Overview of the Constituents 4.1.3 Design Qualities 4.1.4 Project Organisation 4.2 Modelling and Visualization 4.2.1 Programmatic Approach: Builders and Operators 4.2.2 Domain-specific Language 4.2.3 Converters: Model Translations 4.2.4 Visual Modelling: Bigellor 4.3 Simulation and Verification 4.3.1 Specification of BRSs 4.3.2 Implementation Aspects: Entity Classes 4.3.3 Implementation Aspects: Business Classes 4.3.4 Model Checking Algorithm 4.3.5 Coordination of BRSs: Higher-order Execution Strategies 4.3.6 Error Handling: Chain of Responsibility and Exceptions 4.4 Bigraphical Domain-specific Language 4.4.1 Overview of BDSL’s Grammar 4.4.2 Language Features 4.4.3 Interpreter: Decoupling the Grammar from Application-Specific Code 4.4.4 BDSL-CLI: A Command-line Interpreter Tool for BDSL 4.4.5 Theia: An Integrated Development Environment for BDSL 4.5 Persistence: Distributed Model Storage 4.5.1 Basic Filesystem Storage Facilities 4.5.2 Spring Data CDO: Spring Data and Connected Data Objects 4.5.3 Arbitrary Hierarchical Layouts for Bigraphical Models 4.5.4 Event Listeners 4.6 Performance and Quality Analysis 4.6.1 Functional Tests 4.6.2 Dependency Analysis 4.6.3 Runtime Analysis 4.7 Summary 5 Related Work: The Bigraphical Tool Landscape 5.1 A Lightweight Qualitative Comparison Framework 5.1.1 Conceptual Foundations 5.1.2 Considerations 5.2 Method and Tool Candidates 5.2.1 Selection Process 5.2.2 Excluded Tool Candidates 5.2.3 Tool Overview 5.3 Results 5.3.1 jLibBig 5.3.2 bigraphspace 5.3.3 BigRED 5.3.4 BigM 5.3.5 BigraphER 5.3.6 BigMC 5.3.7 BPL Tool 5.3.8 BiGMTE 5.3.9 DBtk 5.4 Evaluation and Discussion 5.4.1 Assessment Criteria 5.4.2 Comparison of Non-Functional Aspects 5.4.3 Comparison of Functional Aspects 5.4.4 Term Language 5.4.5 Interoperability 5.4.6 Accessibility 5.5 Summary 6 Conclusion List of Figures List of Tables List of Listings Bibliography Online Resources Appendices A Theoretical Addendum B Design Patterns, Techniques and Technologies C Code Listings: Related Work Abbreviations

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems sind trotz erheblicher Fortschritte in Diagnostik und Therapie noch immer die häufigste Todesursache in Deutschland. Neben bekannte Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Bewegungsmangel, Stress und hohem Alter wird eine pathophysiologisch erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) als Ursache für deren Entstehung diskutiert. NAD(P)H-Oxidasen, von denen 7 Isoformen der katalytischen Nox-Untereinheiten bekannt sind, stellen dabei die Hauptquelle für vaskuläre Superoxidanionen und oxidativen Stress dar. In dieser Arbeit konnte die vorrangige Bedeutung eines intrazellulär lokalisierten Nox4-haltigen NAD(P)H-Oxidase-Komplexes für die konstitutive Radikalbildung in primären humanen Endothelzellen nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass durch chronische Applikation der biomechanischen Kräfte Schubspannung und Dehnung oxidativer Stress in humanen Endothelzellen in vitro vermindert werden kann. Die Herabregulation der Superoxidanionen-Bildung sowie die vermehrte Freisetzung von NO durch chronische Applikation biomechanischer Kräfte trägt zur positiven Balance von NO/Superoxidanionen und zum vasoprotektiven Potential physiologischer Schubspannung bzw. Dehnung bei. Durch Nox4-Promotordeletionsanalysen und Mutationsstudien konnte der Transkriptionsfaktor AP-1 als entscheidend für die schubspannungsabhängige Herabregulation von Nox4 identifiziert werden. Durch Stimulation von Endothelzellen bzw. murinen Gefäßringen mit oxidiertem LDL konnte dagegen die vaskuläre ROS-Bildung in vitro und ex vivo induziert werden. Zur weiteren Aufklärung des Mechanismus der LDL-induzierten ROS-Bildung in vivo und des Einflusses von NAD(P)H-Oxidasen wurden C57BL/6 (Wildtyp)- und Nox2-/--Mäuse 10 Wochen lang mit einer fettreichen Diät (Western diet) gefüttert und anschließend der Einfluss dieser Fütterung auf die NAD(P)H-Oxidase-Expression und ROS-Bildung analysiert. In der Aorta thoracalis beider Mausstämme zeigte sich durch das fettreiche Futter ein signifikanter Anstieg der NAD(P)H-Oxidase-Aktivität im Vergleich zum Standardfutter. Durch Western diet-Fütterung wurde die Nox4-mRNA-Expression in der A. thoracalis von Nox2-/--Mäuse und die p22phox-mRNA-Expression in beiden Mausstämmen induziert. Die Analyse weiterer Organe (Herz, Niere) zeigte keine Induktion von NAD(P)H-Oxidase-Untereinheiten durch Western diet-Fütterung. