Alcohol use disorder is common, and treatments are currently inadequate. Some of the acute effects of alcohol on the brain, such as altering the decision-making and future thinking capacities, mirror the effects of chronic alcohol use. Therefore, interventions that can address these shortcomings may be useful for reducing the negative effects of alcohol use disorder in combination with other therapies. The signature of those interventions may also be evident in the signature of large-scale, dynamic brain networks, which can show whether an intervention is effective. One such intervention is episodic future thinking, which has been shown to reduce delay discounting and orient people toward pro-social, long-term outcomes. To better understand decision making in high-risk individuals, we examined delay discounting in an adolescent population. When the decision-making faculties were challenged with difficult choices, adolescents made decisions inconsistent with their predicted preference, complemented by increased brain activity in the central executive network and salience network. Using these results and the hypothesis that the default mode network would be implicated in future thinking and intertemporal choice, we examined the neural effects of a brief behavioral intervention, episodic future thinking, that seeks to address these impairments. We showed that episodic future thinking has both acute and longer-lasting effects on consequential brain networks at rest and during delay discounting compared to a control episodic thinking condition in alcohol use disorder. Our failure to show group differences in default mode network prompted us to scrutinize it more carefully, from a position where we could measure the ability to self-regulate the network rather than its resting-state tendency. We implemented a real-time fMRI experiment to test the degree to which people along the alcohol use severity spectrum can self-regulate this network. Our results showed that default mode network suppression is impaired as alcohol use disorder severity increases. In the process, we showed that direct examination of resting-state networks with these methods will provide more information than measuring them at rest alone. We also characterized the default mode network along the real-time fMRI pipeline to show the whole-brain spatial pattern of regions associated and unassociated with the network. Our results indicate that resting-state brain networks are important markers for outcomes in alcohol use disorder and that they can be manipulated under experimental conditions, potentially to the benefit of the afflicted individual. / Doctor of Philosophy / Alcohol is the most widely-used mind-altering substance in the United States. Even though most people do not develop a problem with alcohol use, many people will at some point develop drinking patterns that classify as an alcohol use disorder. Brain damage from drinking can come from the toxicity of alcohol, but also as a result of behaviors associated with drinking too much, including injury, violence, accidents, and other health-related issues. Interventions at the behavioral level can be effective at curbing drinking patterns before damage accrues, and a better understanding of those interventions at the level of the brain may make them more effective. This work investigated the decision-making processes and the ability to think clearly about the future, two faculties that begin to become diminished in alcohol use disorder. In our first set of studies, we tested a brief behavioral intervention called episodic future thinking, which helps people orient themselves away from short-term rewards like alcohol and toward long-term goals that could happen if they stopped drinking as much. We showed that one hour-long, intensive session produced changes in the connectivity between the prefrontal cortex and the lower brain. We also generated data in a long-term experiment suggesting repeated reminders of the episodic future thinking intervention produce changes in large-scale brain networks that are disrupted in substance use disorders. In a separate set of experiments, we showed that people can gain control over one of these networks, called the default mode network, to the point of being able to control a brain-machine interface just by following simple instructions. However, we demonstrated that the degree to which someone can control this brain activity was associated with their drinking severity. In other words, the more people drank, in terms of volume and frequency, the less control they had over their own brain activity. This finding is important because many researchers have shown that activity in this brain region is related to many psychopathologies, including substance use disorders. Other researchers have been developing ways in which the ability to control this brain activity can be trained. While we did not find evidence of a training effect in a small group of healthy people (5), it may be the case that people impaired by alcohol use disorder can improve through practice or through cutting back on drinking. Ultimately, we hope that the research presented here will help to guide the development of treatments for alcohol use disorder to be more effective.

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Attention is a key mental function in everyday life, but unfortunately we easily get distracted. The brain correlates underlying sustained attention, the so-called sustained attention network (SAN), have been well identified, as have the brain correlates underlying mind-wandering, the so-called default mode network (DMN). Nevertheless, even though we know about the underlying brain processes, this knowledge has not yet been translated in advanced brain-based attention training protocols. Here we proposed to use a novel brain imaging technique based on real-time functional magnetic resonance imaging (fMRI) to provide individuals with information about ongoing levels of activity in the attention and the default mode networks. To the best of our knowledge, this is the first study to show that, with the help of that fMRI-neurofeedback, individuals can learn how to improve controlling of, at the same time, SAN activation and DMN deactivation. This learning process was explained mainly in terms of DMN deactivation. Behavioral effects were observed when separating a group with the best learners in an overall measure of attention and specifically in the task-switching ability, controlled by a test-retest group performing the same behavioral tests battery. Neurofeedback-induced functional connectivity changes were also observed in multiple brain regions positively and negatively related to attention. Although the behavioral effects were no longer present two months after training, participants still held the learned ability of controlling self-regulation of the concerned networks. This approach potentially provides a non-invasive and non-pharmacological tool to deliver general enhancements in the attention ability for healthy subjects and it can be potentially beneficial to many neurological and psychiatric patients. We also show in this thesis compelling evidence that brain regions definition and other experimental parameters are crucial for inducing learning of self-regulation via fMRI-neurofeedback, in a similar study also considering differential signal of attention-related competitive networks. We finally present Personode, a useful, easy to use, and open access toolbox to neuroimaging researchers, for independent component analysis maps classification into canonical resting-state networks and regions-of--interest definition in individual and group levels. We also show that the toolbox leads to better results for task-induced activation and functional connectivity analyses. / A atenção é uma função mental crucial na vida cotidiana, mas infelizmente distrai-se facilmente. Os fundamentos cerebrais que sustentam a atenção, a chamada rede de atenção, foram satisfatoriamente identificados, assim como os fundamentos cerebrais que sustentam a divagação, a chamada rede de modo padrão. Entretanto, embora tais processos sejam conhecidos, este conhecimento ainda não foi transformado em protocolos avançados de treinamento de atenção baseado na atividade cerebral. Portanto, é proposto o uso de uma nova técnica baseada em imageamento por ressonância funcional (fMRI) em tempo real para proporcionar aos indivíduos informação sobre os níveis de atividade cerebral atuais nas redes de atenção e de modo padrão. Segundo nosso conhecimento atual, esse é o primeiro estudo a mostrar que, com o auxílio do neurofeedback baseado em fMRI, indivíduos podem aprender como melhorar o controle da ativação da rede de atenção e da desativação da rede de modo padrão ao mesmo tempo. Este processo de treinamento poderia ser explicado principalmente em termos da desativação da rede de modo padrão. Efeitos comportamentais foram observados, ao separar um grupo com os melhores aprendizes, em uma medida de atenção geral e, especificamente, na habilidade de alternação de tarefas, controlado por um grupo teste-reteste realizando a mesma bateria de testes comportamentais. Alterações em conectividade funcional induzidas por neurofeedback foram também reveladas em múltiplas regiões cerebrais positiva e negativamente relacionadas à atenção. Embora os efeitos comportamentais não puderam ser constatados depois de dois meses