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit für eine entscheidende Rolle der Nox4-haltigen NAD(P)H-Oxidase bei der vaskulären Radikalbildung in vitro und in vivo. / Cardiovascular diseases are the most common causes of death in Germany. Beside the known risk factors hypercholesteremia, hyperlipoproteinemia, diabetes mellitus, obesity, sedentary lifestyle, stress and high age, a pathophysiologically increased formation of reactive oxygen species (ROS) are discussed as cause of development of cardiovascular diseases. Nicotine adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase complexes have been identified as main source of oxidative stress and vascular superoxide anions. There are 7 known isoforms of the catalytic Nox subunit of the NADPH oxidase. In this dissertation it was shown that NADPH oxidase subunit Nox4 is the major Nox isoform in human endothelial cells. Nox4 could be localized in the perinuclear space. Overexpression of Nox4 enhanced endothelial superoxide anion formation. Furthermore, a reduction of oxidative stress could be demonstrated by chronic application of the biomechanical forces laminar shear stress and cyclic strain in endothelial cells in vitro. The observed downregulation of superoxide anion formation and upregulation of NO formation by application of biomechanical forces contribute to the positive balance between NO and superoxide anion and the vasoprotective potential of physiological shear stress and cyclic strain. Molecular cloning and functional analysis of the human Nox4 promoter revealed that an AP-1 binding site is essential for downregulation of Nox4 by laminar shear stress. On the other hand stimulation of endothelial cells and murine vessels with oxidized lipids caused an upregulation of vascular ROS production in vitro and ex vivo. In order to examine the mechanism of LDL induced ROS formation and the influence of NADPH oxidase, C57BL/6 (wild-type) and Nox2-/- mice were feed with a diet high in fat and sugar (Western-type diet) for 10 weeks. After feeding, the influence of diet on the expression of NADPH oxidase and ROS production was analyzed in the A. thoracalis. Both mice strains showed a significant upregulation of aortic ROS production in comparison to normal chow. The mRNA expression of aortic Nox4 was induced in Nox2-/- mice. Furthermore, the aortic p22phox mRNA expression was upregulated in both mice strains. The analysis of other organs (heart, kidney) showed no influence of the Western-type diet. In conclusion, the results demonstrate a major role of a Nox4 containing NADPH oxidase in the vascular radical formation in vitro and in vivo.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei verschiedene Klassen oxidischer Nanomaterialien nasschemisch synthetisiert und strukturell-morphologisch charakterisiert. Zum einen betrifft dies TiO2-, TiO2/SiO2-, Ag/TiO2- und Pd/TiO2-Sole, welche die photokatalytisch aktive Modifikation Anatas in nanokristalliner Form enthalten und über einen solvothermalen Sol-Gel-Prozess hergestellt werden konnten. Im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der Desinfektionstechnologie und für den Abbau organischer Umweltschadstoffe wurde die photokatalytische Aktivität von Pulvern und Beschichtungen auf Textil durch E. coli-Abtötung bzw. Modellfarbstoffabbau untersucht. Im Weiteren wurde die antimikrobielle Aktivität pyroelektrischer LiNbO3- und LiTaO3-Pulvermaterialien unter zyklischer thermischer Anregung nachgewiesen. Diese als Pyroelektrokatalyse bezeichnete Nutzung des pyroelektrischen Effektes in einem katalytischen bzw. elektrochemischen Prozess ist dabei von grundlegender Neuheit. Aufsetzend auf den physiko-chemischen Grundlagen dieses Phänomens wurde eine Hypothese des Mechanismus entwickelt und in Analogie zur Photokatalyse diskutiert. / This thesis deals with two classes of oxidic nanomaterials that were synthesized by chemical solution routes and characterized with respect to structure and morphology. Sols of TiO2, TiO2/SiO2, Ag/TiO2 and Pd/TiO2 containing the photocatalytically active modification anatase in nanocrystalline form were prepared via a solvothermal sol-gel process. With regard to potential application in disinfection and environmental remediation technology the photocatalytic activity of powders and coatings on textile was investigated by means of E. coli decomposition and organic dye degradation. Further the antimicrobial activity of pyroelectric LiNbO3 and LiTaO3 powder materials under cyclical thermal excitation was demonstrated. In this context the application of the pyroelectric effect in a catalytic or electrochemical process – termed as pyroelectrocatalysis – is of fundamental novelty. Based on the physico-chemical principles of the phenomenon a hypothesis of the mechanism was developed and discussed in analogy with photocatalysis.