após o treinamento, os participantes ainda mantiveram a habilidade de controlar a autorregulação das redes em questão. Esse método provê uma ferramenta não-invasiva e não-farmacológica para proporcionar melhorias gerais na habilidade de atenção para sujeitos saudáveis, o que pode ser potencialmente benéfico para muitos pacientes de desordens neurológicas e psiquiátricas. Nesta tese, são mostradas evidências convincentes de que a definição de redes cerebrais e outros parâmetros experimentais de neurofeedback baseado em fMRI são decisivos para a indução do aprendizado de autorregulação, em um estudo similar, também considerando o sinal diferencial de redes competitivas relacionadas à atenção. Finalmente, é apresentado Personode, uma ferramenta útil, de fácil utilização e de livre acesso direcionado a pesquisadores em neuroimagem, para classificação de mapas produzidos por uma análise de componentes independentes em redes de repouso canônicas e definições de regiões de interesse em níveis individuais e de grupo. É também mostrado que a ferramenta conduz a melhores resultados para análises de ativação induzida à tarefa e conectividade funcional.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ist ein nicht-invasives Bildgebungsverfahren, mit dem Veränderungen der neuronalen Aktivität im Gehirn mit hoher räumlicher Auflösung erfasst werden können. Mit der fMRT-Bildgebung bei neurowissenschaftlichen Experimenten wurden in den letzten beiden Jahrzehnten bedeutende Erkenntnisse für die Hirnforschung und Medizin gewonnen. Mit Hilfe dieser Methode werden neuronale Aktivitätsunterschiede bei der Durchführung einer bestimmten Aufgabe, z. B. dem Betrachten von Bildern mit emotionalen Inhalten, erfasst und die Daten unabhängig von der Messung zu einem späteren Zeitpunkt statistisch ausgewertet. Mit Hilfe des technischen Fortschritts im letzten Jahrzehnt ist es darüber hinaus möglich geworden, fMRT-Daten direkt zur Aufnahmezeit zu verarbeiten und auszuwerten. Dies wird als Echtzeit-fMRT bezeichnet, wenn die Datenverarbeitung schneller erfolgt als die Aufnahme eines Hirnvolumens (aktuell ca. zwei Sekunden). Die Ergebnisse der Echtzeitdatenverarbeitung können dann wiederum als Steuerbefehle für verschiedene Anwendungen verwendet werden. Daher wird dies auch als Hirn-Computer-Schnittstelle (Brain Computer Interface, BCI) mittels fMRT bezeichnet. Die Echtzeitverarbeitung von fMRT-Daten ermöglicht mehrere neue Anwendungen. Dazu gehören unter anderem die Qualitätskontrolle zur Laufzeit von fMRT-Experimenten, die schnelle funktionelle Lokalisierung von Hirnarealen entweder für neurowissenschaftliche Experimente oder intraoperativ, die Kontrolle des Experimentes mittels des Probandenverhaltens und insbesondere die Möglichkeit, sogenannte fMRT-Neurofeedbackexperimente durchzuführen. Bei diesen Experimenten lernen Probanden, die Aktivität von definierten Hirnarealen willentlich zu beeinflussen. Das Ziel dabei ist, Veränderungen in ihrem Verhalten zu generieren. Die Umsetzung eines BCIs mittels Echtzeit-fMRT ist eine interdisziplinäre Aufgabenstellung von MR-Physik, Informatik und Neurowissenschaften um das Verständnis des menschlichen Gehirns zu verbessern und neue Therapieansätze zu gestalten. Für diese hard- und softwaretechnisch anspruchsvolle Aufgabe gibt es einen enormen Bedarf an neuen Algorithmen zur Datenverarbeitung und Ansätzen zur verbesserten Datenakquise. In diesem Zusammenhang präsentiert die vorliegende Arbeit ein neues Softwareframework, das einerseits eine integrierte Gesamtlösung für die Echtzeit-fMRT darstellt und in seinen Teilmodulen eine abstrakte Basis für eine universelle Methodenentwicklung anbietet. Diese Arbeit beschreibt die grundlegenden abstrakten Konzepte und die Implementierung in ein neues Softwarepaket namens ’Brain Analysis in Real-Time’ (BART). Der Fokus der Arbeit liegt auf zwei Kernmodulen, die für universelle Gestaltung von sogenannten adaptiven Paradigmen und die Einbindung von Echtzeit-fMRT-Datenverarbeitungsalgorithmen konzipiert sind. Bei adaptiven Paradigmen werden zur Laufzeit eines Experiments physiologische Parameter (z. B. Herzrate) oder Verhaltensdaten (z. B. Augenbewegungen) simultan zu den fMRT-Daten erfasst und analysiert, um die Stimulation eines Probanden entsprechend zu adaptieren. Damit kann die Zuverlässigkeit der Daten, die zur Auswertung zur Verfügung stehen, optimiert werden. Die vorliegende Arbeit präsentiert das dazu notwendige abstrakte Grundkonzept des neuen Softwareframeworks und die ersten konkreten Implementierungen für die Datenverarbeitung und adaptive Paradigmen. Das Framework kann zukünftig mit neuen methodischen Ideen erweitert werden. Dazu gehören die Einbindung neuer Datenverarbeitungsalgorithmen, wie z. B. Konnektivitätsanalysen und die Adaption von Paradigmen durch weitere physiologische Parameter. Dabei ist insbesondere die Kombination mit EEG-Signalen von großem Interesse. Außerdem bietet das System eine universelle Grundlage für die zukünftige Arbeit an Neurofeedbackexperimenten. Das in dieser Arbeit entwickelte Framework bietet im Vergleich zu bisher vorgestellten Lösungsansätzen ein Ein-Computer-Setup mit einem erweiterbaren Methodenspektrum. Damit wird die Komplexität des notwendigen technischen Setups reduziert und ist nicht auf einzelne Anwendungsfälle beschränkt. Es können flexibel neue Datenverarbeitungsalgorithmen für ein fMRT-BCI eingebunden und vielgestaltige Anwendungsfälle von adaptiven Paradigmen konzipiert werden. Eine Abstraktion der Stimulation und die Kombination mit der Echtzeitauswertung ist bisher einzigartig für neurowissenschaftliche Experimente. Zusätzlich zu den theoretischen und technischen Erläuterungen werden im empirischen Teil der vorliegenden Arbeit neurowissenschaftliche Experimente, die mit dem Softwarepaket BART durchgeführt wurden, vorgestellt und deren Ergebnisse erläutert. Dabei wird die Zuverlässigkeit und Funktionsweise der Implementierung in allen Teilschritten der Datenerfassung und -verarbeitung validiert. Die Ergebnisse verifizieren die Implementierung einer parallelisierten fMRT-Analyse.Weiterhin wird eine erste konkrete Umsetzung für ein adaptives Paradigma vorgestellt, bei dem zur Laufzeit die Blickrichtung der Probanden berücksichtigt wird. Die Ergebnisse zeigen die signifikanten Verbesserungen der Reliabilität der fMRT-Ergebnisse aufgrund der optimierten Datenqualität durch die Adaption des Paradigmas. Zusammengefasst umfasst die vorliegende Arbeit eine interdisziplinäre Aufgabe, die sich aus der Verarbeitung von MR-Daten in Echtzeit, einem neuen abstraktes Softwarekonzept für Entwicklung neuer methodischer Ansätze und der Durchführung von neurowissenschaftlichen Experimenten zusammensetzt.

Within the field of functional magnetic resonance imaging (fMRI) neurofeedback, most studies provide subjects with instructions or suggest strategies to regulate a particular brain area, while other neuro-/biofeedback approaches often do not. This study is the first to investigate the hypothesis that subjects are able to utilize fMRI neurofeedback to learn to differentially modulate the fMRI signal from the bilateral amygdala congruent with the prescribed regulation direction without an instructed or suggested strategy and apply what they learned even when feedback is no longer available. Thirty-two subjects were included in the analysis. Data were collected at 3 Tesla using blood oxygenation level dependent (BOLD)-sensitivity optimized multi-echo EPI. Based on the mean contrast between up- and down-regulation in the amygdala in a post-training scan without feedback following three neurofeedback sessions, subjects were able to regulate their amygdala congruent with the prescribed directions with a moderate effect size of Cohen’s d = 0.43 (95% conf. int. 0.23–0.64). This effect size would be reduced, however, through stricter exclusion criteria for subjects that show alterations in respiration. Regulation capacity was positively correlated with subjective arousal ratings and negatively correlated with agreeableness and susceptibility to anger. A learning effect over the training sessions was only observed with end-of-block feedback (EoBF) but not with continuous feedback (trend). The results confirm the above hypothesis. Further studies are needed to compare effect sizes of regulation capacity for approaches with and without instructed strategies.

Within the field of functional magnetic resonance imaging (fMRI) neurofeedback, most studies provide subjects with instructions or suggest strategies to regulate a particular brain area, while other neuro-/biofeedback approaches often do not. This study is the first to investigate the hypothesis that subjects are able to utilize fMRI neurofeedback to learn to differentially modulate the fMRI signal from the bilateral amygdala congruent with the prescribed regulation direction without an instructed or suggested strategy and apply what they learned even when feedback is no longer available. Thirty-two subjects were included in the analysis. Data were collected at 3 Tesla using blood oxygenation level dependent (BOLD)-sensitivity optimized multi-echo EPI. Based on the mean contrast between up- and down-regulation in the amygdala in a post-training scan without feedback following three neurofeedback sessions, subjects were able to regulate their amygdala congruent with the prescribed directions with a moderate effect size of Cohen’s d = 0.43 (95% conf. int. 0.23–0.64). This effect size would be reduced, however, through stricter exclusion criteria for subjects that show alterations in respiration. Regulation capacity was positively correlated with subjective arousal ratings and negatively correlated with agreeableness and susceptibility to anger. A learning effect over the training sessions was only observed with end-of-block feedback (EoBF) but not with continuous feedback (trend). The results confirm the above hypothesis. Further studies are needed to compare effect sizes of regulation capacity for approaches with and without instructed strategies.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ist ein nicht-invasives Bildgebungsverfahren, mit dem Veränderungen der neuronalen Aktivität im Gehirn mit hoher räumlicher Auflösung erfasst werden können. Mit der fMRT-Bildgebung bei neurowissenschaftlichen Experimenten wurden in den letzten beiden Jahrzehnten bedeutende Erkenntnisse für die Hirnforschung und Medizin gewonnen. Mit Hilfe dieser Methode werden neuronale Aktivitätsunterschiede bei der Durchführung einer bestimmten Aufgabe, z. B. dem Betrachten von Bildern mit emotionalen Inhalten, erfasst und die Daten unabhängig von der Messung zu einem späteren Zeitpunkt statistisch ausgewertet. Mit Hilfe des technischen Fortschritts im letzten Jahrzehnt ist es darüber hinaus möglich geworden, fMRT-Daten direkt zur Aufnahmezeit zu verarbeiten und auszuwerten. Dies wird als Echtzeit-fMRT bezeichnet, wenn die Datenverarbeitung schneller erfolgt als die Aufnahme eines Hirnvolumens (aktuell ca. zwei Sekunden). Die Ergebnisse der Echtzeitdatenverarbeitung können dann wiederum als Steuerbefehle für verschiedene Anwendungen verwendet werden. Daher wird dies auch als Hirn-Computer-Schnittstelle (Brain Computer Interface, BCI) mittels fMRT bezeichnet. Die Echtzeitverarbeitung von fMRT-Daten ermöglicht mehrere neue Anwendungen. Dazu gehören unter anderem die Qualitätskontrolle zur Laufzeit von fMRT-Experimenten, die schnelle funktionelle Lokalisierung von Hirnarealen entweder für neurowissenschaftliche Experimente oder intraoperativ, die Kontrolle des Experimentes mittels des Probandenverhaltens und insbesondere die Möglichkeit, sogenannte fMRT-Neurofeedbackexperimente durchzuführen. Bei diesen Experimenten lernen Probanden, die Aktivität von definierten Hirnarealen willentlich zu beeinflussen. Das Ziel dabei ist, Veränderungen in ihrem Verhalten zu generieren. Die Umsetzung eines BCIs mittels Echtzeit-fMRT ist eine interdisziplinäre Aufgabenstellung von MR-Physik, Informatik und Neurowissenschaften um das Verständnis des menschlichen Gehirns zu verbessern und neue Therapieansätze zu gestalten. Für diese hard- und softwaretechnisch anspruchsvolle Aufgabe gibt es einen enormen Bedarf an neuen Algorithmen zur Datenverarbeitung und Ansätzen zur verbesserten Datenakquise. In diesem Zusammenhang präsentiert die vorliegende Arbeit ein neues Softwareframework, das einerseits eine integrierte Gesamtlösung für die Echtzeit-fMRT darstellt und in seinen Teilmodulen eine abstrakte Basis für eine universelle Methodenentwicklung anbietet. Diese Arbeit beschreibt die grundlegenden abstrakten Konzepte und die Implementierung in ein neues Softwarepaket namens ’Brain Analysis in Real-Time’ (BART). Der Fokus der Arbeit liegt auf zwei Kernmodulen, die für universelle Gestaltung von sogenannten adaptiven Paradigmen und die Einbindung von Echtzeit-fMRT-Datenverarbeitungsalgorithmen konzipiert sind. Bei adaptiven Paradigmen werden zur Laufzeit eines Experiments physiologische Parameter (z. B. Herzrate) oder Verhaltensdaten (z. B. Augenbewegungen) simultan zu den fMRT-Daten erfasst und analysiert, um die Stimulation eines Probanden entsprechend zu adaptieren. Damit kann die Zuverlässigkeit der Daten, die zur Auswertung zur Verfügung stehen, optimiert werden. Die vorliegende Arbeit präsentiert das dazu notwendige abstrakte Grundkonzept des neuen Softwareframeworks und die ersten konkreten Implementierungen für die Datenverarbeitung und adaptive Paradigmen. Das Framework kann zukünftig mit neuen methodischen Ideen erweitert werden. Dazu gehören die Einbindung neuer Datenverarbeitungsalgorithmen, wie z. B. Konnektivitätsanalysen und die Adaption von Paradigmen durch weitere physiologische Parameter. Dabei ist insbesondere die Kombination mit EEG-Signalen von großem Interesse. Außerdem bietet das System eine universelle Grundlage für die zukünftige Arbeit an Neurofeedbackexperimenten. Das in dieser Arbeit entwickelte Framework bietet im Vergleich zu bisher vorgestellten Lösungsansätzen ein Ein-Computer-Setup mit einem erweiterbaren Methodenspektrum. Damit wird die Komplexität des notwendigen technischen Setups reduziert und ist nicht auf einzelne Anwendungsfälle beschränkt. Es können flexibel neue Datenverarbeitungsalgorithmen für ein fMRT-BCI eingebunden und vielgestaltige Anwendungsfälle von adaptiven Paradigmen konzipiert werden. Eine Abstraktion der Stimulation und die Kombination mit der Echtzeitauswertung ist bisher einzigartig für neurowissenschaftliche Experimente. Zusätzlich zu den theoretischen und technischen Erläuterungen werden im empirischen Teil der vorliegenden Arbeit neurowissenschaftliche Experimente, die mit dem Softwarepaket BART durchgeführt wurden, vorgestellt und deren Ergebnisse erläutert. Dabei wird die Zuverlässigkeit und Funktionsweise der Implementierung in allen Teilschritten der Datenerfassung und -verarbeitung validiert. Die Ergebnisse verifizieren die Implementierung einer parallelisierten fMRT-Analyse.Weiterhin wird eine erste konkrete Umsetzung für ein adaptives Paradigma vorgestellt, bei dem zur Laufzeit die Blickrichtung der Probanden berücksichtigt wird. Die Ergebnisse zeigen die signifikanten Verbesserungen der Reliabilität der fMRT-Ergebnisse aufgrund der optimierten Datenqualität durch die Adaption des Paradigmas. Zusammengefasst umfasst die vorliegende Arbeit eine interdisziplinäre Aufgabe, die sich aus der Verarbeitung von MR-Daten in Echtzeit, einem neuen abstraktes Softwarekonzept für Entwicklung neuer methodischer Ansätze und der Durchführung von neurowissenschaftlichen Experimenten zusammensetzt.

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